Comparaison des inhibiteurs d’intégrase vs EFV ARV-trial.com Comparaison des inhibiteurs d’intégrase vs EFV STARTMRK GS-US-236-0102 SINGLE 1

Etude STARTMRK : raltégravir vs efavirenz, en association à TDF/FTC ARV-trial.com Etude STARTMRK : raltégravir vs efavirenz, en association à TDF/FTC Schéma d'étude Randomisation* 1:1 Double-aveugle S48 S240 > 18 ans Naïfs d'ARV ARN VIH > 5 000 c/ml Pas de restriction sur CD4 Pas de résistance à EFV, TDF ou FTC n = 282 RAL 400 mg BID + EFV placebo TDF/FTC fdc QD n = 284 EFV 600 mg QD + RAL placebo TDF/FTC fdc QD * Randomisation stratifiée sur ARN VIH (< ou > 50 000 c/ml) à l’inclusion et la présence d’une coinfection par un virus d’hépatite chronique Objectif Non infériorité de RAL vs EFV : % ARN VIH < 50 c/ml en analyse per-protocole, non-compléteur = échec (borne inférieure de l’IC 95 % bilatéral de la différence = - 12 %, puissance de 90 %) STARTMRK Lennox JL. Lancet 2009;374:796-806 2

Etude STARTMRK : raltégravir vs efavirenz, en association à TDF/FTC ARV-trial.com Etude STARTMRK : raltégravir vs efavirenz, en association à TDF/FTC Caractéristiques à l'inclusion et devenir des patients RAL EFV Randomisés, n 282 284 Patients randomisés traités, n 281 Age médian, années 37 36 Femmes 19 % 18 % Race blanche / noire / autre 41 % / 12 % / 47 % 44 % / 8 % / 48 % ARN VIH (log10 c/ml), médiane 5,1 5,0 ARN VIH > 100 000 c/ml 55 % 51 % ARN VIH > 50 000 c/ml 72 % 70 % CD4 (/mm3), médiane 212 204 CD4 < 50 /mm3 10 % 11 % AgHBs+ ou Ac VHC+ 6 % Interruption avant S48 24 (8,5 %) 35 (12,4 %) Pour manque d’efficacité n = 4 n = 2 Pour effet indésirable n = 8 n = 17 RAL administré en dehors des repas ou avec les repas, EFV en dehors des repas, au coucher, TDF/FTC le matin au repas STARTMRK Lennox JL. Lancet 2009;374:796-806 3

Etude STARTMRK : raltégravir vs efavirenz, en association à TDF/FTC ARV-trial.com Etude STARTMRK : raltégravir vs efavirenz, en association à TDF/FTC Réponse au traitement à S48 ARN VIH < 50 c/ml ARN VIH < 50 c/ml à S48 (analyse échec-observé) selon les paramètres à J0 * Exclusion des interruptions pour intolérance ou raison non liée au traitement 86,1 81,9 IC 95 % de la  = - 1,9 ; 10,3 91,6 89,1 Per protocole, échec-observé* = - 2,6 ; 7,7 281 282 263 258 25 50 100 75 % Analyse principale RAL EFV PP, NC = E n = J0 RAL EFV ARN < 100 000 c/ml ARN > 100 000 c/ml 92,5 % 90,9 % 89,1 % 89,2 % CD4 > 200/mm3 CD4 < 200/mm3 94,4 % 88,3 % 92,4 % 85,6 % VIH-1 de sous-type B Sous-type non-B 90,3 % 96,3 % 88,5 % Augmentation moyenne des CD4/mm3 à S48 (analyse échec-observé) : 189 (RAL) vs 163 (EFV) (p = 0,0184) STARTMRK Lennox JL. Lancet 2009;374:796-806 4

