CHIMIOTHÉRAPIE ANTICANCÉREUSE NOTIONS DE BASE T. CONROY Octobre 2002

Plan 1 - Principes, mode d ’action 2 - Indications et contre-indications 3 - Modalités de prescription 4 - Toxicités 5 - Perspectives

1 - La chimiothérapie anti-cancéreuse : principes et mode d ’action - Traitement général visant à détruire les cellules cancéreuses quelque soit leur localisation - Utilisation croissante - Pratique actuelle fondée sur les résultats des essais thérapeutiques - Oncologie médicale : spécialité à part entière depuis 1988 - Exercice pluridisciplinaire - Développements majeurs attendus

Historique - 1943 : bombardement du port de Bari explosion du SS John Harvey, contenant 100 tonnes de gaz moutarde 600 rescapés brûlés : leucopénie, conjonctivite, ulcérations digestives - 1947 : publication du Colonel Stewart Alexander - Etudes de Karnofsky, Burchenal et Rhoads : Développement et screening des moutardes à l ’azote

Source de médicaments anticancéreux - Produits naturels : extraits d ’écorces d ’arbres, de feuilles, de lianes, de fleurs, de moisissures exemples : dérivés de la podophylline streptomyces : anthracyclines, bléomycine - Anticancéreux de synthèse : platines, nitrosourées, antimétabolites - Hémisynthèse : alcaloïdes de la pervenche, taxanes

Les cibles de la chimiothérapie - La synthèse des molécules de l ’ADN - Les enzymes de la synthèse de l ’ADN - L ’ADN lui-même - Les micro-tubules - L ’ARN - La membrane plasmique

Notions de cures - Le principe de la chimiothérapie est la destruction non spécifique des cellules engagées dans le cycle cellulaire : . les cellules normales vont se renouveler rapidement . les cellules cancéreuses, plus fragiles, se régénèrent plus lentement ou meurent - Les médicaments de chimiothérapie sont réintroduits périodiquement . au moment où les cellules normales se sont reconstituées . avant que les cellules cancéreuses ne se soient multipliées - La périodicité varie en fonction des médicaments et des associations : 7, 14, 21, 28, 35, 42 jours

Phénomènes de résistance Ils expliquent les limites de l ’efficacité de la chimiothérapie on distingue : - résistance primaire : présente avant toute chimiothérapie Ex : cancers du rein ou de la thyroïde - résistance secondaire : acquise pendant la chimiothérapie Ex : cancers mammaires et colorectaux

2 - Indications de la chimiothérapie Chimiothérapie à visée curative - Chimiothérapie exclusive ou prédominante - La chimiothérapie est le temps majeur du traitement : elle est indispensable pour obtenir la guérison - le malade n ’a pas réellement le choix (mort ou guérison possible) - acceptation d ’une certaine toxicité : l ’enjeu est la guérison, impossible à obtenir autrement - ex : leucémies, lymphomes, tumeurs testiculaires, choriocarcinomes placentaires, tumeurs embryonnaires, tumeurs de l ’enfant

Chimiothérapie curative Prendre tous les risques nécessaires Survie avec chimiothérapie 60 - 100 % Survie sans chimiothérapie 0 % Se donner les moyens d ’assumer ces risques

Chimiothérapie à visée curative - Chimiothérapie en situation métastatique Les possibilités de guérison sont exceptionnelles. Elle comporte un risque de prescription par excès, basée sur des espoirs infondés. Une localisation particulière où la guérison doit être l ’objectif à atteindre : cancer du testicule - Association radio-chimiothérapie Principe : potentialisation de l ’efficacité de chaque méthode par l ’autre Augmentation de l ’efficacité sans toxicité rédhibitoire

Radiochimiothérapie : indications • Radiochimiothérapie exclusive : - cancer de l ’oesophage - cancer ORL - cancer de la vessie - cancer de l ’anus - cancer bronchique non à petites cellules - cancer du col utérin - récidives locales de cancer du sein

Agents radiosensibilisants - Cisplatine - 5 Fluorouracile - Etoposide - Vinorelbine - Gemcitabine - Taxoïdes - Hydroxyurée

Chimiothérapie première ou néoadjuvante - Administrée avant le traitement loco-régional de la tumeur primitive pour une maladie localisée curable - Buts : Augmenter la survie exemples : ostéosarcome, cancer du cavum - Permettre une chirurgie moins mutilante avec conservation d ’organe exemples : cancers du sein, larynx, hypopharynx - Efficacité évaluée par la régression tumorale

