Les hépatites aiguës Université Abderrahmane Mira-Bejaia République Algérienne Démocratique Populaire Ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche scientifique Université Abderrahmane Mira-Bejaia Faculté de Médecine. Module :Gastroentérologie - 4ère année-2012/2013 Les hépatites aiguës   Dr DEBBACHE H.L.N.S hdebbache@gmail.com M/ A Médecine interne

Plan A / Définition B /Hépatites virales aigues: Epidémiologie Etiologies Diagnostic clinique Diagnostic Evolution Formes cliniques Diagnostic différentiel Traitement CONCLUSION C / Hépatites autoimmunes: D / Hépatites métaboliques:

Définition: L’hépatite aiguë est une inflammation aiguë du foie qui se manifeste par une cytolyse hépatique. Elle peut se compliquer d’une insuffisance hépatique: caractérisée par une altération des fonctions de synthèse du foie, notamment des facteurs de coagulation ou d’une diminution de la capacité de dégradation de l’ammoniac entraînant une encéphalopathie hépatique ou une atteinte de l’excrétion de la bilirubine (hyperbilirubinémie). -3 types de causes: virales, toxiques et auto-immunes ou métaboliques. Cependant, dans environ 15 % des cas, la cause demeure inconnue.

A / Hépatites aigues virales

I . Épidémiologie: Hépatite A: est : - la plus répandue au monde avec des zones de haute endémicité en Afrique et dans l'Asie du Sud-Est. - bénigne dans près de 99 % des cas. - transmission: se fait par voie entérale (eaux et aliments contaminés par des matières fécales, coquillages, crudités). survient habituellement au cours de l'enfance ou chez l'adulte jeune (50 % des cas avant l'âge de 30 ans). peut réaliser de petites épidémies dans des collectivités (crèche, école, institution d'enfants handicapés). peut se transmettre par voie intra-familiale. chez l'adulte, l'hépatite est plus sévère.

Hépatite B: - Le virus de l'hépatite B (VHB) est transmissible par le sang(transfusion,toxicomanie intraveineuse), les sécrétions sexuelles (MST) et la salive. la transmission s'effectue aussi par voie périnatale (de la mère à l'enfant) ou horizontale (d'enfant à enfant). Il existe des virus d'hépatites B mutants non détectés par les tests sérologiques : risque faible d'hépatite B post-transfusionnelle persiste

Hépatite C: L'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) est surtout transmise par le sang ou par du matériel souillé par du sang contaminé (toxicomanie intraveineuse, exposition professionnelle et transmission nosocomiale). C’est l’hépatite post transfusionnelle la plus fréquente La transmission sexuelle et la transmission verticale materno-fœtale semblent possibles mais relativement rares de même que la transmission intra-familiale. Les formes sporadiques (sans source de contamination connue) sont également fréquentes et représentent encore 20 % des hépatites C

Hépatite D: Le virus D est un covirus défectif du VHB:la présence du virus B est indispensable à sa multiplication. L'infection par le virus de l'hépatite D (VHD) atteint essentiellement les toxicomanes intraveineux,hémophiles . chez les toxicomanes intraveineux, l'infection par le VHD est souvent associée à une infection par le VHC ou par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et s'accompagne d'une diminution, voire d'un arrêt de la réplication du VHC et du VHB.

Hépatite E: La transmission se fait par voie entérale (aliments ou eaux de boissons contaminés) . Elle survient sous forme de grandes épidémies dans les régions en voie de développement. L’hépatite E est fréquente chez les patients en provenance de pays à risque (Inde, Pakistan, Moyen-Orient,Asie du Sud-Est et Mexique). La contamination sexuelle est faible, mais une transmission nosocomiale a été décrite.

II. Étiologie: Hépatite A : Le virus de l'hépatite A :fait partie des picornavirus, eux-mêmes inclus parmi les entérovirus. virus non enveloppé, détruit par le chauffage (autoclavage 20 min à 120 ÞC). résiste à moins 20 ÞC pendant 1 an. Le génome :est un ARN linéaire simple brin à polarité positive de 7 500 nucléotides. La recherche du virus dans le sérum ou dans les selles est possible mais ne présente pas d'intérêt. Le virus n'a pas d'effet cytopathogène mais agit par un mécanisme d'immunité cellulaire.