Etude STARTMRK : raltégravir vs efavirenz, en association à TDF/FTC ARV-trial.com Etude STARTMRK : raltégravir vs efavirenz, en association à TDF/FTC Tolérance à S48 RAL EFV p Effets indésirables cliniques Effet indésirable lié au traitement 44,1 % 77,0 % < 0,0001 Effet indésirable grave lié au traitement 1,4 % 1,8 % NS Interruption du traitement pour effet indésirable 3,2 % 6,0 % Effets indésirables biologiques 5,0 % 8,5 % 0,4 % EI liés au traitement d’intensité modérée à sévère 16 % 32 % Céphalées 4 % 5 % Vertiges 1 % 6 % Insomnie 3 % Fatigue Diarrhée Pas de différence dans l’incidence des autres EI survenant chez > 2 % des patients Anomalies biologiques de grade 3 ou 4 LDL-cholestérol à jeun > 4,92 mmol/l (190 mg/dl) Pas de différence dans l’incidence des autres anomalies (incidence < 2 %) STARTMRK Lennox JL. Lancet 2009;374:796-806 5

Etude STARTMRK : raltégravir vs efavirenz, en association à TDF/FTC ARV-trial.com Etude STARTMRK : raltégravir vs efavirenz, en association à TDF/FTC Tolérance : symptômes neuro-psychiatriques A S8 Effets indésirables du SNC : 10 % avec RAL vs 18 % avec EFV (p = 0,0149) Analyse rétrospective de sensibilité (symptômes supplémentaires) : > 1 effet indésirable du SNC : 20 % vs 52 % (p < 0,0001) La plupart des symptômes étaient modérés A S48 L’incidence cumulée des effets indésirables du SNC était significativement plus basse avec RAL : 14 % vs 23 % dans l’analyse principale (p = 0,0044) ; 26 % vs 59 % dans l’analyse de sensibilité (p < 0,0001) Ces effets indésirables étaient généralement modérés : 62 % avec RAL vs 79 % avec EFV 1 seul patient, sous EFV, a interrompu l’étude pour effet indésirable du SNC STARTMRK Lennox JL. Lancet 2009;374:796-806 6

Etude STARTMRK : raltegravir vs efavirenz, en association à TDF/FTC Principaux résultats par bras de randomisation à 5 ans RAL n = 281 EFV n = 282 ARN VIH < 50 c/ml 71,0 % 61,3 % Augmentation moyenne des CD4/mm3 depuis l’inclusion 374 312 Echec virologique (ARN VIH confirmé > 50 c/ml) 19,6 % 20,9 % Non réponse 3,6 % 8,5 % Rebond 16,0 % 12,4 % Décès 5 (1,8 %) Interruption 71 (25,2 %) 98 (34,5 %) Pour manque d’efficacité 6 10 Pour événement indésirable clinique 14 25 Pour événement indésirable biologique 3 Pour autres raisons 51 60 Evénements indésirables cliniques liés au traitement 52,0 % 80,1 % STARTMRK Rockstroh JK, JAIDS 2013;63:77-85 7

Etude STARTMRK : raltegravir vs efavirenz, en association à TDF/FTC Proportion cumulée d’arrêt pour événement indésirable (%) 2 4 p = 0,023 6 8 10 12 14 16 18 20 32 48 60 72 84 96 120 140 168 192 216 240 Semaines 281 272 265 262 255 246 236 231 227 223 217 190 282 257 254 245 235 221 213 203 200 196 183 Nombre à risque RAL EFV STARTMRK Rockstroh JK, JAIDS 2013;63:77-85 8

