Transmission du VIH Mécanismes virologiques Moyens de prévention CHU Saint Louis Paris Transmission du VIH Mécanismes virologiques Moyens de prévention 27 Mars 2009 Dr Constance Delaugerre

Infection du tractus génital féminin Site de réplication active Production locale de virus dans les fluides cervico-vaginaux Virus plasmatique d’origine transsudative

Cervix Femme infectée par le VIH : Réservoir viral génital Zone de transformation Lamina propria LT CD4+ Canal cervical Cavité vaginale Ly. T CD4 MΦ Cell. dendritique

Au total ; Études histologiques montrent : (i) la distribution du VIH au sein de la muqueuse cervicale est limitée à la partie endocervicale de la zone de transformation du col utérin (ii) les cellules infectées sont principalement des mono-macrophages, plus rarement des lymphocytes (iii) les mono-macrophages infectés sont des cellules activées, produisant du TNFα et participant à la transcription du VIH. Pomerantz et al 1988 ; Nuovo et al 1993

Facteurs modulant la réplication génitale É S U L T A N E Stade de la maladie Grossesse Contraception orale Traitement ARV Facteurs généraux Réservoir génital Facteurs locaux Ectopie cervicale Cervicite MST

Sécrétions cervico-vaginales Fluide contaminant : rapports pénio-vaginaux et buccogénitaux 2 origines : Sanguine :+++ si saignement, ulcérations, muqueuse lésée Génitale : production locale Cervix Compartimentalisation Variants génétiquement différents Charge virale corrélée mais plus faible au niveau génitale/plasma Persistance ARN chez des femmes contrôlés, passage des ARV différents Persistance de cellules infectés

SCV Plasma Compartimentalisation de la production virale génitale 30 femmes asymptomatiques non traitées SCV Plasma Réplication virale génitale . Associée à la production virale systémique Cellules infectés génitales proviennent du sang et de la muqueuse Compartiment génital ≠ Compartiment systémique Andréoletti et al. J Infect Dis 2003; 188:549-54

« Compartimentalisation » Hypothèse de la « compartimentalisation » du réservoir cervicovaginal en VIH Tractus génital féminin Défenses non immunes et immunes Sous l’influence de nombreux cofacteurs de modulation locale Réponse immunitaire spécifique contre le VIH « Compartimentalisation » . Relative autonomie / compartiment systémique . Génétique . Phénotypique . Production virale

Infection du tractus génital masculin Distribution du VIH étagée le long des voies uro-génitales Fluide corporel infectieux : rapports pénio-vaginaux, pénio-anaux, et buccogénitaux Liquide pré-éjaculatoire monocyte/macrophage infecté, risque dans les rapports buccogénitaux sans éjaculation Sperme 2 Sources différentes Transport passif du plasma (corrélation entre charges virales plasmatique et séminale) Existence compartiment génital autonome (variants distincts et charge virale locale plus élevée)

Présence du VIH dans le sperme CELLULES GERMINALES IMMATURES CELLULES EPITHELIALES VIRUS SPERMATOZOIDES CELLULES T MACROPHAGES Latence virale (Fibrilles amyloïdes) Münch et al 2007 LIQUIDE SEMINAL ARN VIH CELLULES RONDES ADN proviral : PCR-ADN Leucocytes (Cellules T - Macrophages)

Dec 2007 Mise en évidence d’un facteur présent dans le sperme favorisant l’infectiosité des particules virales. Les protéines (SEVI) s’auto-assemblent en réseau qui trappent les virus et facilitent leur entrée dans les cellules (monocytes, lymphocytes, CDC, epithéliales) Modèle non reproduit in vitro dans nos systèmes de culture virale : donc, la quantification de l’ARN VIH dans les particules virales présentes dans le sperme ne reflète pas tout à fait l’infectiosité du sperme. Les réseaux de fibrilles SEVI peuvent rendre infectieuses quelques particules virales, en nombre inférieur au seuil de détection des techniques moléculaires utilisées.