Hépatite B: Le virus de l'hépatite B: la famille des Hepadnaviridæ. La particule virale ou particule de Dane: est composée d'une enveloppe lipoprotéique portant l'antigène HBs et d'une nucléocapside centrale ou core qui renferme l'ADN viral et l'ADN polymérase. Le core porte la spécificité antigénique HBc en surface et la spécificité HBe sous forme masquée. L'antigène HBe est aussi retrouvé dans le sang circulant à l'état libre ou associé. Le sérum d'un sujet infecté peut contenir des particules de Dane sphériques qui sont infectieuses, des particules sphériques de 22 nm se présentant sous forme de filaments et uniquement constituées dans l'enveloppe virale.  Le génome:constitué d'une molécule d'ADN de 3 200 nucléotides, circulaire et partiellement double brin. Il existe une variabilité génétique, et des mutations ont été décrites, en particulier dans la région pré-C du génome. L'enveloppe virale est formée de 3 protéines associées à une bicouche lipidique : *la protéine majeure est codée par le gène S, * les 2 autres protéines appelées protéine moyenne et grande protéine sont codées respectivement par les régions pré-S2/S et pré-S1/pré-S2 et S. Le virus ne présente pas d'effet cytopathogène direct mais agit par un mécanisme immunologique cellulaire.

Hépatite C: Le virus de l'hépatite C :s'apparente aux pestivirus animaux et est proche de la famille des Flaviviridæ humains. Le virus dont la taille est de 50 à 60 nm de diamètre est constitué d'une enveloppe lipidique et d'un ARN monocaténaire de 10 000 nucléotides avec un cadre de lecture unique.  Le génome code des protéines structurales et des protéines non structurales de régulation utilisées dans les tests de détection des anticorps anti-VHC. Il existe une grande variabilité du génome dans certaines régions sauf dans la région 5' non codante qui permet la détection de l'ARN du VHC.  Les techniques de biologie moléculaire ont permis d'identifier à ce jour 6 génotypes majeurs comprenant au moins 16 sous-types, eux-mêmes constitués d'isolats. Le mécanisme d'action du virus est mal connu mais semble faire intervenir une réponse immunitaire cellulaire.

Hépatite D: Le virus de l'hépatite D :est un viroïde, c'est-à-dire un pseudovirus de 35 nm à double enveloppe. L'enveloppe externe est constituée d'antigène HBs et dépend du virus de l'hépatite B car le virus de l'hépatite D est un virus défectif. En revanche, la synthèse de l'enveloppe interne, formée par l'antigène delta (antigène VHD) dépend du génome du virus delta. Le virion contient un ARN circulaire, simple brin, très court, mais il présente un gène de protéine intégré. L'ARN viral porte le génome qui comporte 1 636 bases. Le mécanisme d'action fait intervenir une réponse immunitaire cellulaire cytotoxique, peut-être associée également à des phénomènes cytopathogènes.

Hépatite E: Le virus de l'hépatite E :la famille des Caliciviridæ ou Togaviridæ. Il s'agit d'un virus sphérique, ne présentant pas d'enveloppe, dont la taille est comprise entre 32 et 34 nm. Le génome contient un ARN simple brin à polarité positive avec 7 194 nucléotides. Le virus n'agit pas par un mécanisme cytopathogène et les lésions hépatiques sont probablement liées à la réponse immunitaire de l'hôte.

