PRISE EN CHARGE EN INFERTILITE, LES NOUVEAUTES 2010 Pr Pierre MARES Dr Sylvie RIPART-NEVEU Dr Marie Laure TAILLAND

La réserve ovarienne

RECUL DE L’AGE DE LA MATERNITE

Réserve ovarienne Evaluation de la réserve ovarienne par 3 axes de recherche: Clinique Biologique Echographique

La réserve ovarienne Exploration clinique

RESERVE OVARIENNE Age de la patiente et la régularité des cycles Age bien corrélé: legere inflexion jusqu’à 37 ans ou on observe une decroissance rapide et brutale de la fecondabilite

Reserve ovarienne altérée  La déplétion folliculaire augmente à partir de > 35 ans avec une altération de la qualité ovocytaire et une augmentation de l’aneuploidie   de l’implantation  Faible taux de grossesses vivantes ( > 1 an à 35 ans   de 13 % du taux de grossesse vivante)  Age du père s’accumule à l’age de la mère pour  le nombre d’avortement spontané

ANEUPLOÏDIE

RESERVE OVARIENNE ALTEREE Dépistage clinique Âge Raccourcissement des cycles et alternances cycles long- cycles courts +++ - âge mère à la ménopause - Gémellité - Tabagisme: - 40 % de surcroît d’IOP quand > 10 cigarettes /j - âge de la ménopause  de 2,8 ans -Maladies auto immunes (Basedow, diabète) - Chimiothérapie, radiothérapie - Chirurgie pelvienne -Endométriose sévère

Exploration biologique La réserve ovarienne Exploration biologique

MMARQUEURS HORMONAUX DE LA RESERVE OVARIENNE

FSH à J3 Bilan de 1ère intention de la réserve ovarienne ▪ FSH <10 de J2 à J5 augmente 10 ans avant la ménopause ▪ doit être associé à un dosage de E2 (effet biofeedback) ▪ Variable dans le cycle (dosage entre J2 et J5++) ▪ variabilité inter cycles : la valeur la plus  est la plus représentative quand le dosage est répété Scott et al 1989 *Inhibine B diminue plus précocement mais nombreux faux positifs

AMH Famille des TGFß ▪ Synthétisée par granulosa des follicules en croissance préantraux et antraux ▪ Inhibe recrutement folliculaire initial , module réponse folliculaire à la FSH ▪ Sa sécrétion débute quelques jours avant la naissance , maximum à la puberté et  avec l’âge jusqu’à la ménopause

AMH ▪ Indépendante de la FSH et de l’estradiolémie ▪ Stable tout le long du cycle et d’un cycle à l’autre La Marca Hum Reprod 2007 ▪ Dosage < à 1 ng /ml traduit une déficience de la réserve ovarienne

AMH ▪ Marqueur de l’aspect quantitatif de la réserve ovarienne et de la réponse ovarienne à la stimulation Themmen 2002 ▪ Forte corrélation entre AMH et niveau de réponse aux gonadotrophines La Marca 20O2 ▪ Mieux corrélée avec le nombre de follicules antraux détectés à l’échographie et à l’age que FSH Vet 2002 Fanchin 2003

Exploration échographique La réserve ovarienne Exploration échographique

RESERVE OVARIENNE

La réserve ovarienne Compte folliculaire antral -Corrélé aux follicules primordiaux antraux de 2 à 5 mm ( ou 10 mm ) comme l’AMH -Réserve normale= 10 à 20 ( 5 à 10 par ovaire) et distribution stable pendant le cycle -Volume ovarien  avec age à partir de 35 ans mais valeur prédictive médiocre

COMPTE DES FOLLICULES ANTRAUX

COMPTE DES FOLLICULES ANTRAUX CFA< 5 par ovaire ou < 10 pour les 2 Risque mauvaise réponse 5<CFA<12 10<CFA<24 Ovaires no CFA>12/ ovaire ou 24 Ovaires type OPK Risque HSO

La réserve ovarienne -AMH et CFA corrélé à la réponse à la stimulation, non corrélé à la qualité ovocytaire, ni embryonnaire, ni taux de grossesse vivante

En pratique le bilan J2 OU J3 Bilan d’ovulation - FSH, LH, 17 ESTRADIOL, Prolactine AMH (non remboursé) Androgénes si suspicion de OPK ( testostérone, 17 OH Progestérone, SDHEA, 4 Androstenedione) (TSH) Echographie pelvienne par voie vaginale :Compte folliculaire antral (opérateur et machine dépendants)

OMS 1 anovulation d’origine central OMS 2 eugonadotrppe ou idiopathique ou folliculogenese inadequate ou PCO OMS 3 insuffisance ovarienne