Facteurs modulant la réplication génitale É S U L T A N E Lymphocytes T CD4 Stade de la maladie Multiples partenaires Traitement ARV Facteurs généraux Réservoir génital Facteurs locaux Urétrite/gonorrhée Ulcération Circoncision

Production virale génitale

Risque selon l’exposition… Rapport sexuel insertif, le partenaire est exposé que pendant le rapport sexuel, court Rapport sexuel réceptif vaginal ou anal, le partenaire s’expose pendant et après le rapport, le sperme reste en contact prolongé avec la muqueuse

Porte d’entrée du virus Tractus génitale féminin Col utérin+++ Tractus génital masculin Muqueuse de l’urèthre surtout si inflammation Muqueuse du gland et prépuce (MST+++) sauf si circoncision (kératinisation) Muqueuse ano-rectale Surface réceptrice importante et fragilité intrinsèque Densité de cellules cibles Capacité rétentionnelle importante

Passage transmuqueux et dissémination virale Le virus doit contourner les défenses non spécifiques de la barrière muqueuse Lésion pré-existante ou brèche Transport à travers l’épithélium par des cellules spécialisées (CL, CDC) Infection des cellules cibles muqueuses

Hypothèse sur les mécanismes de passage du VIH à travers une muqueuse monostratifiée Endocol Muqueuse rectale Muqueuse uréthrale

Hypothèse sur les mécanismes de passage du VIH à travers une muqueuse pluristratifiée Epithélium malpighien Exocol Muqueuse vaginale Muqueuse préputiale et balanopostale

Risque de transmission Rapport pénio-vaginal Couples stables : 1/1000 actes Homme->femme :+++ Femme-> homme:+ Prostitués-clients: 3,1 à 5,6/1000 actes (MST+++) Rapports pénio-anaux Réceptif non protégé : 5 à 30/1000 (fragilité muqueuse rectale) Insertif non protégé : 0,6/1000 Rapports oro-génitaux Risque faible, bucco-génitaux réceptifs +++ : cocaïne, lésions buccales

Les primo-infections sont-elles dues Aux patients chroniquement infectés en échec ? Aux patients chroniquement infectés non traités ? Aux patients chroniquement infectés non dépistés ? Aux patients en primo-infection dépistés ou non ?

Résistance to at least one ARV au moment de la primo-infection Stabilité de la fréquence de virus résistants en France 2 4 6 8 10 Résistance to at least one ARV 1996-1998, n=156 1999-2000, n=249 2001-2002, n=299 2003-2004, n=327 12 % 2005-2006, n=385 1996-2006: 1416 patients au moment de la primo-infection Depuis 1992, la base hospitalière française VIH (FHDH) inclut entre 50 et 60% des patients VIH suivis dans les hôpitaux Français. La base de données inclut des données de 101 000 patients entre 1 Janvier 1992 et 30 Juin 2006 avec une médiane de suivi de 60 mois. Figure 1: Pourcentage de patients traités par c-ART dans la base hospitalière française VIH (FHDH) Figure 2: Pourcentage de patients traités par c-ART depuis au moins 6 mois avec une cv < 500 copies/ml Chaix ML et al. IHWDR, Los Barbados, 2007

Vers moins de nouveaux cas de résistance aux ARV Étude canadienne de suivi longitudinal 1996-2007 Nombre de nouveaux cas de résistance CV < 50 c/ml % Année 1999 2001 2003 2005 2007 2009 600 500 400 300 200 100 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 Année 3TC INTI INNTI IP Ensemble 100 80 60 40 20 Le nombre de nouveaux cas de résistance défini dans cette base de données de Vancouver comme un premier test avec une résistance chez un patient donné a diminué de manière importante depuis 1996 du fait de l’efficacité accrue des traitements de première ligne, avec en corollaire une augmentation du pourcentage de patients traités avec une CV < 50 c/ml (extrapolation pour 2008 et 2009). Réduction drastique de la fréquence des nouveaux cas de résistance aux ARV Augmentation linéaire du % de patients sous traitement ARV avec une CV < 50 c/ml Lima V, CROI 2008, Abs. 895