Chimiothérapie adjuvante (de précaution) - Réalisée à la suite d ’une chirurgie ou d ’une radiothérapie à visée curative (pas de résidus après traitement loco-régional) - Utile (données statistiques de groupe), mais impossible d ’affirmer qu ’elle est indispensable pour un malade donné - Le malade est confronté à un vrai choix : bénéfice possible si chimiothérapie mais pas forcément perte de chance en son absence

Chimiothérapie adjuvante (suite) - La toxicité doit être la plus réduite possible - certains patients pourtant guéris vont recevoir la chimiothérapie exemples : cancer du sein, colorectaux, cancer de l ’ovaire sans résidus, etc ...

Chimiothérapie adjuvante Amélioration statistique du pronostic Survie avec chimiothérapie 60 % Survie sans chimiothérapie 50 % Ne pas prendre de risque

Chimiothérapie palliative - Envisagée en cas : . d ’une récidive locorégionale . ou de métastases - Vise à : . améliorer la qualité de vie +++ . faire régresser les symptômes . obtenir la régression des lésions/métastases . prolonger la survie - Complétée si possible par d ’autres thérapeutiques en cas d ’efficacité incurables

Chimiothérapie palliative (2) - Indication : basée sur la recherche d ’un compromis entre : . les effets positifs attendus bien qu ’une partie des malades ne répondra pas au traitement . les effets toxiques peuvent concerner tous les patients - Le malade a le choix : importance du dialogue avec le médecin

Contre-indications - Absence d ’indication : . cancers curables par d ’autres méthodes . cancers connus comme chimiorésistants : cancers de la thyroïde, du rein, de la surrénale . cancer d ’évolution lente - Contre-indications liées au malade : . dégradation de l ’état général (échelle OMS) . tares majeures . (grossesse) - Contre-indications liées aux traitements antérieurs, contre-indications relatives le plus souvent

Limitation des conditions de vie Evaluée par l ’échelle OMS : 0 - Capable d ’une activité identique à celle précédant la maladie sans aucune restriction. 1 - Activité physique diminuée, mais ambulatoire et capable de mener un travail. 2 - Ambulatoire et capable de prendre soin de soi ; incapable de travailler. Alité moins de 50 % de son temps. 3 - Capable seulement de quelques soins, alité ou en chaise plus de 50 % du temps. 4 - Incapable de prendre soin de lui-même ; alité ou en chaise en permanence.

3 - Prescription de la chimiothérapie - Preuve histologique formelle - Bilan d ’extension complet - Information du patient +++ - Conservation de sperme/contraception - Bilan biologique avant chaque cure - Appréciation du capital veineux : site implantable souvent nécessaire - Remise en état dentaire - Interrogatoire, examen clinique avant chaque cure

Prescription de la chimiothérapie (2) - Patient informé des objectifs, résultats attendus, modalités et complications - Protocole thérapeutique clairement défini - Recherche de contre-indications et d ’interactions médicamenteuses - Adaptation des doses si toxicité - Bilan d ’efficacité thérapeutique par examen clinique et imagerie (tous les 2 mois si tumeur et/ou métastases en place)

Voies d ’administration - Veineuse : . bolus (IVD) . perfusion continue . par veine périphérique . ou par voie veineuse centrale tunnellisée +/- site implantable sous-cutané - Orale - Intraartérielle - Intraportale - Intrathécale - Intracavitaire : plèvre, péritoine

Chimioprotecteurs Médicaments susceptibles de réduire la toxicité de la chimiothérapie sur les cellules normales - Générateurs de fonctions thiol : . mesna . amifostine . glutathion - Capteurs de radicaux libres : . dexrazoxane

Interactions médicamenteuses donnant lieu à des contre-indications formelles : . vaccins vivants : variole, polio buccal, rubéole, rougeole, fièvre jaune, BCG . cyclosporine . avec le 5-FU : noramidopyrine . avec le méthotrexate : aspirine, AINS, etc … (déplacement protéique) . avec le cisplatine : aminosides

La prescription de la chimiothérapie - Prescription médicale - Pas de restriction légale d ’exercice - La plupart des anticancéreux sont réservés à l ’usage hospitalier - Prescription parfois restreinte à certaines qualifications de prescripteurs ou à des prescripteurs exerçant dans certains services spécialisés