III . Diagnostic clinique: Phase d’incubation Phase préictérique Phase Ictérique Phase de convalescence

Phase d’incubation: *Selon virus en cause Phase pré-ictérique: 3-8jrs: *Asthénie souvent intense quasi constante *Syndrome pseudo-grippal :fièvre,céphalées,myalgies *troubles digestifs :anorexie,nausées,dlrs HCD ou épigastriques *parfois triade de Caroli: céphalées,urticaire,arthralgies *Examen clinique: *normal , ou *HPM modérée,ferme et sensible

Phase Ictérique: *durée:2-6 semaines *ictère progressif, les signes de la 1ère phase s’effaçent après l’apparition de l’ictère. -Syndrome de cholestase: prurit modéré, urines foncées, selles décolorées, asthénie et troubles digestifs -Examen physique : *HPM modérée régulière , bord inférieur ferme * SPM -Biologie: *FNS: Leuconeutropénie *VS: accélérée *EFH: -syndrome de cytolyse: constant surtout des ALAT -syndrome de cholestase modéré:phosph alcalines,GGT,biliribunémie -syndrome d’insuffisance hépatocellulaire:modéré ou absent. TP : reste toujours supérieur à 50 %

Phase de convalescence: Recoloration des selles, crise polyurique Régression des signes cliniques ,sauf asthénie en quelques semaines Guérison sans séquelles

IV . Diagnostic: Hépatite A: L'incubation: courte,de 2 à 4 semaines. L'hépatite A est: le plus souvent asymptomatique (90 % des cas) et est pratiquement toujours bénigne. Le diagnostic: affirmé par la présence de l'anticorps anti-VHA de type IgM dont l'apparition est précoce dans le même temps que l'augmentation des transaminases. Les IgM disparaissent en moyenne vers la 10e semaine et font place aux IgG anti-VHA qui persistent longtemps.

Hépatite B: L'incubation de l'hépatite B : entre 30 et 120 jours. Le plus souvent asymptomatique (80 à 90 % des cas). -Phase prodromale: dans 15 à 20 % des cas, l'association de: polyarthralgies et de manifestations cutanées. -Phase d'état: manifestations systémiques concomitantes ou différées : cryoglobulinémie mixte, périartérite noueuse, glomérulonéphrite, aplasie médullaire. Le diagnostic: évoqué sur la notion de contage ou sur celle de groupes à risque. Il est affirmé par la présence de l'antigène HBs et de l'anticorps anti-HBc de type IgM. L'antigène HBs apparaît pendant la phase d'incubation, soit 1 à 6 semaines avant les manifestations cliniques ou biochimiques (élévation des transaminases) et disparaît pendant la convalescence. Les IgM anti-HBc apparaissent en même temps que l'élévation des transaminases, généralement avant la phase clinique et juste après l'apparition de l'antigène HBs. -La persistance de l'antigène HBs pendant plus de 6 mois définit le passage à la chronicité. -La guérison de l'hépatite aiguë B : affirmée par la présence de l'anticorps anti-HBs, détectable habituellement 2 à 8 semaines après l'antigène HBs et souvent après la guérison clinique. Il s'agit d'un anticorps neutralisant pour le virus. De plus, après disparition de l'antigène HBs, les IgM anti-HBc diminuent pour faire place aux IgG anti- HBc qui peuvent persister toute la vie et qui sont considérés comme une cicatrice sérologique d'une hépatite B ancienne.

Hépatite delta: Le VHD: responsable *d'hépatite aiguë surtout fulminantes de co-infection (affections simultanées par le VHB et le VHD) et, * de surinfection (infection par le VHD chez un porteur chronique du VHB): hépatite chronique. Le diagnostic d'hépatite aiguë D: la présence de l'antigène delta ou d'anticorps anti-delta dans le sérum de type IgM. L'antigène HBs est habituellement positif dans la co-infection et la surinfection mais, dans certains cas, il devient rapidement non détectable. L'anticorps anti HBc de type IgM est positif en cas de co-infection et négatif en cas de surinfection. L'antigène delta est présent pendant 1 à 4 semaines. Les IgM anti-VHD sont toutefois souvent le seul marqueur présent lors de la phase symptomatique de l'hépatite aiguë D. L'hépatite grave est fréquente en cas de co-infection ;alors que l'évolution vers l'hépatite chronique D est la règle en cas de surinfection.

