http://www.cri-net.com Initiation et suivi d’un traitement par anti-TNF en 2014 Grados Franck service de rhumatologie Amiens http://www.cri-net.com

Prétest : Les antiTNFα augmentent le risque de: 1) Tuberculose. 2) Infections opportunistes. 3) Cancer cutanée. 4) Sarcoïdose. 5) Psoriasis cutanée.

Prétest : Les vaccins suivants sont contre-indiqués chez les patients sous antiTNFα : 1) BCG. 2) Fièvre jaune. 3) Grippe. 4) Tétanos. 5) Varicelle.

Prétest : Les antiTNFα doivent être arrêtés dans les situations suivantes : 1) Pneumopathie infectieuse. 2) Soins dentaires usuels (caries + détartrage). 3) Mise en place d’une prothèse articulaire. 4) Douleur et rougeur locale au site d’injection de l’Enbrel ou Humira. 5) Herpès labial non compliqué. 6) Découverte d’un cancer.

PR en pratique : 1- Faire le diagnostic le plus rapidement possible, pour mettre en place un traitement de fond et éviter les atteintes érosives. 2- Mettre rapidement en place une collaboration entre médecin traitant et rhumatologue. 3- Mise en place d’une stratégie thérapeutique agressive pour obtenir la rémission ou une faible activité clinique.

Nouveaux critères ACR EULAR 2009 de la PR :

Physiopathologie de la PR : Citrulline Arginine Porphyromonas gingivalis Certaines bactéries de la flore buccale produisent une peptidyl arginine déïminase (PAD) capable de citrulliner les protéines riches en arginine. Les protéines citrullinées antigéniques pourraient susciter la production d'anticorps correspondants (ACPA ou antiCCP). Porphyromonas gingivalis est associé aux parodontopathies, affection fréquente dans la PR. Elle produit une PAD capable de citrulliner les protéines humaines.

Physiopathologie de la PR :

Biothérapie: • Terminologie Anticorps monoclonaux: mab ximab: Ac chimérique zumab: Ac humanisé (m)umab: Ac humain Récepteur: cept

CIMZIA certolizumab pegol ROACTEMRA tocilizumab Cibles des biothérapies : ENBREL etanercept HUMIRA adalimumab REMICADE infliximab CIMZIA certolizumab pegol SIMPONI golimumab Structure Protéine de fusion recombinante : récepteur soluble AC monoclonal humain AC monoclonal chimérique AC monoclonal (Fab) recombinant humanisé Cible TNFα Demi-vie < 3 jours 14 jours 8 à 9,5 jours 12 jours Voie d’administration SC IV Human TNFR2 Human Fc1 Human Fc1 Human Fv Murine Fv Human Fc1 Human Fv Human Fc1 PEG Humanised Fv (murine CDRs) Fab1 Polyethylene glycol etanercept adalimumab infliximab certolizumab pegol golimumab ORENCIA abatacept ROACTEMRA tocilizumab MABTHERA rituximab Structure Protéine de fusion recombinante humaine (CTLA4- Ig) AC monoclonal humanisé AC monoclonal chimérique Cible Lymphocyte T IL6-R CD20 Demi-vie 14 jours 8 à 14 jours 22 jours Voie d’administration IV, SC IV, SC (à venir) IV 13

I. Effectuer le bilan pré-thérapeutique A- Éliminer une contre-indication Foyers infectieux chroniques, infections à répétitions ou infections virales réplicatives Tuberculose Insuffisance cardiaque stade III et IV NYHA Cancer/lymphome Pathologie démyélinisante type SEP Grossesse / allaitement

I. Effectuer le bilan pré-thérapeutique B- Éliminer une tuberculose Interrogatoire détaillé recherchant BCG, IDR Exposition (origine et séjours prolongés dans un pays de forte endémie …) ATCDs familiaux et personnels de tuberculose Traitement anti-tuberculeux antérieur (médicaments prescrits, dose et durée) Examen clinique à la recherche de signes cliniques de tuberculose Radiographie pulmonaire systématique Si images évocatrices de séquelles tuberculeuses ► scanner et avis pneumo Quantiféron ou IDR à la tuberculine systématique. Si phlycténulaire ► recherche de BK par crachats ou tubages, 3 jours de suite. Si > 10: ► scanner thoracique coupe millimétrique si normal: pas de BK tubage

I. Effectuer le bilan pré-thérapeutique Tuberculose latente Sujet à fort risque de réactivation tuberculeuse Antécédent de tuberculose, traitée avant 1970 ou non traitée correctement Contact proche avec un sujet ayant développé une tuberculose pulmonaire Quantiféron + ou IDR à la tuberculine > 5 mm ou phlycténulaire, n’ayant jamais fait de tuberculose active et n’ayant jamais reçu de traitement Séquelles tuberculeuses importantes sans certitude de traitement stérilisant Traitement Rifampicine (Rifadine®) 10 mg/kg/j + isoniazide (Rimifon®) 4 mg/kg/j = Rifinah x 2/j pdt 3 MOIS ou isoniazide seul (4 mg/kg/j) x 9 mois, alternative en cas de toxicité ou chez les sujets très âgés ou cirrhotiques 3 semaines de traitement anti-tuberculeux avant de débuter l’anti-TNF ► AFSSAPS. Recommandations nationales sur la prévention et la prise en charge des tuberculoses survenant sous anti-TNFa. Juillet 2005.