Et le conjoint ? L’âge du père intervient quand la femme est âgée de plus 35 ans en FIV et plus de 42 ans en ICSI

Taux de grossesses cliniques par ponction selon l’âge du conjoint en FIV (%) Age de la femme (ans) Age du conjoint (ans) < 25 25-29 30-34 35-37 38-39 40-41 42-44 > 45 Total < 30 19,91 23,12 23,52 19,59 17,28 18,18 8,67 0,00 22,1 30 – 34 21,46 23,07 23,88 20,64 17,97 15,04 8,62 4,11 22,2 35 – 39 27,78 22,66 22,98 21,25 17,64 14,96 12,32 2,99 20,5 40 – 44 14,81 20,53 21,28 20,77 17,92 14,74 10,16 3,57 17,8 45 – 49 10,00 25,66 23,37 20,89 17,04 13,94 8,34 5,60 16,5 50 – 54 30,00 21,57 21,97 20,06 11,89 14,24 8,94 2,22 15,4 > 55 25,00 23,08 17,36 12,04 11,11 6,38 7,41 13,3

Syndrome des ovaires polykystiques

Consensus Rotterdam 2003 2 critères sur 3 sont requis Oligo et/ou anovulation Hyperandrogénie (clinique et/ou biologique) Ovaires polykystiques à l’échographie Plus de 12 follicules < 10 mm et/ou Volume ovarien >10ml  Exclusion des autres étiologies (HCS,Cushing,Tumeurs androgéno-sécrétantes) Hum reprod 2004 ;19:41-47

Image d’ovaires polykystiques Syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) actuellement plus couramment appelé maladie ovarienne polykystique (MOPK). Cause la plus fréquente de dysfonctionnement ovarien chez les femmes en âge de procréer, donc cause très fréquente d’infertilité. Dans la MOPK, les ovaires sont augmentés de volume, la membrane externe est lisse et épaissie, il existe de petits kystes (diapo). Les kystes sont bénins, mais peuvent provoquer une aménorrhée ou une oligoménorrhée, responsable d’infertilité. Dans les formes les plus mineures, il peut n’exister aucun trouble menstruel, l’ovulation est normale. Mais le délai pour concevoir peut être allongé et le risque d’avortement spontané est plus élevé. Les formes modérées sont marquées par des irrégularités menstruelles, ex. oligoménorrhée ou aménorrhée secondaire, et l’absence d’ovulation. Le SOPK est caractérisé par une obésité, un hirsutisme, une aménorrhée et une infertilité. Le diagnostic repose sur l’échographie, et éventuellement un certain nombre de symptômes.

Consensus Rotterdam Dépistage troubles métaboliques Dépistage Syndrome métabolique systématique des OPK Obèses avec HGPO OPK non obèses ?? Intérêt dépistage Syndrome métabolique

MESURES HYGIENO-DIETETIQUES

Absence de CI endoscopie Metformine pour qui? OPK obésité Pas d’obésité ? maigrir METFORMINE Clomid 6 mois (±FSH, hMG) DRILLING Age < 36 ans Absence de CI endoscopie

TECHNIQUE PRINCIPE: Multiperforation 4 spots/ovaire Cratères de 3 x 8 mm Par coelioscopie ou par fertiloscopie

Drilling ovarien

RESULTATS mécanisme Plusieurs hypothèses: Destruction du stroma ovarien produisant les androgènes - libération de l’aromatase Diminution de la fréquence et de l’amplitude des pulses de LH Diminution de facteur de croissance intra-ovariens Rôle sur l’insuline? (via les androgènes??)

RESULTATS chirurgie/médical AMER CHIRURGIE COELIOSCOPIQUE GONADOTROPHINES Taux de grossesse 50 % en 12 mois < 20% par cycle Coût par grossesse 2000 Livres 4000 Livres Grossesses multiples < 2% > 20% Taux de fausses couches < 20% Complications Adhérences, IOP? HSO, Cancer de l’ovaire?

DRILLING OVARIEN Technique simple, reproductible, aux complications rares Les essais thérapeutiques drilling versus tt. médical montrent une équivalence de résultats en grossesse sur 6 cycles. Au delà, le drilling est supérieur. Diminution sensible des FCS, HSO et significative des grossesses multiples. Persistance des modifications ovariennes et sensibilisation aux gonadotrophines au delà de 9 ans

POIDS ET INFERTILITE Effet néfaste de l’obésité RR d’infertilité par anovulation X 3 pour IMC >32  Délai de conception et AVS  Risque plus important de résistance au Citrate de clomiféne, intérêt de la Metformine ? - Nécessite augmentation des gonadotrophines