Hépatite C: L'incubation de l'hépatite aiguë C: de 4 à 6 semaines. Elle est généralement asymptomatique (90 %). La clinique de l'hépatite aiguë C passe donc souvent inaperçue ou est confondue avec une autre pathologie et le diagnostic est rétrospectif ou tardif. De plus, les transaminases peuvent être normales.  -Les manifestations extrahépatiques: sont nombreuses et doivent être recherchées de principe, en particulier: une cryoglobulinémie mixte, une vascularite, un syndrome de Gougerot-Sjögren, une glomérulonéphrite membrano-proliférative, une dysthyroïdie ou un lichen plan. Le diagnostic :repose sur la notion de contage et l'élimination des autres causes d'hépatite aiguë. Le diagnostic sérologique de l'hépatite C : la détection des anticorps anti-VHC par un test ELISA de 3e génération, mais ce test ne se positive en moyenne que 6 à 8 semaines après le contage. Il faut refaire systématiquement une recherche de l'anticorps anti-VHC en cas de suspicion clinique. La persistance de l'élévation du taux des transaminases plus de 6 mois après le début de l'infection est en faveur d'une hépatite chronique et nécessite un bilan spécialisé.

Hépatite E: L'incubation :de 2 à 3 semaines. est souvent ictérique et s'accompagne de troubles digestifs (nausées, vomissements, diarrhée). L'hépatite E est habituellement bénigne mais peut être exceptionnellement grave, en particulier chez la femme enceinte au cours du 3e trimestre de la grossesse. L'hépatite E ne devient jamais chronique. Le diagnostic: dosage des anticorps anti-VHE par un test ELISA, l’ARN du VHE. Les IgM anti-VHE sont présentes au cours de la phase aiguë chez 90 à 100 % des patients et disparaissent au bout de 8 à 12 mois. Les IgG anti-VHE persistent par contre plus longtemps, de 12 mois à environ 8 ans.

V . Évolution: Hépatite A: L'hépatite A évolue toujours vers la guérison, sauf en cas de forme fulminante observée dans 1 cas pour 10 000. Il a été décrit des formes à rechute avec un nouveau pic de transaminases, 1 mois après le début de l'infection, observées dans 5 à 7 % des cas , ainsi que des formes cholestatiques (5 %) pour lesquelles la guérison peut être longue, en moyenne 6 mois après le début de l'infection. Hépatite B: L'hépatite B évolue vers la guérison dans plus de 90 % des cas. L'hépatite fulminante est observée en moyenne dans 1 cas sur 1 000. Par contre, le risque de passage à la chronicité est estimé entre 5 et 10 % des cas. La cirrhose : habituellement observée dans 20 % des cas, 15 à 20 ans après le début de l'infection.

Hépatite C: L'hépatite C :évolue vers la chronicité dans 70 à 80 % des cas. Par contre, l'hépatite fulminante semble exceptionnelle. Au stade chronique: * 20 % ont une forme asymptomatique avec des transaminases normales, * 40 % ont une hépatite chronique peu active et 40 % une hépatite chronique active. L'hépatite chronique active évolue dans environ 20 à 30 % des cas vers la cirrhose, dans un délai de 10 à 20 ans avec au stade de cirrhose un risque de carcinome hépatocellulaire dont l'incidence annuelle est environ de 3 %. Hépatite D: L'hépatite virale aiguë D: évolue vers la chronicité dans environ 5 % des cas lors de co-infection contre 80 % des cas lors de surinfection. La mortalité des formes aiguës (2 à 20 %) est liée aux hépatites fulminantes. En cas d'évolution chronique:l'histoire naturelle est particulièrement sévère avec une évolution rapide vers la cirrhose. Cette forme chronique résulte donc le plus souvent de la surinfection d'un porteur chronique du VHB à transaminases auparavant normales.

Hépatite E: L'infection par le VHE: se caractérise par l'absence de passage vers la chronicité. La gravité de cette hépatite tient au risque d'hépatite fulminante (5 %), surtout chez les femmes enceintes au cours du 3e trimestre de la grossesse où la mortalité peut atteindre 20 % des sujets infectés. La mortalité due à l'infection par le VHE est de 1 à 2 % pour la population générale.

