Les troubles de l’humeur Prof. William Pitchot Service de Psychiatrie et de Psychologie Médicale CHU, Liège

Troubles affectifs Epidémiologie Prévalence sur la vie NCS (USA, 1994) Lg (1998) F/H Dépression majeure 17,1 29,0 2 Trouble bipolaire 1,6 3,7 1 Dysthymie 6,4 2,5 1-2

Prévalence des troubles dépressifs : tendance à l ’augmentation Changements démographiques Augmentation de l ’espérance de vie des patients Effets secondaires de médications de plus en plus largement utilisées Augmentation de l ’incidence?

Troubles de l ’humeur : un problème sévère Souffrance personnelle énorme Altération de la qualité de vie Taux élevé de mortalité par suicide et affections somatiques Invalidité et handicap Impact sur l ’entourage Coût social et économique élevé

Dépression et affection physique La dépression aggrave le pronostic de la plupart des maladies chroniques Les affections physiques sont souvent accompagnées de troubles dépressifs et vice versa Le traitement du trouble dépressif doit être très précoce en présence d ’une affection physique

Classification DSM-IV des troubles de l ’humeur Jusque dans les années 80, le déprimé était qualifié de névrotique, endogène ou souffrant d ’un trouble de la personnalité (pour les formes chroniques et moins intenses) Auparavant, le clinicien identifiait la dépression en termes de type délirante/non-délirante ou ralentie/anxieuse Avec le DSM-IV, on a une multiplication des sous-types diagnostiques Les classifications découpent l ’évolution clinique en épisodes symptomatiques distincts Apparition de sous-groupes syndromiques pour décrire les multiples expressions de la pathologie Correspondances entre sous-groupes et traitement

Classification DSM-IV des troubles de l ’humeur Dépression majeure Trouble dysthymique Trouble dépressif non spécifié Trouble bipolaire de type I Trouble bipolaire de type II trouble cyclothymique Trouble bipolaire non spécifié trouble de l ’humeur dû à une affection médicale générale Trouble de l ’humeur induit par une substance Trouble de l ’humeur non spécifié

EPISODE DEPRESSIF MAJEUR Au moins 5 pendant 2 semaines avec (1) ou (2) (1) humeur dépressive (2) diminution marquée de l'intérêt ou du plaisir (3) perte ou gain de poids ou diminution ou augmentation de l'appétit (4) insomnie ou hypersomnie (5) agitation ou ralentissement psychomoteur (6) fatigue ou perte d'énergie (7) sentiments de dévalorisation ou de culpabilité (8) diminution de l'aptitude à penser ou à se concentrer ou indécision (9) pensées de mort, idées suicidaires, tentative de suicide

EPISODE DEPRESSIF MAJEUR Types Léger, moyen, sévère sans caractéristiques psychotiques Sévère avec caractéristiques psychotiques congruentes/non congruentes à l’humeur Isolé/récurrent Chronique Avec caractéristiques catatoniques Avec caractéristiques mélancoliques Avec caractéristiques atypiques Avec début lors du post-partum Avec caractère saisonnier Trouble bipolaire I Trouble bipolaire II

CARACTERISTIQUES CATATONIQUES Au moins 2 : (1) immobilité motrice ® catalepsie ou stupeur (2) activité motrice excessive (3) négativisme extrême ou mutisme (4) mouvements volontaires bizarres (5) écholalie ou échopraxie

EPISODE DEPRESSIF MAJEUR Types Léger, moyen, sévère sans caractéristiques psychotiques Sévère avec caractéristiques psychotiques congruentes/non congruentes à l’humeur Isolé/récurrent Chronique Avec caractéristiques catatoniques Avec caractéristiques mélancoliques Avec caractéristiques atypiques Avec début lors du post-partum Avec caractère saisonnier Trouble bipolaire I Trouble bipolaire II