I. Effectuer le bilan pré-thérapeutique C- Éliminer une insuffisance cardiaque Interrogatoire Examen clinique si besoin ECG, échographie cardiaque et avis cardiologique Grades NYHA III/IV CI pour infliximab et adalimumab Précaution d’emploi pour étanercept STADE III - Gêne lors des efforts modérées, STADE IV - Gêne au moindre effort ou au repos ► Recommandation experts CRI = CI si fraction d’éjection < 50%

I. Effectuer le bilan pré-thérapeutique D- Évaluer le risque de néoplasie Examen de la peau: recherche de lésions cancéreuses ou précancéreuse, avis dermato si doute ou naevi multiples Cancer solide < 5 ans, quelle que soit sa forme (basocellulaire exclu) ► Ne pas débuter un traitement anti-TNF Cancer présumé guéri depuis > 5 ans Cancer avec traitement de la tumeur incomplet ou, a fortiori, en cas d'atteinte ganglionnaire et/ou métastatique Cancer avec très fortes chances de guérison mais délai insuffisant pour en être tout à fait certain ► Si cancer localisé : décision multidisciplinaire ► Si cancer à fort pouvoir métastatique (sein, mélanome): ne pas débuter un traitement anti-TNF

I. Effectuer le bilan pré-thérapeutique E- Lymphome Ne pas débuter un traitement par anti-TNFa en cas d’antécédent de lymphome. Dans ce cas: traitement de fond classique ou mabthera

I. Effectuer le bilan pré-thérapeutique F- En cas d’infection par un virus hépatotrope Infection à VHB ou VHC avec atteinte hépatique sévère ► CI aux anti-TNFa Infection guérie à VHB ou VHC avec cicatrice sérologique ► pas de restriction d’utilisation des anti-TNFa mais, surveillance de la charge virale Infection virale réplicative ► utilisation prudente uniquement après avis du spécialiste (nécessité d’une surveillance de la réplication virale ++)

I. Effectuer le bilan pré-thérapeutique G- En cas d’infection chronique Infection à VIH ► CI aux anti-TNFa Infection du col utérin par HPV (éliminer une dysplasie du col) ► prudence Infection virale récurrente banale (ex. : HSV-1 ou HSV-2) ► pas de CI aux anti-TNFa Foyer infectieux chronique (dentaire, sinusien, urinaire…) ► traitement spécifique et curatif avant de débuter le traitement anti-TNFa

I. Effectuer le bilan pré-thérapeutique AU TOTAL A l’examen clinique: vérifier absence d’infection ou de cancer vaccination à jour contraception efficace Examen gynécologique conseillé (frottis) Bon état dentaire Examens complémentaires à demander en première intention NFS plaquettes, VS, CRP, bilan hépatique, fonction rénale, électrophorèse des protéines sériques, dosage pondéral des immunoglobulines Sérologies hépatites B C, et HIV Anticorps antinucléaires, anti-ADN natifs Quantiféron Radiographie de thorax Mammographie systématique après 50 ans En fonction de la clinique : panoramique dentaire, scanner des sinus, ECBU

Suivi d’un patient sous anti-TNF

Suivi d’un patient sous anti-TNF Objectifs Organiser un suivi systématique et rigoureux Dépister les complications potentielles: infection +++ réactions locales ou générales réactions paradoxales : psoriasis induit, sarcoïdose, lupus induit cancer cutanée Gérer les situations « particulières » : Grossesse Intervention chirurgicale Vaccination

Suivi Les anti TNF augmentent le risque d’infections sévères, d’infections opportunistes et de cancer cutanée.