V . Formes cliniques: F.symptomatiques: Anictériques:fréquentes Cholestatiques:rares Douloureuses pseudochirurgicales:cholécystite aigue-angiocholite Avec manifestations extra hépatiques prédominantes: PAN-Arthrite-Glomerulonéphrite-Syndr de Guillain Barré-Cryoglobulinémies F.évolutives: Fulminantes:encephalopathie hépatique-TP bas ˂ 50% Prolongées > 8 semaines À rechutes:surtout biologique,1mois après la guérison chroniques

VI . Diagnostic différentiel: Syndrome articulaire et cutané: LED ,RAA ,PR Hépatites aigues d’accompagnement : -virus:EBV- HSV -Coxackie-CMV -VZV -Virus exotiques -bactéries:Brucellose aigue,Septicémie à BGN,salmonelloses,rickettsioses,leptospirose -parasites:amibiase,paludisme,echinococcose Hépatites médicamenteuses: interrogatoire minutieux:paracétamol-INH-Kétoconazole-IMAO-Halothane-stéroides-sulfamides-tetracyclines-erythromycine- Phytothérapie,toxiques (amanite phalloide) Pathologie biliaire:LVBP Hépatite alcoolique:interrogatoire: augmentation surtout des ASAT, GGT,macrocytose Poussée aigue d’une hépatopathie chronique Devant une forme grave: Causes vasculaires: Choc cardiogénique,syndrome de budd chiari,choc septique Causes métaboliques:maladie de Wilson,stéatose gravidique

VII . Traitement : Curatif: Mesures générales: Repos Arrêt de tous les médicaments non indispensables y compris contraceptifs oraux ,et médicaments hépatotoxiques(paracétamol) Arrêt alcool Régime adapté à l’anorexie et au degout de graisses Déclaration obligatoire -Hépatites entérales : A-E : pas de traitement spécifique-mesures générales -Hépatites parentérales: * Hépatite B:mesure générales ,déclaration obligatoire,surveillance. *Hépatite C:interféron S/C 5-10 millions unités 3fois/semaine pendant 4-6mois

Prévention: Hépatite A: 1. Règles d'hygiène: Une hygiène élémentaire des mains est nécessaire ainsi qu'un soin rigoureux pour les aliments et les boissons dans les régions d'endémie. Il existe également une transmission parentérale faible pour les toxicomanes intraveineux mais aussi pour les personnels de santé après piqûre accidentelle. 2. Vaccination: Le vaccin: " Havrix 1440 " dont le schéma de vaccination comporte une injection IM dans la région deltoïde avec un rappel à 6 mois puis tous les 10 ans. Le taux de séroconversion est de 100 % au 21e jour. Pour les nourrissons au-dessus de 1 an et les enfants jusqu'à 15 ans, on utilise le vaccin " Havrix 360 " avec 2 injections à un mois d'intervalle, un rappel 6 à 12 mois après la primovaccination, puis un rappel tous les 10 ans. Le vaccin est recommandé pour: tous les voyageurs allant vers les pays endémiques, le personnel médical et paramédical, les sujets au contact des personnes infectées, les égoutiers, les militaires, les personnels de crèche et les puéricultrices, les usagers de drogue par voie intraveineuse, les personnels des chaînes alimentaires et de la restauration.

Hépatite B: 1. Règles d'hygiène: Les mesures d'hygiène générale s'appliquent. Il est recommandé d'utiliser systématiquement des préservatifs au cours de relations sexuelles, qu'elles soient homo ou hétérosexuelles. 2. Sécurité transfusionnelle: Les mesures préventives sont l'exclusion des donneurs de sang appartenant au groupe exposé, le dépistage biologique systématique sur chaque don du sang de l'antigène HBs et des anticorps anti-HBc, l'inactivation virale des produits sanguins stables (albumine, fractions coagulantes, immunoglobulines et code biologique). 3. Immunisation passive: Les immunoglobulines spécifiques ou anti-HBs réalisent une protection, soit avant l'exposition au risque, soit dans les 24 h qui suivent le contact infectant (piqûre accidentelle). Cette immunisation s'adresse:* à toute personne non vaccinée se blessant avec du matériel souillé, au nouveau né de mère antigène HBs positif et dans ce cas l'injection doit être pratiquée immédiatement après la naissance et doit être accompagnée de la mise en route d'une vaccination, * au patient transplanté hépatique pour éviter la réinfection du greffon et au partenaire sexuel d'un sujet antigène HBs positif en attendant l'efficacité de la vaccination.

