Des progrès dans les traitements inhalés de la mucoviscidose

Contraintes L’aérosol médicamenteux Le patient lui-même MMAD Adulte : 3 à 4 µm (PVA 1 à 1,5 µm) Enfant : < 3 µm (nourrisson 2,4 µm) Dispositif et technique d’inhalation Le patient lui-même Age et VEMS Pathologie Xenon Tc99m-macroagrégats Tc99m-EPIHNE4 Dépôt hétérogène Clairance anormale

Quelques nouveautés Nouveautés sur les dispositifs e-Flow, AKITA … Désinfection / stérilisation (membrane, référentiel) Nouveautés sur les médicaments Colimycine, sérum salé hypertonique … Nouveautés organisationnelles

Nébuliseurs à tamis Une nouvelle génération e-Flow rapid, Atomisor Pocket, Aerogen Pro Principes Gain de temps Faible encombrement Bip de fin

Temps nébulisation 5 3,9 0,5 6,8 2,5 4,3 0,64 2,2 0,68 2,1 Médicament Volume (ml) MMAD Débit (g/mn) Durée (mn) Tobramycine 300 mg 5 3,9 0,5 6,8 RhDnase 2,5 mg 2,5 4,3 0,64 2,2 Salbutamol 0,68 2,1

Dispersion taille des particules

Dose délivrée chez les nourrissons

Budésonide et e-Flow baby N=6; 3 ans; MMAD : jet nébuliseur 4.2 µm, e-Flow 2.5 µm 0.1% 1% 8% 36% Jet nebuliseur Sans masque Masque / pleurs Masque facial Nébuliseur tamis Schuepp KG, Swiss Med Wkly 2004; 134: 198-200

E-Flow rapid® Avantages Profil adapté pour : RhDnase, Tobi®, Salbutamol, Budesonide rapidité, silencieux léger (300 g + 55 g) autonomie électrique décontamination NUK alarme de fin Inconvénients Etudes cliniques ? Obstruction du tamis (n=120) Problème de la désinfection + coût 1 nébuliseur / 6 mois

AKITA Calcul individuel pour l’inhalation de la fréquence respiratoire du volume respiratoire total Stockage de ces informations Comment inhaler Quand arrêter Quand faire une apnée Brand P, Eur Respir J 2003; 22: 263-7

Inhalateurs de poudre 96 patients + simulateur A 0.048 kP0.05/lpm 6 à 54 ans; VEMS 19 à 126%: 4 résistances : 0.019 kP0.5/lpm  Spinaler, Ciclohaler 0.024 kP0.5/lpm  Diskhaler, Diskus, Novolizer 0.038 kP0.5/ lpm  Clickhaler 0.048 kP0.5/ lpm  Turbuhaler, Handihaler A 0.048 kP0.05/lpm Un débit inspiratoire minimal de 30, 45, 60 lpm est obtenu chez 99, 80 et 22% des patients Problème des plus jeunes et de ceux avec VEMS bas Tiddens, J Aerosol Med 2006; 19: 456-465

Débit inspiratoire < 30 lpm … Spiros S2 System effort de 15 lpm chambre de turbulence microbilles 11 cm x 2 cm système auto-déclenché multidoses effort inspiratoire minime (20 lpm) Flow-Caps                                                 … et volume inspiratoire < 1 L 2 ou 3 inspirations profondes

Colimycine AMM fin 2004 Posologie : 1 à 6 M/j Primo-colonisation à Pa Infection pulmonaire chronique à Pa Posologie : 1 à 6 M/j Littérature pauvre : 75 mg ou 1M (4 ml) x 2 / j Ratjen, J Antimicrob Chem 2006; 57: 306-11 Shirk, Am J Health Syst Pharm 2006; 63: 1704-16 Demande CEPS à Sanofi-Aventis-Pasteur

Enquête rétrospective 1 an 14 CRCM participants Indications et doses Primo-colonisation ou exacerbation : dose « aiguë » ou initiale Infection chronique ou relais cure IV : dose « chronique » ou d’entretien Effet de l’indication et de l’âge sur la dose Données manquantes : effets secondaires, appareillages, volume de dilution

171 périodes de traitement 63 enfants [1-15 ans; m=8,8 ans] 65 adultes [16-46 ans; m=24 ans] Dose « aiguë » 50,7% 47,7% Dose « chronique » 34,9% 41,6% 171 périodes de traitement 2,3 M/j [2,1-2,5] Enfants Adultes Dose « aiguë » 3,2 M/j [2,9-3,5] 8,4 sem [6,0-10,4] 2,8 M/j [2,5-3,1] 3,8 M/j [3,3-4,3] Dose « chronique » 2,2 M/j [2,0-2,4] 32,8 sem [28,0-37,6] 2,0 M/j [1,9-2,1] 2,4 M/j [2,2-2,6] p < 0.001