La prescription de la chimiothérapie - Différents prescripteurs : . médecins qualifiés en oncologie médicale . médecins spécialistes compétents en cancérologie et qualifiés en radiothérapie ou en spécialité - Pas de réglementation particulière pour les médecins spécialistes non compétents en cancérologie

La prescription de la chimiothérapie - Eléments obligatoires : . identification, poids, taille, surface corporelle . protocole, numéro de cure, nom des médicaments . doses unitaires et calculées . dates, modes et voies d ’administration . surveillance . justifications de modifications de doses ou délais . hydratation si nécessaire . antiémétiques ou autres médicaments associés

La prescription de la chimiothérapie - Nouvelle cure : . examen clinique . vérification des tolérances clinique et biologique . contrôle des constantes biologiques et autres examens nécessaires selon le médicament utilisé . disparition des signes de toxicité éventuelle

La prescription de la chimiothérapie - Information des patients +++ - Explication claire et loyale adaptée à la demande du patient : meilleure tolérance et observance - Remettre au patient un exemplaire de l ’ordonnance de chimiothérapie et d ’éventuelles fiches de recommandations - Numéro de téléphone à appeler en cas d ’urgence

La préparation de la chimiothérapie - Vérification de l ’ordonnance par le pharmacien - Unité centralisée de chimiothérapie : assurance de qualité de préparation et protection du personnel - Informatique : outil précieux d ’aide et de sécurité pour le suivi des préparations

L ’administration de la chimiothérapie - Médecin : garant de la prescription - Délégation des gestes techniques au personnel infirmier - Nécessité d ’une formation théorique et pratique du personnel infirmier

L ’administration de la chimiothérapie - Abord veineux de qualité - Surveillance et enregistrement de tout évènement - Validation de l ’administration de la chimiothérapie par l ’infirmière - Pas de réglementation concernant les excréta

Suivi de la chimiothérapie - Objectifs : Tolérance du traitement Traitement des complications Résultats thérapeutiques

Suivi de la chimiothérapie - Information du médecin traitant sur la maladie, le protocole thérapeutique, les éléments de surveillance, les toxicités et la conduite à tenir - Prescription d ’examens de surveillance - Cotation des toxicités selon les grades OMS ou NCI : réduction de doses ? - Conditions de vie selon les échelles OMS ou Karnofsky - Questionnaires de qualité de vie - Evaluation de l ’efficacité thérapeutique : critères RECIST - Décision de poursuite ou d ’arrêt du traitement

Conditions nécessaires à la réalisation d ’une chimiothérapie - Centre spécialisé : . personnel médical et paramédical entraîné (maîtrise technique et psychologique) . environnement technique de pointe . pluridisciplinarité - Intégration du médecin traitant et de l ’infirmière à la prise en charge : . compte-rendu écrit . certaines chimiothérapies faisables à domicile - Mesures d ’accompagnement : . soutien psychologique du malade et de la famille . prise en charge sociale

Discussion d ’un protocole Devant un malade, quels sont les éléments qui font opter pour un traitement plutôt que pour un autre ? - Les données établies par rapport à son cas : essais thérapeutiques, Standards Options et Recommandations, conférences de consensus, métaanalyses - Discussion pluridisciplinaire : pas de décision solitaire - Particularités du malade : âge, état général, antécédents - Avis du malade, primordial : souhaits particuliers et choix individuel, notion d ’acceptabilité d ’un traitement

Déroulement d ’un traitement Programmation - Sécurité - Accréditation Conditions d ’accueil Conditions de suivi Intégration pluridisciplinaire Hôpital : . jour . semaine . classique Infirmières formées Laboratoire Imagerie Autres personnels Secrétariat Suivi des NFS Téléphone-Fax Généraliste informé Accueil des aplasies Transfusions Service d ’urgence Equipe de dialogue Anatomie pathologique Chirurgie Radiothérapie Médecine Soins de support Domicile Projet de soin Programmation - Sécurité - Accréditation

Pourquoi la chimiothérapie est-elle toxique ? 4 - Toxicités Pourquoi la chimiothérapie est-elle toxique ? - Non spécificité d ’action : la chimiothérapie bloque la multiplication des cellules engagées dans le cycle cellulaire . cellules tumorales . cellules des tissus à renouvellement rapide - Certains médicaments ont une toxicité spécifique sur certains types cellulaires . cellules tubulaires rénales et cisplatine . cellules vésicales et ifosfamide . cellules myocardiques et anthracyclines . cellules pulmonaires et bléomycine