CARACTERISTIQUES MELANCOLIQUES A. Au moins 1 au cours de la période la plus grave : (1) perte du plaisir pour toutes ou presque toutes les activités (2) absence de réactivité aux stimuli habituellement agréables B. Au moins 3 : (1) qualité particulière de l'humeur dépressive (2) dépression régulièrement plus marquée le matin (3) réveil matinal précoce (4) agitation ou ralentissement psychomoteur marqué (5) anorexie ou perte de poids significative (6) culpabilité excessive ou inappropriée

EPISODE DEPRESSIF MAJEUR Types Léger, moyen, sévère sans caractéristiques psychotiques Sévère avec caractéristiques psychotiques congruentes/non congruentes à l’humeur Isolé/récurrent Chronique Avec caractéristiques catatoniques Avec caractéristiques mélancoliques Avec caractéristiques atypiques Avec début lors du post-partum Avec caractère saisonnier Trouble bipolaire I Trouble bipolaire II

CARACTERISTIQUES ATYPIQUES A. Réactivité de l'humeur B. Au moins 2 : (1) prise de poids ou augmentation de l'appétit (2) hypersomnie (3) membres "en plomb" (4) sensibilité au rejet

EPISODE DEPRESSIF MAJEUR Types Léger, moyen, sévère sans caractéristiques psychotiques Sévère avec caractéristiques psychotiques congruentes/non congruentes à l’humeur Isolé/récurrent Chronique Avec caractéristiques catatoniques Avec caractéristiques mélancoliques Avec caractéristiques atypiques Avec début lors du post-partum Avec caractère saisonnier Trouble bipolaire I Trouble bipolaire II

CARACTERE SAISONNIER Relation temporelle régulière entre la survenue des EDM et une période particulière de l’année. Les rémissions complètes surviennent aussi au cours d’une période particulière de l’année. Présence d’au moins 2 EDM au cours des deux dernières années, confirmant la présence d’une relation temporelle saisonnière selon les critères A et B. Aucun EDM non saisonnier n’est survenu au cours de cette période. Au cours de la vie entière du sujet, les EDM saisonniers sont nettement plus nombreux que les épisodes non saisonniers

TROUBLE DYSTHYMIQUE Humeur dépressive présente pratiquement toute la journée, plus d'un jour sur deux pendant au moins deux ans Quand le sujet est déprimé, au moins 2 : (1) perte de l'appétit ou hyperphagie (2) insomnie ou hypersomnie (3) baisse d'énergie ou fatigue (4) faible estime de soi (5) difficultés de concentration/à prendre des décisions (6) sentiments de perte d'espoir Au cours de la période de deux ans, jamais de périodes de plus de deux mois consécutifs sans symptômes A et B

Récidive après la guérison de l ’épisode dépressif majeur

Facteurs de risque de récidive de la dépression Keller MB, 1999

Dépression majeure et comorbidité avec l ’anxiété

Implications de la comorbidité avec l ’anxiété Augmentation de la sévérité des symptômes Retard de guérison Augmentation de la prévalence des tentatives de suicide Aggravation des troubles de fonctionnement au niveau mental et physique Diminution de la productivité au travail Augmentation de l ’utilisation des services médicaux

Dépression Diagnostic différentiel 1. Affections médicales 2. Affections iatrogéniques 3. Autres troubles psychiatriques

Dépression : diagnostic différentiel Affections médicales Maladies endocriniennes et métaboliques Hypothyroïdie Maladie de Cushing Diabète Infections virales Hépatite Mononucléose infectieuse Sida Maladies rhumatismales Arthrite rhumatoïde Lupus Maladies neurologiques Maladie de Parkinson Démence Tumeur cérébrale Maladies débilitantes Intoxication chronique Plomb Thallium

Dépression : diagnostic différentiel Affections iatrogéniques Antihypertenseurs : Aldomet, Catapressan, Minipress (bêta-bloquants) Antimigraineux : Sibelium Anorexigènes : amphétamines Psychostimulants : Captagon Antituberculeux Hormones : progestagènes Antimitotiques