4. Vaccination: *Le vaccin est injecté par voie IM , 2 injections répétées à 1 mois d'intervalle, avec un rappel à 6 mois, puis tous les 5 ans. Un autre schéma : 3 injections répétées à 1 mois d'intervalle avec 1 rappel un an après la 1ère injection puis *Le contrôle de l'efficacité du vaccin peut se faire chez les sujets présumés " mauvais répondeurs " 2 mois après la dernière injection. Le taux d'anticorps est dit " protecteur " s'il est supérieur à 10 mUI/mL d'anticorps anti-HBs. Les taux protecteurs d'anticorps sont atteints dans 95 % des cas. Après le rappel, ils atteignent 99,5 %. *Il existe un vaccin combiné contre les hépatites A et B (Twinrix). *Certains sujets sont dits mauvais répondeurs et doivent recevoir plusieurs injections, en particulier les hémodialysés chroniques, les cirrhotiques et les immunodéprimés. *La vaccination est recommandé pour le personnel de santé ; les nouveau-nés de mère antigène HBs positif, les insuffisants rénaux, les polytransfusés hémophiles, l'entourage familial de sujets antigène HBs positif, les partenaires sexuels de sujets antigène positif, les sujets ayant des partenaires sexuels multiples, les toxicomanes par voie intraveineuse et les voyageurs en zone d'endémie. * L'hépatite aiguë B est une maladie professionnelle.

Hépatite C: Les règles d'hygiène et la sécurité transfusionnelle décrites pour l'hépatite A et surtout pour l'hépatite B, s'appliquent à l'hépatite C. La recherche d'anticorps anti-VHC est systématique lors du don du sang. Il n'existe pas actuellement de vaccin ni d'immunoglobulines spécifiques anti-VHC. Hépatite E: Les mesures d'hygiène universelle décrites pour l'hépatite A s'appliquent pour l'hépatite E. Actuellement, il n'existe pas de vaccin.

VIII . Conclusion: Les hépatites virales aiguës sont dues essentiellement à 5 virus : A, B, C, D et E.  La prévention de l'hépatite A repose sur les mesures d'hygiène non spécifiques et la vaccination qui doit être proposée dans les populations à risque, celle de l'hépatite B sur l'utilisation de préservatifs et la vaccination universelle. Les virus A et E sont transmis par voie oro-fécale. Ils n'entraînent que des hépatites aiguës bénignes et exceptionnellement fulminantes.  Les virus B, C et D se transmettent essentiellement par voie sanguine et pour l'hépatite B par voie sexuelle et voie materno-fœtale. L'hépatite D est toujours associée à l'hépatite B (co-infection ou surinfection).  Les hépatites aiguës liées au virus B, C et D sont généralement asymptomatiques. L'hépatite fulminante B est observée avec une prévalence de 1 pour 1 000. Leur risque est surtout l'évolution vers l'hépatite chronique, la cirrhose, voire le carcinome hépatocellulaire.

B / Hépatites auto-immunes

Hépatite auto-immune: présence d’anticorps antinucléaires, antimuscle lisse ou antimicrosomiaux foie-rein (anti liver-kidneymicrosome) associée à une hypergammaglobulinémie de type IgG :oriente fortement le dgc. Une biopsie hépatique est cependant nécessaire pour confirmer le diagnostic.

C / Hépatites métaboliques

Maladie de Wilson : consiste en un défaut d’excrétion du cuivre et peut se manifester par une hépatite aiguë, voire une insuffisance hépatique chez les patients de moins de 50 ans. La céruloplasmine plasmatique est abaissée, le cuivre urinaire de 24 heures est augmenté et; des anneaux de Kayser-Fleischer sont parfois observables à l’examen ophtalmologique