Etude STARTMRK : raltegravir vs efavirenz, en association à TDF/FTC ARV-trial.com Etude STARTMRK : raltegravir vs efavirenz, en association à TDF/FTC Réponse au treatment à S240 (5 ans) ARN VIH < 50 c/ml 71,0 61,3 Différence (IC 95 %) = 9,5 % (1,7 ; 17,3) Supériorité 89,2 80,7 Per protocole, Échec observé * 279 263 258 25 50 100 75 % Analyse principale RAL EFV PP, NC = E n = = 8,6 % (1,9 ; 15,5)  Supériorité ARN VIH < 50 c/ml (analyse en échec observé) par sous-groupe A l’inclusion RAL EFV CV < 5 log10 c/ml CV > 5 log10 c/ml 94 % 85 % 78 % 83 % CD4 > 200/mm3 CD4 < 200/mm3 82,5 % 88,3 % 78,7 % 85,6 % VIH-1 sous-type B Sous-type non-B 90 % 87 % 79 % 84 % Augmentation des lipides à jeun (triglycérides, cholestérol total, HDL cholestérol, et LDL cholestérol) depuis l’inclusion, significativement moindre à S240 avec RAL que EFV (p < 0,005) * Exclusion des arrêts pour intolérance ou pour raison non liée au traitement STARTMRK Rockstroh JK, JAIDS 2013;63:77-85 9

Etude STARTMRK : raltegravir vs efavirenz, en association à TDF/FTC Données cumulées (S240) de résistance génotypique pour les patients avec ARN VIH > 400 c/ml à l’échec virologique RAL n = 281 EFV n = 282 Echec virologique défini au protocole, confirmé (CV > 50 c/ml) 55 (19,6 %) 59 (20,9 %) Données de résistance disponibles (ARN VIH > 400 c/ml) 23* 20 Résistance seulement à RAL ou EFV 1 7 Résistance à RAL ou EFV, avec en plus résistance à INTI 3 Résistance à INTI seulement 2 * Le gène de l’intégrase n’a pas pu être amplifié dans 5 cas Au total, émergence de résistance à RAL chez 4 patients (1,4 %) Q148H + G140S Q148R + G140S Y143Y/H + L74L/M + E92Q +T97A Y143R STARTMRK Rockstroh JK, JAIDS 2013;63:77-85 10

Etude STARTMRK : raltegravir vs efavirenz, en association à TDF/FTC Evénements indésirables liés au traitement chez > 5 % des patients dans un des groupes, au cours des 5 ans RAL EFV Troubles gastro-intestinaux Diarrhée 5,3 % 9,9 % Flatulence 3,6 % 5,0 % Nausée 8,9 % 11,0 % Troubles généraux Fatigue 4,3 % Troubles du système nerveux Vertiges 7,8 % 35,1 % Céphalées 9,3 % 14,2 % Somnolence 1,1 % 7,4 % Troubles psychiatriques Rêves anormaux 6,8 % 13,1 % Insomnie 7,5 % 8,2 % Cauchemar 2,8 % Troubles cutanés Rash STARTMRK Rockstroh JK, JAIDS 2013;63:77-85 11

Etude STARTMRK : raltegravir vs efavirenz, en association à TDF/FTC ARV-trial.com Etude STARTMRK : raltegravir vs efavirenz, en association à TDF/FTC Résumé – Conclusion Après 48 semaines de traitement, RAL était non inférieur à EFV, en association à TDF/FTC. La non infériorité virologique de RAL était maintenue jusqu’à S240. RAL était supérieur à EFV en termes de réponse virologique à S240 RAL + TDF/FTC entrainait une baisse plus rapide de la charge virale (significativement plus de patients avec ARN VIH < 50 c/ml entre les semaines 2 et 16) Augmentation plus importante des CD4 avec RAL, de manière significative à partir de S156 Lors de l’échec virologique, mutations de résistance à RAL dans un faible nombre de cas RAL associé à significativement moins d’EI globaux et liés au traitement, ainsi que d’EI du SNC, que EFV Modification moyenne des paramètres lipidiques plus faible avec RAL que EFV RAL + TDF/FTC est une alternative à EFV + TDF/FTC comme 1ère ligne de traitement antirétroviral chez les patients naïfs STARTMRK Lennox JL. Lancet 2009;374:796-806 ; Rockstroh JK, JAIDS 2013;63:77-85 12