Dépression : diagnostic différentiel Autres troubles psychiatriques - troubles anxieux - schizophrénie - troubles alimentaires - démences

Dépression Evolution - Complications 1. Récidives/chronicité 2. Alcoolisme 3. TS, suicide (2,2 - 8,6 %)

Dépression : pathogénie 1. Aspects génétiques 2. Aspects biologiques 3. Aspects psychodynamiques 4. Aspects cognitifs 5. Evénements de vie

Treatment Resistant Depression Recovering from depressed episodes A matter of objective and determination Prof. William PITCHOT ULG 38

Treatment Resistant Depression A matter of inertia 39

Clinical inertia : Who is guilty?  "... Failure of health care providers to initiate or Intensify therapy when Indicated " and " recognition of the problem, but failure to act "  1   "... Use the term « clinical inertia » to encompass a host of factors in at least 3 categories : physician factors, patient factors and office system factors. " 2 1 Philipps et al. Ann Intern Med, 2001; 2 Allen et al. JMCP 2009 40

The clinician : Diagnotical and therapeutic inertia A clear diagnosis Questioning diagnosis : accepter de s’être trompé Treatment : What’s the objective? Which ambition? Which determination? Which knowledge? Which experience? 41

A major depressive episode Recovering REMISSION HAMD17 7 Relapse Recurrence RESPONSE 50% reduction HAMD17 Severity Phase du traitement Acute (8-12 weeks) Continuation (6-9 months) Maintenance 1 year Treatment objective: Complete remission Relapse prevention Recurrence prevention Response is traditionally defined as a 50% improvement on a rating scale (e.g. the HAMD17), with partial response defined as a 25–49% improvement [Prien 1991]. In antidepressant treatment trials response was often considered as the principal treatment goal. Remission is traditionally thought of as a fully asymptomatic state with return to premorbid functioning, or a complete response at the end of the acute treatment phase, marking the end of the clinical episode. This state can be substantiated further by a (near) lack of symptoms as expressed by a low absolute score on a rating scale (e.g. a HAMD17 score of less than or equal to 7 [Frank et al. 1991]) or, alternatively, a loss of the diagnosis of depression (i.e. no longer meeting DSM-IV criteria for depression). References Kupfer D.J. J.Clin.Psychiatry 1991;52 [5 suppl.]: 28-34 Nierenberg A.A. et al. J.Clin.Psychiatry 1999; 60 [suppl.22]:7-11 Ballenger J.C. J.Clin.Psychiatry 1999; 60 [suppl.22]:29-34 Frank et al. Conceptualization and rationale for consensus definitions of terms in major depressive disorder. Remission, recovery, relapse, and recurrence. Arch Gen Psychiatry 48: 851–5 (1991). Prien et al. The definition and operational criteria for treatment outcome of major depressive disorder. A review of the current research literature. Arch Gen Psychiatry 48: 796–800 (1991). Time Kupfer. J Clin Psychiatry 1991. Nierenberg et al. J Clin Psychiatry 1999. Ballenger. J Clin Psychiatry 1999 42

Remission in primary care and psychiatry * * % * p<0.001 Ansseau et al. Eur Neurpsychopharmacol. 2009 43

Importance of long term treatment Cumulative proportion of patients remaining well (1 recurrence) 44 44

Importance of long term treatment Cumulative proportion of patients remaining well (1 recurrence) 45 45

Time to next episode decreases when patient deteriorates Cumulative proportion of patients remaining well (2 recurrences) 46 46

Time to next episode decreases when patient deteriorates Cumulative proportion of patients remaining well (3 recurrences) 47 47

Time to next episode decreases when patient deteriorates Cumulative proportion of patients remaining well (4 recurrences) 48 48

Time to next episode decreases when patient deteriorates Cumulative proportion of patients remaining well (5 recurrences) 49 49

Determining time to next episode for individual patient Cumulative proportion of patients remaining well (5 recurrences) 12 50 50

Impact of residual symptoms Cumulative proportion of patients remaining well (Residual vs No residual symptoms) Judd et al. 51 51