POIDS ET INFERTILITE Maigreur avec trouble du comportement alimentaire ou pratique intensive de sport IMC < 18,5Kg/m2( faible % de masse grasse et balance énergétique négative) Aménorrhée , histoire de la patiente, Biologie :FSH No ou , LH , AMH normale ou élevée, PRL No Echographie:CFA nombreux follicules de répartition homogène

AMP ET TABAC Tabagisme chez l homme et la femme: Diminue de plus de 40% les chances en AMP Taux d’échec en ICSI 3 fois plus élevé chez les fumeurs (Zitsmann, 2003; Berthiller 2005)

Gynecol Obstet Fertil. 2006 Nov;34(11):1043-50 FECONDATION IN VITRO ET TABAC : INTERET DE LA COTININURIE ET DE L’ANALYSEUR DE MONOXYDE DE CARBONE EXPIRE. Bonjour. Je remercie le jury d’avoir sélectionné ce travail, et vais essayer de vous présenter cette étude dans les délais. [Triopon G, Tailland ML, Faillie JL, Bolzinger E, Mercier G, Ripart S, Boyer JC, Fabbro-Peray P, Poirey S, Archambault A, Marès P. Gynecol Obstet Fertil. 2006 Nov;34(11):1043-50

Probable diminution de la fertilité chez les fumeuses. Rôle délétère du tabac Diminution chez FA des taux d’estradiolémie (p=0.05), de grossesses, d’enfants nés vivants, de grossesses gémellaires (p=0.06), et augmentation des FCS. Probable diminution de la fertilité chez les fumeuses. CO et cotininurie bien corrélés. Intérêt du CO expiré en pratique courante (diagnostique et thérapeutique) Intérêt d’autres études afin de comparer nos résultats, études avec de plus gros effectifs pour montrer des différences significatives, avec des budgets adaptés à la prise en charge de la cotininurie qui n’est pas remboursée. En conclusion, le tabac semble avoir un effet délétère sur les résultats des FIV. On retrouve une diminution des taux d’estradiolémie chez les FA, des taux de grossesse, des taux d’enfants nés vivants, des taux de grossesses gémellaires, et une augmentation des avortements spontanés. Tout cela atteste probablement d’une diminution de la fertilité chez les fumeuses. Au niveau des mesures du tabagisme, le CO expiré et la cotininurie sont bien corrélés au déclaratif des patientes, et la mesure du CO expiré a montré dans notre expérience un intérêt diagnostique, et thérapeutique puisque près de 25% de nos patientes inscrites en FIV ont arrêté leur consommation de tabac avec un arrêt qui remonte à 4 ans en moyenne ce qui est corrélé au début de l’utilisation dans notre pratique courante du CO TESTER. L’évaluation du CO expiré est donc une méthode fiable, peu chère, et peut être d’utilisation courante pour l’évaluation du tabagisme. D’autres études nous permettraient de comparer nos résultats, mais il n’existe pas d’études similaires à l’heure actuelle. Il faudrait biensûr réaliser une étude avec de plus gros effectifs, probablement multicentrique, pour montrer des différences significatives, avec des budgets adaptés puisque le dosage de la cotininurie ne figure pas au tableau des actes remboursés. Merci de votre attention.

ANTIAROMATASES -Antioestrogénes d’action préférentielle centrale à demi vie courte -Intérêt: diminuer le risque d’hyperstimulation ovarienne en diminuant le nombre de follicule,le taux d’estradiol, les quantité d’FSH utilisées *Meta analyse sur 9 études Requena A 2008: pas de gain en terme de grossesse et ovulation ( nécessite des séries plus larges )

Antiaromatases

Antagonistes de la LH RH - Utilisés en stimulation simple pour décaler le pic de LH (éviter les inséminations du WE): allonge le traitement et son coût - Les études leur attribuent des effets discordants sur les taux de grossesse : équivalents ou inférieurs - Méta analyse à confirmer Kosmas IP Fertil Steril 2008 leur attribue une augmentation du taux de grossesse et une tendance à augmenter le taux de grossesse multiple

Aspirine •A été préconisée à faible dose pour augmenter la vascularisation utérine et ovarienne • Une étude randomisée Rubinstein 1999 attribue à l’aspirine une amélioration de la réponse ovarienne, de la vascularisation et de l’implantation • Cette action n’a pas été confirmée par d’autres études randomisées prospectives Lok IH 2004, Päkkilä M 2005

Intérêt de l’apport de LH REC La réponse ovarienne semble être améliorée dans 2 sous groupes particuliers avec une LH < 1,2 UI/L dans des protocoles avec agoniste du Lh Rh -patientes > 35 ans ou nécessitant des fortes doses de FSH -Patiente avec stagnation de la réponse ovarienne Groupe 1 de l’OMS

METFORMINE POUR QUI ?