Suivi Consulter en urgence le médecin généraliste si : fièvre et tout autre signe d’appel évoquant un processus infectieux intercurrent (brûlures mictionnelles, angine…) toute situation à risque infectieux : plaie / brûlure dyspnée ou toute autre situation clinique évoquant une décompensation cardiaque

Suivi: En pratique : NFS plaquettes et bilan hépatique tous les 3 mois Le plus pertinent si signes d’appel infectieux : NFS, CRP, BU, ECBU, RP Si contexte évocateur d’une maladie auto-immune: AC anti-nucléaires. Si apparition ou modification de lésions cutanées : avis dermatologue

Infection : En pratique : Infection sévère = arrêt de l’anti TNF et traitement rapide de l’infection Pneumopathie: rechercher légionellose (antigénurie) Zona ou varicelle = arrêt de l’anti TNF et traitement antiviral comme immunodéprimé. Herpès buccal ou génitale non compliqué = pas d’arrêt, mais traitement antiviral précoce. Herpès récidivant > 6 fois par an = traitement préventif: zélitrex un comprimé par jour par cure de 3 mois. Rhinite virale = pas d’arrêt

Réactions allergiques immédiate au site d’injection: avec l’étanercept et l’adalinumab: Environ 15 % des cas : traitement symptomatique (anti H1, dermocorticoïdes…) injecter doucement (en 1’) contrôler la température du produit (à sortir du réfrigérateur 30 min avant) varier sites d’injection compatibles avec la poursuite du traitement

Réactions allergiques immédiates générales : Surtout avec l’Infliximab lors de l’administration IV Réactions mineures (fièvre, céphalées, prurit…) ralentir le débit de la perfusion (infliximab) ou arrêt transitoire de la perfusion Réactions majeures (HypoTA, bronchospasme…) arrêt immédiat de l’injection et réanimation en urgence arrêt définitif de l’anti-TNF impliqué Pas de traitement prophylactique ayant démontré une efficacité, mais utilisation des anti-histaminiques +/- corticoïdes

Réactions d’hypersensibilité retardée 3 à 12 jours après la perfusion de l’Infliximab: Arthralgies, myalgies Fièvre Prurit Eruption cutanée Œdème face ou mains Céphalées Rare (1 %), observé dans le Crohn après retraitement suite à une période d’interruption.

Surveiller les complications potentielles Phénomènes d’auto-immunisation s’il s’agit uniquement d’anomalies biologiques : pas de modification du traitement Lupus biologique induit en cas de maladie auto-immune cliniquement évolutive ou apparaissant sous traitement : arrêt définitif du traitement anti-TNF et mise en place d’un traitement spécifique en cas d’atteinte modérée et purement cutanée, il est possible de ne pas arrêter ou de reprendre le traitement anti-TNF

les situations « particulières » IV. Gérer les situations « particulières »

Gérer les situations « particulières » En cas de grossesse souhaitée Chez la mère : Arrêt du méthotrexate (tératogène) au moins 3 mois avant la conception. Arrêt de l’antiTNF dès que la grossesse est confirmée. Chez le père : pas d’arrêt des anti-TNF

Gérer les situations « particulières » En cas de chirurgie programmée En milieu « septique » (ex : sigmoïdite) ou situation à risque septique (ex : prothèse…) ► Arrêt de l’anti-TNF selon la demi vie > 2 semaines pour etanercept > 4 semaines pour infliximab, adalimumab, golimumab, certolizumab

Soins dentaires Caries détartrage Pas d’arrêt Soins à risque infectieux (extraction, abcès) Arrêt des anti TNF Antibioprophylaxie Intérêt des soins avant anti-TNF

Gérer les situations « particulières » En cas de chirurgie « en urgence » Arrêt du traitement anti-TNF Discuter antibiothérapie prophylactique si chirurgie à risque septique Surveillance rigoureuse Reprise du traitement uniquement après cicatrisation

Gérer les situations « particulières » Vaccination Contre-indication des vaccins vivants atténués: BCG Varicelle Poliomyélite buvable ROR Fièvre jaune Efficacité des vaccinations classiques: DT Polio Grippe recommandée avant chaque hiver Prévenar 3 semaines avant le début de l’antiTNF puis, pneumo 23, 2 mois après

Messages clés: 1) Diagnostic et traitement précoce de la PR. 2) Traiter pour atteindre la rémission. 3) Biothérapie très efficace mais infections.

Post test : Les antiTNFα doivent être arrêtés dans les situations suivantes : 1) Pneumopathie infectieuse. 2) Soins dentaires usuels (caries + détartrage). 3) Mise en place d’une prothèse articulaire. 4) Douleur et rougeur locale au site d’injection de l’Enbrel ou Humira. 5) Herpès labial non compliqué. 6) Découverte d’un cancer.

Post test : Les vaccins suivants sont contre-indiqués chez les patients sous antiTNFα : 1) BCG. 2) Fièvre jaune. 3) Grippe. 4) Tétanos. 5) Varicelle.

Post test : Les antiTNFα augmentent le risque de: 1) Tuberculose. 2) Infections opportunistes. 3) Cancer cutanée. 4) Sarcoïdose. 5) Psoriasis cutanée.