Impact of residual symptoms Cumulative proportion of patients remaining well (Residual vs No residual symptoms) 52 52

Progression de la dépression — phénomène d’embrassement (« kindling ») : effets indésirables de chaque épisode successif Nombre d’épisodes dépressifs antérieurs 10 Risque (Odds Ratio) 1 2 3 4 5 6 7-8 8 9-11 Sujets féminins uniquement N=2395 Probabilité d’un stress récent précipitant la dépression Risque (OR) d’épisode dépressif par mois INDICATIONS POUR L'ORATEUR “Des preuves antérieures ont suggéré que l’impact étiologique d’événements stressants dans la vie sur la dépression majeure est moins fort en cas de maladie récurrente qu’en cas de premier épisode.” “Le lien entre le nombre d’épisodes dépressifs précédents et l’impact pathogénique d’événements stressants dans la vie sur la dépression majeure est probablement causal et biphasique.” “Au cours d’environ neuf épisodes, l’association entre l’exposition à un événement stressant dans la vie et le risque de dépression majeure diminue progressivement mais reste majoritairement inchangé lors des épisodes suivants.” “Ces résultats corroborent l’hypothèse de l’embrassement, mais suggère un seuil où l’esprit/le cerveau n’est plus davantage sensibilisé à l’état dépressif. Le principal facteur prédictif d’une future récurrence après neuf épisodes est le nombre d’épisodes et non la présence d’un stress.” CONTEXTE “Les membres de paires de jumelles d’un registre basé sur la population (N=2395), qui ont été interrogées à quatre reprises sur une période de neuf ans, ont composé un groupe d’étude contenant 97515 personnes-mois et 1380 premières manifestations d’une dépression majeure.” “Les modèles de survie en temps discrets, des risques proportionnels et de régression linéaire par morceaux ont été utilisés pour examiner l’interaction entre l’exposition à un événement stressant dans la vie et le nombre d’épisodes dépressifs antérieurs, dans la prédiction d’épisodes de dépression majeure.” “Pour les personnes totalisant zéro à neuf épisodes dépressifs précédents, l’effet dépressogénique d’événements stressants dans la vie diminuait de manière substantielle à mesure que le nombre d’épisodes augmentait.” “Toutefois, l’association entre les événements stressants dans la vie et la dépression majeure n’était pas véritablement influencée par les épisodes additionnels.” “Ce profil de résultats n’a pas été modifié par l’adjonction d’indices tels que la sévérité de l’événement, les mesures du risque génétique et la restriction à des événements stressants indépendants.” “Le même profil a également été observé lors de l’examen des variations intrapersonnelles en termes de nombre d’épisodes.” REFERENCE Kendler KS, Thornton LM, Gardner CO. Stressful life events and previous episodes in the etiology of major depression in women: an evaluation of the "kindling" hypothesis. Am J Psychiatry. 2000;157(8):1243-1251. Kendler KS, et al. Am J Psychiatry. 2000;157(8):1243-1251. 53

Facteurs de résistance au traitement Kornstein & Schneider. J Clin Psychiatry 2001; 62 (Suppl 16): 18-25. 54

Dépression majeure et comorbidité avec l’anxiété

Les antidépresseurs Indications Troubles dépressifs Troubles anxieux (anxiété généralisée, trouble panique, phobie sociale, TOC, PTSD) Algies rebelles Troubles de la personnalité Agressivité Troubles alimentaires (boulimie) Enurésie nocturne Troubles sexuels (éjaculation précoce) Narcolepsie 56

Classification des antidépresseurs Antidépresseurs tricycliques Inhibiteurs de la monoamine oxidase Inhibiteurs réversibles de la MAO-A (RIMA) Inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine Antidépresseurs atypiques Inhibiteurs du recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline Inhibiteurs sélectifs du recaptage de la noradrénaline Antagonistes des récepteurs 2-adrénergiques présynaptiques et antagonistes 5-HT2 Agonistes melanotinergiques 57

Inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (SSRI) Efficacité comparable aux tricycliques Pas de différence d ’efficacité entre les SSRI Profil d ’effet secondaire avantageux Absence de toxicité 58

Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine Contre-indications et interactions médicamenteuse 59

Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine Syndrome d’arrêt Symptômes somatiques : vertiges, ataxie, nausées, fatigue, myalgies, frissons, paresthésies, tremblements, insomnies, cauchemars Symptômes psychologiques : anxiété/agitation, crises de larmes, irritabilité, hyperactivité, dépersonnalisation, ralentissement de l ’idéation, humeur triste, confusion, troubles de la mémoire 60

Avantages et désavantages des SSRI Edwrads et Anderson 1999 61

Inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine Escitalopram (Sipralexa) Enentiomère S- du cipramil Profil d’effet secondaire plus avantageux Efficacité supérieure Délai d’action plus court 62

Venlafaxine (Efexor°) Inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline Venlafaxine (Efexor°) Efficacité démontrée à partir de 75 mg/J Relation dose-efficacité 75375 mg/j Réduction de la latence d ’action Profil neutre Effets indésirables comparables aux SSRI + hypertension Très faible potentiel d ’interaction médicamenteuse Forme à libération prolongée : Efexor exel 75 ou 150 mg 63

Efficacité démontrée à partir de 60mg Inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline Duloxétine (Cymbalta°) Efficacité démontrée à partir de 60mg Action sur les symptômes dépressifs dès la deuxième semaine Action sur les symptômes douloureux de la dépression Bonne tolérance (ES : nausée, sécheresse de bouche, constipation) Peu d’ES sexuels Inhibition modérée du CYP2D6 64

Inhibiteurs sélectifs du recaptage de la noradrénaline Réboxétine (Edronax°) Efficacité démontrée à partir de 8 mg Fourchette de dose réduite 8-12 mg/j Profil activateur Effets indésirables : anxiété, insomnie, symptômes "anticholinergiques " Faible potentiel d ’interaction médicamenteuse 65

Antagonistes alpha2-adrénergiques Mirtazapine (Remergon°) Agoniste des récepteurs 5-HT1 Antagoniste des récepteurs 2-présynaptiques Antagoniste des récepteurs 5HT2 et 5HT3 Efficacité démontrée à 15-45 mg/j Profil sédatif Effets indésirables : somnolence, augmentation de poids, bouche sèche. Peu d ’effets gastro-intestinaux. Peu d ’effets sur la fonction sexuelle 66

Dépression Résistante Traitement pharmacologique 67

Les antidépresseurs sont-ils vraiment efficaces? Les antidépresseurs comme le Prozac sont presque inefficaces, selon une étude britannique Article publié le 26 Février 2008 Source : LE MONDE.FR avec AFP Les antidépresseurs de dernière génération comme le Prozac et le Seroxat n'ont pas plus d'effet que des placebos sur la plupart des personnes souffrant de dépression, ... Antidepressants may not work - report Antidepressant drugs may have little effect on patients, many unpublished studies show. January 16 2008 According to a report in The Wall Street Journal, many studies have found that best-selling antidepressants like Wyeth's Effexor and Pfizer's Zoloft may have little or even no effect on patients. Kirsch et al. Plos Medecine,2008 68

Avantages des antidépresseurs Rôle de la sévérité Kirsch et al. Plos Medecine,2008 69