Evolution de la prise en charge thérapeutique des patients en primo-infection en France Cohorte PRIMO ANRS

99 100 U1 U2 U3 U4 U5 45.1b U7 U8 U6 U9 Cluster 45,1-45,3 Cluster 46,1-46,2 Cluster 47,1-47,3 Cluster 48,1-48,4 54V, 82T, 84V, 90M W U10 U11 U12 U13a, 13b U14 U15 Cluster 49,1-49,2 Cluster 50,1-50,8  0,01 Patients avec séroconversion < 6 mois, inclus dans la cohorte du Québec et 2 laboratoires référents de Montréal (1997-2005) [n =593] Patients potentiellement transmetteurs = patients chroniquement infectés (> 6 mois après séroconversion), traités (n = 660) ou non (n = 135) La moitié des primo infections (PI) [293/593] était regroupée en 75 clusters de transmissions. Les autres 300 PI étaient non reliées (séquences uniques) Figure1: Cette figure représente une partie de l’arbre phylogénétique, mettant en valeur les primo-infections isolées « uniques » (U1-U15), les évènements de transmission regroupées (n=22), et les prélèvements répétés pour certains patients (n=5). Le groupement 48 illustre une chaîne de transmission avec virus résistant. Brenner B, Roger M, Routy JP. JID 2007;195:951-9

Taille des clusters des primo-infections et des infections chroniques 2 3 4 5 6 7 9 10 11 12 14 17 25 50 75 PI IC-naïfs IC-traités * ** Nombre d’infections Table 1: Les chaînes de transmission étaient surtout attribuables à la poursuite de la transmission après une infection récente. L’infection récente contribue pour a moitié des évènements de transmissions. Les patients infectés de façon chronique non traités contribuent à 15% des évènements de transmission, et les patients chroniquement infectés traités à 12% des évènements de transmission. Taille du cluster * 49 % des transmissions groupées de PI ont 2 à 4 cas d’infections par cluster ** 51 % des autres clusters de PI ont entre 5 et 17 cas d’infections par cluster Les infections chroniques ne donnent que rarement (3,2 %) des clusters de 3,1 cas en moyenne. Clusters entre infection chronique et PI sont rares : 6,2 % des IC naïfs et 4,8 % des IC traités PI = primo-infection ; IC = infection chronique Brenner B, Roger M, Routy JP. JID 2007;195:951-9

Résultats : transmissions groupées et non groupées Les transmissions d’infection VIH sont dues dans la moitié des cas (49 %) à un contact avec un patient présentant une infection récente dans 15 % des cas à un contact avec un patient chroniquement infecté non traité dans 12 % des cas à un contact avec un patient chroniquement infecté traité L’intervalle de transmission moyen au sein des clusters était de 15,2 ± 9,5 mois Les cas de transmission groupés et non groupés ne présentaient pas de différences en termes de : charge virale âge mode de transmission nombre de partenaires sexuels Brenner B, Roger M, Routy JP. JID 2007;195:951-9

L’expérience Française Multicentrique: 1547 patients inclus depuis 1996 (Cohorte ANRS PRIMO CO06, Groupe AC11 Résistance) < 6 mois suivant la contamination Cohorte PRIMO De 1996-oct 2007: 899 patients inclus Sexe : 83% hommes – 17% femmes Age à la contamination : 34 ans Lieu de naissance : 7% africains 87% patients ont présenté une primo- infection symptomatique Délais médians Entre la contamination et l’inclusion : 47 jours Entre le début de la primo- infection symptomatique et l’inclusion : 30 jours

Analyse des »clusters » de contamination 2005-2006 (n=383 virus) 78/383 (20%) patients impliqués dans 30 « clusters de contamination » comprenant de 2 à 6 patients Nombre de clusters Nombre de patients par cluster

Analyse des »clusters » en fonction de l’origine géographique Vrai notion de « cluster » géographique non limité à la région parisienne (28/78 patients, 36%)

Analyse des »clusters» en fonction du groupe à risque 72/78 patients sont homo-bisexuels 29% (72/251) des patients homosexuels sont impliqués dans des « clusters » vs 6% (6/94) des patients hétérosexuels

