Citrate et épuration extra rénale (EER) Mehran MONCHI Réanimation Centre hospitalier de Melun m.monchi@free.fr

Anticoagulation régionale : Pourquoi Anticoagulation par héparine en EER continue: Relation TCA – hémorragies, durée membrane Incidence (/1000h) Coagulation membrane Hémorragies Van de Wetering et.al. J Am Soc Nephrol 1996;7:145-150

Anticoagulation régionale par citrate Calcium = cofacteur indispensable à : - coagulation - agrégation des plaquettes - activation leucocytes - Voie alterne complément Citrate = chélateur de calcium Métabolisation du citrate (en 30 minutes) : Cycle des acides tricarboxyliques, Foie, muscles, cortex rénal. Dose  4.3 mmol de citrate / 1 L de sang

Calcium , Citrate, coagulation - H Ca++ Citrate CH2COO- H2-C-COO- | H- C-COO- L’anticoagulation régionale par heparine- protamine pose le problème d’un relargage endogène d’héparine lors de la métabolisation des complexes héparine-protamine. La seule anticoagulation régionale appliquée à large échelle actuellement est le citrate.

Métabolisation du citrate Injection de Calcium (pour remplacer les complexes Ca-citrate épurés au niveau de la Mb) ↑ [iCa2+] citrate ↓ [iCa2+] Epuration des Complexes Calcium-Citrate : 20 à 40% en CRRT 60% en HD classique Possiblement > 90% si HD optimisée Métabolisation des complexes Calcium-Citrate 1 mmol Citrate ↓ 3 mmol Bicarbonate

Citrate, calcium ionisé et temps de coagulation (sang total). Fukuda T Citrate, calcium ionisé et temps de coagulation (sang total). Fukuda T. J Toxicol Sci 2006;31:229-34. 2 4 6 8 10 12 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 3 5 Ca ionisé (mmol/l) Temps de coagulation (min) 0.65±0.06 0.37±0.05 0.29± 0.02 Dose de citrate (mmol/kg)

Relation dose de citrate durée de vie des Mb en EER continu 1 2 3 4 5 6 25 50 75 100 125 150 Palson R KI 1999 Kutsogiannis D AJKD 2000 Gabutti L ICM 2002 Monchi M 2004 Brophy PD NDT 2005 Bihorac A Bagshaw SM JCC Durao MS CCM 2008 Cassina T IJAO Oudemans 2009 Durée de vie des Mb (médiane, en h) Dose de citrate en mmol/litre de sang (circuit EER)

Problèmes posés par le citrate Apport sous forme de citrate trisodique en général  risque d’hypernatrémie (si solution concentrée) 1 citrate  2 à 3 bicarbonates après métabolisation  risque d’alcalose (si apports alcalins suppl.) Citrate = chélateur du magnésium  risque d’hypomagnésémie Apports en calcium inadaptés  hypo ou hyper Ca

Métabolisation du Citrate Crit Care Med 2003;31:2450-5 Étude du métabolisme du citrate chez des patients de réanimation. Population : 16 cirrhotiques et 16 non cirrhotiques. Perfusion IV de 0.5 mmol/kg/h de citrate pendant 120 minutes.

Métabolisation du Citrate Crit Care Med 2003;31:2450-5 On peut conclure avec cette étude que l’utilisation du citrate est possible, à des débits modérés et avec quelques précautions chez le cirrhotique (nécessité d’une clairance extracorporelle très élevée >80% = faible débit sanguin et débit dialyse élevé). Aucune corrélation entre les tests hépatiques et la clairance du citrate Corrélation [Ca total/Ca ionisé] et citrate plasmatique : R=0.50, p<0.001

Anticoagulation régionale par citrate Kidney International 1999; 56 : 1578-1583 Etude réalisée chez des dialysés chroniques Étude randomisée (5 patients/groupe) Comparaison citrate - héparine - HBPM Etude au microscope électronique des Mb en fin de dialyse. Réalisation de score de coagulation sur la membrane récupérée en fin de dialyse. L’objectif de cette étude est d’observer les effets de 3 types d’anticoagulation sur les membranes de dialyse. La coagulation est en effet une des composantes importantes de la biocompatibilité. Plus on active la coagulation au cours d’une EER, plus on consomme des facteurs d’hémostase. De plus, les plaquettes et les leucocytes génèrent alors des facteurs pro inflammatoires lors de leur passage sur les membranes. Cette étude inclue donc 5 patients de manière randomisée à chaque type d ’anticoagulation. L ’age moyen des patients est de 30 ans environ, avec un poids moyen de 58 kg environ.