Stratégies de traitement de la dépression résistante Augmentation de la dose et durée du traitement Changement d’antidépresseur Association d’antidépresseurs Potentialisation de l’antidépresseur D’autres stratégies ne peuvent être envisagées qu’après évaluation des éventuelles comorbidités, de l’observance du traitement et d’une optimisation du traitement initial. L’optimisation du traitement passe généralement par une augmentation de la dose et la garantie d’un essai adéquat du médicament; un essai de 4 à 8 semaines doit être tenté avant de passer à un autre produit. Références American Psychiatric Association. Practice guideline for the treatment of patients with major depressive disorder (revision). Am J Psychiatry 2000;157(4 suppl):1-45. Accédé en février 2006 par www.psych.org/psych_pract/treatg/pg/Depression2e.book.cfm. Anderson et al. Evidence-based guidelines for treating depressive disorders with antidepressants: a revision of the 1993 British Association for Psychopharmacology guidelines. British Association for Psychopharmacology. J Psychopharmacol 2000;14:3-20. National Institute of Clinical Excellence. Depression: management of depression in primary and secondary Care. Clinical Guideline 23. London: NICE (2004). Accédé en février 2006 par www.nice.org.uk/CG023NICEguideline. APA. Am J Psychiatry 2000;157(4suppl):1-45. Anderson et al. J Psychopharmacol 2000;14:3-20. Fava J Clin Psychiatry, 2009; Rush et al. CNS Drugs, 2009; Pitchot et al. Rev Méd Liège, sous presse. 70

Stratégies de traitement de la dépression résistante

Seconde étape : Absence de réponse ou réponse partielle à un SSRI 432 professionnels de la santé impliqués dans le traitement de la dépression Préference (%) Augm. dose Augm. / combin. Passage à un autre SSRI Passage à un non-SSRI Fredman et al. J Clin Psychiatry 2000; 61: 403-408. 72

SSRI vs AD avec des effets NA et 5-HT Méta-analyse de nouveaux AD 93 essais cliniques NNT = 24 Signification clinique? Papakostas et al. Biol Psychatry 2007 73

Méta-analyse comparant TCAs et SSRIs Favors TCAs Favors SSRIs Altamura et al, 1989 Amore et al, 1989 Arminen et al, 1992 Byrne, 1989 de Jonge et al, 1991 de Wilde and Doogan, 1982 Dick and Ferrero, 1983 DUAG, 1986 DUAG, 1990 Feighner et al, 1989 Geretsegger et al, 1995 Ginestet, 1989 Gueifi et al, 1983 Guy et al, 1984 Kasper et al, 1990 Klok et al, 1981 Laursen et al, 1985 Manna et al, 1989 Moller et al, 1993 Nathan et al, 1990 Nielsen et al, 1991 A large number of studies have compared dual- and single-action antidepressants. In this meta-analysis, comparing TCAs to SSRIs, 25 studies were reviewed and included. The TCAs appeared significantly more efficacious than the SSRIs as rated by ??????. Reference Anderson IM. SSRI vs. Tricyclic Antidepressants in depressed in-patients: a meta-analysis of efficacy and tolerability. Depress Anxiety;vol 7,supp1:11-17, 1998. Ottevanger, 1995 Staner et al, 1995 Stuppaeck et al, 1994 Timmerman et al, 1987 -2 -1 1 2 Reduction in HAMD scores; Pooled random model effect size=-0.2263 (95% CI=-0.4008 to -0.0519). Meta-analysis of 25 studies. Anderson. Depress Anxiety 1998; 7(suppl 1):11-17 74

Intérêt de l’action combinée NA/5HT -0.6 -0.5 -0.4 -0.3 Effect Size X X -0.2 -0.1 X 0.1 0.2 All TCAs (n=25) p=.01 SNRI TCAs (n=15) p=.02 NRI TCAs (n=10) p=.48 Meta-analysis of 25 studies. Anderson. Depress Anxiety 1998; 7 (suppl 1):11-17. 75

Escitalopram vs SNRI et Bupropion Cipriani et al. Cochrane Database Syst Rev 2009 76

Changement intra-classe vs inter-classes Mirtazapine Papakostas et al. Biol Psychiatry 2007 77

Etude STAR*D : Quels enseignements? 2876 patients déprimés majeurs Traitement par Citalopram (dose moyenne=41,8 mg, durée moyenne=10 semaines) Peu de critères d’exclusion (« real world ») En médecine générale et en psychiatrie Randomisation et choix du patient Evaluation de la rémission plutôt que la réponse Rush et al. N Engl J Med 2006; Rush et al. CNS Drugs 2009 78