Les stratégies de la prévention de la transmission sexuelle du VIH L’abstinence Les barrières physiques Les préservatifs masculins Les préservatifs féminins L’AMP à risque viral La circoncision Le traitement des autres infections sexuellement transmissibles (IST) Le traitement antirétroviral HAART Traitement pré-exposition et post-exposition Le traitement local: les microbicides Le vaccin

Impact de la circoncision masculine le meilleur …de IAC 2008 Impact de la circoncision masculine 3 3 essais randomisés ont montré que la CM permet de réduire de 60 % le risque d'acquisition du VIH chez les hommes circoncis L'OMS recommande que la CM soit mise en place rapidement dans les pays où la prévalence de l'infection à VIH est élevée et où le taux de circoncision est élevé Essai RR (IC 95 %) Afrique du Sud 0,41 (0,24-0,69) Kenya 0,41 (0,24-0,70) Ouganda 0,43 (0,25-0,75) Ensemble 0,42 (0,34;0,57) 0,3 0,4 0,5 1 1,5 Depuis la publication des 3 essais randomisés qui ont démontré que la circoncision masculine permet de réduire de 60 % le risque d'acquisition du VIH chez les hommes circoncis, de nombreux travaux de modélisation ont été réalisés pour essayer de répondre aux questions suivantes : une politique de généralisation de la circoncision est-elle coût-efficace ? Si oui, dans quelles conditions ? Quel est le taux de couverture optimal ? A quelle vitesse faut-il l'atteindre ? quel impact pourrait avoir une désinhibition comportementale liée au sentiment de sécurité que procurerait le fait d'être circoncis et qui pourrait conduire à abandonner le préservatif ou à augmenter le nombre de partenaires sexuelles ? quel sera l'impact d'une généralisation de la circoncision sur le contrôle de l'épidémie de VIH/SIDA ? la population féminine en tirera-t-elle un « bénéfice collatéral » ? dans quelle tranche d'âge faut-il proposer la circoncision ? Les réponses à ces questions sont essentielles pour la programmation d'une politique de la circoncision à l'échelle d'un pays ou même d'un continent. Plusieurs modélisation ont été présentés au cours du congrès de l’IAC 2008 (Mexico City). N. Lohse, représentant de l'ONUSIDA, en a présenté une synthèse. Weiss et al., AIDS 2008

le meilleur …de IAC 2008 Modélisations de l'impact d'une politique de généralisation de la circoncision masculine La généralisation de la circoncision masculine réduira la prévalence de l'infection à VIH chez les femmes et chez les hommes non circoncis Modélisation ONUSIDA (1) Modélisation Afrique du Sud sur 30 ans (2) % Taux de CM 5 % 20 % 35 % 50 % 70 % 90 % Hommes Femmes 80 800 000 1,275 million 60 600 000 0,930 million 40 400 000 0,566 million 20 200 000 Hommes circoncis Femmes Hommes non circoncis Population générale 60 % CM 75 % CM 90 % CM % d'infections VIH évitées sur les 10 premières années Infections VIH évitées (1) N. Lohse, IAC 2008, Abs. TUAC0303 ; (2) J. Fieno, IAC 2008, Abs. MOPE0542

1 739 éligibles au suivi post-essai 1 491 (97 %) restent dans l'étude meilleur …de IAC 2008 6 Suivi à 42 mois des hommes inclus dans l'essai de circoncision de Kisumu, Kenya Incidence séroconversion VIH (%) Suivi prolongé sur la base du volontariat 10 Circoncis Témoins 8 Incidence : circoncis : 2,7 % vs témoins : 8 % RR = 0,35 [0,21 ; 0,56] 6 2 784 randomisés 4 1 739 éligibles au suivi post-essai 2 1 545 (89 %) ont accepté M6 M12 M18 M24 M30 M36 M42 Total Circoncis À risque 1268 1248 1210 1172 697 510 272 Conversion VIH 6 3 1 8 2 23 Témoins 1345 1307 1246 1147 509 313 144 12 17 9 10 4 61 767 circoncis 778 témoins 1 491 (97 %) restent dans l'étude R.C. Bailey, IAC 2008, Abs. THAC0501