Autres antibiotiques Tobramycine Amikacine SPLIT Forme poudre sèche Forme nébulisée dans une chambre d’inhalation Amikacine SPLIT Aztréonam Pediatr Pulmonol 2006; 41: 656-65 Azithromycine J Aerosol Med 2006; 19: 54-60

Sérum salé hypertonique 7% Elkins, NEJM 2006; 354: 229-40 N=164 (48 sem), PariLC+ : exacerbations  EFR Enquête CRCM (n=43) N=15 (35%), 120 patients (1-50/CRCM; 0,5-52 ans) Indications (pneumatique ++ ou tamis; 0 ultrasonique) Echec ou refus Pulmozyme Patient peu productif ou très encombré ou atélectasie Cure courte avec arrêt Pulmozyme  antibiotiques Arrêt SSH car échec (40%) ou effets latéraux (20%)

SSH 7% : 7 mélanges !! Concentration variant de 5,45 à 7,7% 2ml 20% + 4ml 0,9% 7,26% 3ml 10% + 1ml salbu ou EPPI 7,5% 3ml 10% + 2ml salbu 6% 3ml 10% + 2,5ml salbu 5,45% 2,5ml 10% + 1,25ml salbu 6,6% 4ml 10% + 2ml 0,9% 6,96% 3,75ml 10% + 1,25 0,9% 7,7% pour la journée 6ml 10% + 1 dosette salbu 7,05% ou 6ml 10% + 3ml 0,9% 6,96%

Agents hyperosmolaires Mannitol, xylitol, dextran … Cochrane Database Syst Rev 2006 : CD002996 - JAM 2006; 19: 100-109 - J Cyst Fibros 2006; Epub

Autres médicaments Ciclosporine NEJM 2006; 354: 141-50  RR décès = 0,20; rejet = 0,38 (300 mg x 3/sem 2 ans) L-arginine AJRCCM 2006; 174: 208-12  NO et VEMS Amiloride J Nanosci Nanotechnol 2006; 6: 3001-9 nano-liposomes, poudre sèche, rétention prolongée SMART particules

Enquête CRCM 2005 Initiation Contrôle technique Personne dévolue à l’apprentissage, son statut Supports éducatifs, matériel de démonstration Initiation de tous les systèmes Conseils de désinfection, sous quelle forme Contrôle technique Quel que soit le système A quel rythme Avec le matériel du patient Lors d’un passage CRCM pédiatrique à adulte + identification de la personne ayant rempli le questionnaire

Résultats Réponse des 49 CRCM 59 réponses au total Réponse x 2 de certains CRCM mixtes Réponse souvent à plusieurs (45% des cas) IDE 49% Kinésithérapeute 43% Pneumopédiatre 40% Autres médecins 30%

entre nébuliseurs et autres dispositifs Initiation Personne dévolue à l’initiation : 67,8% kiné 60%, IDE 52,5%, médecin 17,5% Initiation de tous les systèmes : 82,1% Matériel de démonstration p < 0.01 pour n > 2 entre nébuliseurs et autres dispositifs

Initiation Support éducatif : 86% Initiation des 3 systèmes : 67,8% !! Uniquement nébuliseurs 13,6% Uniquement chambre ou inhalateur de poudre 15,3% Conseils de désinfection Par voie orale ++ : 86,4% Trace écrite : 71,2% Nébuliseur 100%, chambre 79,7%, inhalateur de poudre 50%

Contrôle technique Contrôle par les CRCM Jamais réalisé (5,4%), < 1 fois / an (17,9%), 1 fois / an (33.9%) CRCM pédiatrique = CRCM adulte Contrôle système dépendant : p < 0.05 Chambre et inhalateur de poudre (75,9%) Nébuliseur (55,2%) Contrôle rare avec le matériel du patient Chambre (20.7%), inhalateur poudre (22%), nébuliseur (31%) Contrôle avec matériel différent : 40%

Contrôle technique Influence positive sur le contrôle Personne dévolue à l’initiation (66,7 vs 31,6%; p=0.01) Support éducatif (67,7 vs 38,5%; p=0.03) Passage CRCM pédiatrique à adulte

Conclusions Lacunes dans l’initiation Faite dans 2/3 des cas … Matériel de démonstration insuffisant Conseils de désinfection surtout pour les nébuliseurs Lacunes dans le contrôle technique Insuffisamment fait, sans le matériel du patient Encore moins fait si nébuliseur Moment raté lors du passage au CRCM adulte Solutions Personne dédiée aux aérosols dans le CRCM Programmes éducationnels (Ecoles de la mucoviscidose ?)

Organisation GAT et GRAM Référents « aérosols » dans chaque CRCM Publications Consensus sur la désinfection et son retentissement Référents « aérosols » dans chaque CRCM Encore et toujours des travaux …