STAR*D : 4 niveaux de traitement Réponse satisfaisante Niveau 1 Citalopram Suivi Réponse insuffisante Niveau 2 Changement ou Potentialisation Niveau 3 Changement ou Potentialisation Niveau 4 Changement Rush et al. N Engl J Med 2006; Rush et al. CNS Drugs 2009 79

STAR*D : Niveau 2 Randomisation Changement Potentialisation SER BUP-SR VEN-XR CT CIT + BUP-SR CIT + BUS CIT + CT SER=Sertraline; BUP = bupropion; VEN = venlafaxine; CT= thérapie cognitive; CIT=citalopram; BUS= buspirone Rush et al. N Engl J Med 2006; Rush et al. CNS Drugs 2009 80

STAR*D : Rémission après changement d’antidépresseur Patients n’ayant pas répondu au Citalopram Rush et al. N Engl J Med 2006 81

Associations d ’antidépresseurs Réboxétine-SSRI Mirtazapine-SSRI Venlafaxine-SSRI Venlafaxine-Mirtazapine SSRI-SSRI SSRI, venlafaxine-bupropion Tricyclique-IMAO 82

STAR*D : Niveau 2 association Trivedi et al. N Engl J Med 2006 83

Associations d’antidépresseurs : Intérêt de la mirtazapine Etude en double-aveugle randomisée 105 Patients déprimés majeurs Traitement initial par mirtazapine associée avec fluoxétine, bupropion, venlafaxine Comparaison avec fluoxétine seule Evaluation de la rémission à 6 sem. % Blier et al. Am J Psychiatry, 2010 84

STAR*D : Rémission au stade 4 McGrath et al. Am J Psychiatry, 2006 85

Association d’antidépresseurs : Etudes contrôlées # Essais # Patients Résultats Fluoxétine+ Désipramine1 1 39 Combo > mono SSRIs + Atomoxétine2 272 Combo = SSRI SSRIs + Bupropion SSRIs + Mirtazapine3,4 2 26, 63 Combo > SSRI Mirtazapine + SSRIs, SNRIs, bupropion5 105 Tous combos > SSRI Nelson JC et al. Biol Psychiatry 2004; Michelson D, et al. J Clin Psychiatry 2007;Carpenter LL, Yasmin S, Price LH. Biol Psychiatry 51:183-88, 2002; Blier P et al. NCDEU, 2003; Blier P et al. Am J Psychiatry, 2010. 86 86

Rémission partielle: Stratégies de potentialisation Lithium Hormones thyroïdiennes Pindolol Buspirone Agents psychostimulants Agonistes dopaminergiques Cabamazepine Valproate Olanzapine Risperidone Aripiprazole Quétiapine ... Fava et al. J Clin Psychiatry, 2009 87

Stratégie de potentialisation avec le lithium : 10 études en double-aveugle vs placebo Taux de réponse Bauer et al. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci, 2003; Shelton et al. CNS Drugs 2010 88

STAR*D : Niveau 3 potentialisation Randomisation Potentialisation L-2 Drug + Li L-2 Drug + THY 89

STAR*D : Niveau 3 potentialisation Taux de rémission Taux d’arrêt p=0.22 X2=4.83, p=0.03 Nierenberg et al., Am J Psychiatry, 2006;163:1519-1530 90

Stratégie de potentialisation : agents dopaminergiques Rôle de la dopamine dans la dépression Psychostimulants et précurseurs dopaminergiques Agonistes dopaminergiques (bromocriptine, pergolide, ropinirole, pramipexole) Inhibiteurs de la recapture de la dopamine (nomifensine, amineptine, bupropion, minaprine) Inhibiteurs D2/D3 pré-synaptiques : antipsychotiques atypiques (sulpiride, amisulpride) Corrigan et al. 2000; Sporn et al. 2000; Inoue et al. 1996; Bellino et al. 1997; Willner 1997; Rampello et al. 2000; Pitchot et al. 2008 91