Membranes au microscope électronique Dalteparine Héparine citrate Score de coagulation (sur 20) Héparine 11.5±1.3 Daltéparine 10.4±1.2 Citrate 1.6±0.6* *P < 0.05 vs autres groupes Le score de coagulation observée avec l’anticoagulation au citrate a été nettement plus faible.

Méta analyse citrate EER continu Intensive Care Med Méta analyse citrate EER continu Intensive Care Med. 2012 Jan;38(1): 20-8 Durée du circuit Le citrate prolonge la durée du circuit d'EER, en moyenne de 23 h (toute dose de citrate confondue, I.C. 95% 0.5–45 h).

Méta analyse citrate EER continu Intensive Care Med Méta analyse citrate EER continu Intensive Care Med. 2012 Jan;38(1): 20-8 risk of bleeding Risque relatif de saignement avec le citrate chez les patients n'ayant pas de risque identifié d'hémorragie : 0.28 (I.C. 95% 0.15–0.50)

Taux de myelopéroxidase plasmatique Activation des leucocytes au contact de la membrane: rôle de l’anticoagulation Taux de myelopéroxidase plasmatique 100 200 300 400 500 600 7.5 180 Temps d’EER (min) Héparine Citrate P<0.05 10 patients (crossover) Dialysés chroniques Membrane biocompatible (triacétate de cellulose) µg/L Le type d’anticoagulation intervient dans la biocompatibilité, comme le démontre cette étude. La dégranuation (activation) des polynucléaires se traduit par une libération de myélopéroxidase, dosée dans le plasma. Si le but de l’HFHV est de réduire l’activation massive de l’inflammation et des leucocytes dans l’organisme, cette étude est un argument pour l’utilisation du citrate. L’anticoagulation par le citrate se traduit par une moins grande activation des polynucléaires, malgré l’utilisation d’une membrane biocompatible dans les 2 types d’anticoagulation. Nephrol Dial T 1997; 12: 1387-93

Surveillance indispensable pour une bonne utilisation du Citrate 1- pH et bicarbonate. 2- Calcium ionisé (ajuster les substitution pour avoir 1.1). 3- Mg. Risques d’hypernatrémie et d’alcalose supprimés si solution iso-osmolaire citrate et absence d’addition de bicarbonate Problèmes à surveiller lors de l’utilisation du citrate : 1- pH et bicarbonate. La métabolisation de 1 mmol de citrate génère 3 mmol de bicarbonate, avec un risque d’alcalose métabolique. Baisser le taux de bicarbonate dans le liquide dialyse à 24 mmol/l au début et ajuster ensuite selon le pH du patient. En CRRT, il faut enlever le triple de la dose horaire de citrate de la dose horaire de bicarbonale. 2- Calcium ionisé (ajuster les substitution pour avoir 1.0 à 1.1). Il ne faut pas se contenter de la surveillance du calcium total car en cas de dysfonction hépatique (fréquente chez les malades en dysfonction multiviscérale), le citrate s’accumule dans le sang et le ratio calcium ionisé/calcium total baisse. Or le calcium ionisé est la seule composante active et utile. 3- Mg (le citrate chelate aussi le magnésium, mais moins que le Ca). Il faut donc faire environ une mesure du Ca ionisé et du pH toutes les 6h (4 à 8h) en épuration continue et une mesure du magnésium sérique par 24h .

Conclusions En EER continu ou longue durée: En EER courte durée : études convergentes pour une supériorité du citrate sur les anticoagulants systémiques Chez le patient à risque hémorragique : pas d'alternative à l'anticoagulation au citrate en EER Chez le patient sans risque hémorragique : diminution des saignements et de la coagulation inopinée du circuit confirmées par les méta analyses En EER courte durée : peu de service maitrisent la technique (protocole écrit et culture du protocole écrit indispensables) L’héparine n’est probablement plus l’anticoagulant de référence en EER tout court étant donné les nombreux effets secondaires : thrombopénies immuno allergiques, hémorragies etc.