Circoncision : mécanismes Protection des hommes exposés au VIH lors des rapports insertifs Diminution de la surface de la muqueuse réceptive Disparition des cellules cibles préputiales et des microlésions Kératinisation de la muqueuse malpighienne du gland (augmente l’étanchéité) Meilleure hygiène post-coïtale Diminution des IST

Les IST augmentent la charge virale VIH dans le liquide séminal La charge virale séminale est X par 8 en cas d’IST Cohen et al, Lancet, 1997 La charge virale séminale est : 4 lors du tt antibiotique d’une IST Dyer et al, JID, 1998 Une uréthrite asymptomatique est un facteur de risque indépendant de la présence de virus dans le sperme Winter et al, STI 1999 L’impact de la prise en charge des ITS en population sur le taux de séroconversion au VIH varie d’un effet nul à une réduction de 40% de séroconversion Wawer et al, Lancet, 1999; Grosskurth et al, lancet 1995

Le traitement pré exposition Principales caractéristiques Absence de toxicité Facilité de prise Prix abordable Sélection d’un faible niveau de résistance Voie d’administration générale : doit diffuser dans les compartiments, être peu toxique, et ne pas sélectionner de résistance si infection locale (femme uniquement) : demi-vie longue, concentration locale, pas toxicité locale ARV : TDF, FTC, NVP Modèles animaux Essais en cours (Afrique, Thaïlande, Boston, San Francisco, Atlanta)

le meilleur …de CROI 2009 Prévention de la transmission rectale du SHIV chez des macaques par prophylaxie pré-exposition intermittente par TDF/FTC administrée per os 9 Schémas d’administration Prévention transmission SHIV (versus témoins) 2 4 6 8 10 Nombre d’expositions par voie rectale 25 50 75 100 Macaques non-infectés (%) 12 14 - 22 h et +2 h HR = 16,7 p = 0,006 - 3 j et +2 h HR = 15,4 p = 0,008 - 7 j et +2 h HR = 9,3 p = 0,003 + 2 h et + 26 h HR = 4 p = 0,03 - 2 h et + 22 h HR = 4,1 p = 0,02 Témoins non traités (n = 32) Des essais chez l’homme sont actuellement en cours pour la prophylaxie pré- exposition par TDF ou TDF/FTC. Cette étude pose la question d’une prophylaxie plus intermittente. Le modèle d’exposition des macaques par voie rectale a permis de tester plusieurs schémas et montre une protection intéressante avec une fenêtre d’au moins 3 jours pré-exposition. Cette durée importante de protection pourrait être en rapport avec les demi- vies longues du FTC-TP et du TDF-DP intracellulaires. Garcia-Lerma G, CROI 2009, Abs. 47

le meilleur …de CROI 2009 Prévention de la transmission vaginale du SHIV chez des macaques par un gel contenant TDF et/ou FTC 10 Gel FTC/TDF (n = 6) Gel à 1 % TDF (n = 6) 2 4 6 Nombre de challenges 8 10 12 14 16 18 20 25 50 75 100 Protection (%) Pas de gel (n = 2) Gel placebo (n = 9) p < 0,001 Test Log-Rank Efficacité complète d’un gel à 1 % de TDF avec ou sans FTC dans ce modèle simien d’infection par voie sexuelle Dobard C, CROI 2009, Abs. 46

Les stratégies actuelles de prévention de la transmission sexuelle du VIH utilisées dans les pays industrialisés (France) Dépistage +++ (plupart des séroconversions sont secondaires à des rapports avec des sujets qui ignorent leur séropositivité) Les préservatifs masculins L’AMP à risque viral Le dépistage et le traitement des ITS

Les stratégies actuelles de prévention de la transmission sexuelle du VIH utilisées dans les pays du Sud Le dépistage Les préservatifs masculins et féminins La circoncision dans les pays de forte endémie Le dépistage et le traitement des IST Le traitement antirétroviral systématique?

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