Toxicité hématologique : neutropénie - Neutropénie sévère : neutrophiles < 500/mm3 - Débute en moyenne au 7ème jour - Nadir vers le 10ème jour - Récupération - 4 facteurs : . médicaments . doses . durée d ’exposition . réserves hématologiques

Fièvre après chimiothérapie - Alerte +++ si température > 38°5 ou 38° plus de 3 heures - Faire une numération formule avec plaquettes en urgence - Si PNN > 500/mm3 si infection : antibiothérapie simple - Si PNN < 500/mm3 = neutropénie fébrile URGENCE VRAIE HOSPITALISATION rapide risque de choc septique

Facteurs de croissance hématopoïétiques - Limitent la durée de la neutropénie - N ’augmentent pas l ’efficacité thérapeutique - Utiles en prophylaxie primaire ou secondaire . si antécédent de neutropénie fébrile (NF) . risque de NF > 40 % . tumeur hautement chimiosensible - Pas d ’efficacité « curative » si neutropénie fébrile - exemples : Neupogen®, Granocyte®, Leucomax® en SC à domicile (risque de douleurs osseuses, surveillance de l ’hémogramme)

Thrombopénies - Même mécanismes que pour les leucopénies - Certains médicaments - Doses fortes - Risques : . purpura . gingivorragies . hémorragies extériorisées . hémorragies cérébro-méningées - Risques mineurs jusqu ’à 20 000/mm3 (sauf si fièvre) - Risques majeurs en-dessous de 10 000/mm3 - Importance de la courbe d ’évolution +++ jusqu ’à la date présumée du nadir (vers le 10ème jour)

Conduite à tenir - S ’il n ’existe aucun signe et si numération plaquettaire non inquiétants : . repos . surveillance - Sinon : transfusion de plaquettes . risque d ’auto-immunisation . efficacité transitoire (48 heures maxi) . répétition fréquente si aplasie profonde . risque d ’immunisation par transfusion de GB . éviter de transfuser inutilement

Anémie Distinguer les anémies - Anémie des sels de platine : . atteinte médullaire directe, mais aussi . insuffisance rénale modeste . déficit de fabrication de l ’érythropoïétine . discuter l ’indication de l ’EPO si Hb < 8-9 g - Autres médicaments : . atteinte médullaire directe . prescription d ’EPO moins efficace . transfusions de GR si besoin

Vomissements - Le symptôme le plus redouté des malades - Quasi-constants pour certains médicaments : cisplatine, oxaliplatine, chlorméthine - Obstacle potentiel à la poursuite du traitement - Facteurs de risque bien connus (protocole, patient) - Rechercher une protection antiémétique maximale dès la première cure - Vomissements aigus : sétrons + corticoïdes - Vomissements retardés : métoclopramide + corticoïdes - Vomissements anticipés : anxiolytiques

Alopécie Quasi-constante Fréquente Occasionnelle adriamycine ifosfamide 5-FU cyclophosphamide épirubicine cisplatine étoposide méchloréthamine vinorelbine cérubidine vindésine chlorambucil paclitaxel irinotecan oxaliplatine

Alopécie - Très redoutée par la majorité des malades . femmes surtout - Rassurer sur le caractère transitoire - Proposer le port du casque réfrigérant . sauf exceptions des métastases osseuses du crâne et des lymphomes . sauf médicaments à demi-vie longue - Insister sur l ’esthétique, la discrétion des perruques actuelles et la repousse ad integrum

5 - Perspectives - Partage de décisions médecin/malade - Besoin d ’oncologues : . postes non pourvus . vieillissement de la population . spécificités des traitements - Nombreux nouveaux agents anticancéreux

Perspectives (2) - Nouvelles cibles : . inhibiteurs de la transduction du signal . inhibiteurs des métalloprotéinases matricielles . inhibiteurs des protéines codées par les oncogènes . inhibiteurs du cycle cellulaire . inducteurs de l ’apoptose . inhibiteurs de l ’angiogenèse

Conclusion - L ’indication, la prescription, la préparation, l ’exécution et le suivi d ’une chimiothérapie nécessitent des critères de qualité - Compétence et expérience de tous les intervenants - Approche multidisciplinaire de la maladie pour une prise en charge optimale