Stratégie de potentialisation : Etudes contrôlées vs placebo Agent # Essais Total N Résultats Lithium 10 269 P=0.0001; OR= 3.11 (1.80-5.37) T3 4 75 P=0.29 Stimulants 1 60 P=0.22 Modafinil 308 P=0.02 Pindolol 2 80 Pas d’effet Acide folique 127 P<.05 chez la femme Omega 3 6 311 Variable, méta-analyses = n.s. Atypiques 15 3456 P=0.00001; OR=1.69 (1.46-1.96) 92

Intérêt des anti-psychotiques atypiques Profil d ’activité sur les récepteurs

Fluoxétine + olanzapine chez les non-répondeurs aux SSRI

Quétiapine Mono, Quétiapine add-on et Lithium add-on Montgomery et al. EPA 2010 95

Quétiapine Mono, Quétiapine add-on et Lithium add-on Montgomery et al. EPA 2010 96

Potentialisation avec l’Aripiprazole : Etude en double-aveugle vs placebo Marcus et al. J Clin Psychopharmacol 2008 97

Odds Ratios des Taux de Réponse avec Atypiques vs Placebo Méta-analyse des taux de résponse dans les études en double-aveugles contrôlées vs placebo évaluant l’eficacité des atypiques en adjonction avec un AD Odds Ratios des Taux de Réponse avec Atypiques vs Placebo Essais par médication OR (Fixed) 95% CI Olanzapine Shelton 2001 Shelton II 2005 Corya 2006 Thase 2006 Thase II 2006 Sous-total 1.39 [1.05, 1.84]; Z=2.30, p=0.02 Risperidone Mahmoud 2007 Keitner 2009 Reeves 2008 Sous-total 1.83 [1.18, 2.82]; Z=2.71, p=0.007 Quetiapine Khullar 2006 Mattingly 2006 McIntyre 2006 Earley 2007 El-Khalili 2008 Sous-total 1.61 [1.24, 2.09]; Z=3.56, p=0.0004 Aripiprazole Berman 2007 Marcus 2008 Berman 2008 Sous-total 2.07 [1.58, 2.72]; Z=5.28, p=0.00001 Effet global 1.69 [1.46, 1.95]; Z = 7.00, p< 0.00001 0.1 0.2 0.5 1 2 5 10 Favorise Contrôle Favorise Traitement Nelson JC and Papakostas GI Am J Psychiatry, 2009 98

Lamotrigine : antiépileptique et antidépresseur Lamotrigine dans la dépression bipolaire Importance de la sévérité Intérêt dans la dépression unipolaire Groupes spécifiques : Rechute rapide Probabilité d’être bipolaire Geddes et al. Br J Psychiatry, 2009; Vigo and Baldessarini Harvard Review Psychiatr, 2009; Pitchot et al. Personal results 99

STAR*D : Taux de rémission par niveau Rush et al. Am J Psychiatry 2006; 163:1905-1917 100

Traitement de la dépression : Pas uniquement une question d’ « antidépresseurs » Antiépileptiques Antipsychotiques Exercices physiques Produits naturels Noyau dépressif Luminothérapie Traitements physiques Psychothérapies 101

Stratégies non-pharmacologiques ECT Psychothérapie Traitements naturels (millepertuis, omega-3) Nouvelles approches Stimulation magnétique transcrânienne (TMS) Stimulation du nerf vague (VNS) Stimulation cérébrale profonde

Stimulation magnétique transcranienne

Stimulation magnétique transcranienne

Conclusions Rémission : un objectif réaliste à tous les stades de la maladie Remise en question du diagnostic en fonction de la nature de la résistance Stratégies de traitement : importance des données scientifiques, de l’expérience et du choix du patient Assumer ses choix thérapeutiques et ne jamais abandonner Rôle de la psychothérapie (surtout sur comorbidité et prévention des récidives) Quelle stratégie pour quelle type de résistance? Nécessiter de développer des nouveaux traitements de la dépression résistante 105