Dr B.DEMEER Unité de génétique clinique, hôpital Nord, Amiens Modes héréditaires Dr B.DEMEER Unité de génétique clinique, hôpital Nord, Amiens

Introduction Définitions : Patrimoine génétique humain : 46 chromosomes 22 paires autosomes/ 1 paire chromosome sexuel Gène : unité d’information génétique Homozygote : individu possédant 2 allèles identiques à un locus donné Hétérozygote : individu possédant 2 allèles différents

homozygote hétérozygote

Introduction Quelques distinctions Maladie congénitale : présente à la naissance Maladie acquise : résulte de l’action d’une cause extérieure (infection, accident …) Maladie génétique : résulte d’un dysfonctionnement d’un ou plusieurs gènes Un seul gène : monogénique ou monofactorielle Maladie génétique peut ne pas être héréditaire

Arbre généalogique

Modes héréditaires Hérédité mendelienne : Hérédité non mendelienne : Autosomique dominant Autosomique récessive Liée à l’X Hérédité non mendelienne : Expansion de triplets Mitochondriale Empreinte parentale Digénisme Qq maladies = différents mode transmission Ex : surdité neurosensorielle non syndromiques : AR, AD, Origine mitochondriale

Modes héréditaires Hérédité mendelienne : Hérédité non mendelienne : Autosomique dominant Autosomique récessive Liée à l’X Hérédité non mendelienne : Expansion de triplets Mitochondriale Empreinte parentale Digénisme Qq maladies = différents mode transmission Ex : surdité neurosensorielle non syndromiques : AR, AD, Origine mitochondriale

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Hérédité autosomique dominante A. Caractéristiques gènes situés sur les autosomes atteinte d’une seule copie du gène est suffisante pour observer les signes de la maladie  maladie s’exprime chez les hétérozygotes, chez les femmes comme chez les hommes. Etat homozygote : létal souvent ; parfois idem homozygote

Hérédité autosomique dominante les 2 sexes sont atteints avec la même fréquence si le sujet atteint est viable et fécond tout sujet porteur d’un allèle morbide AD a un risque de 50% de le transmettre à ses enfants, quel que soit leur sexe. des sujets atteints peuvent être observés sur plusieurs générations successives d’une famille : transmission verticale.

Hérédité autosomique dominante B. Particularités Expressivité variable : variation d’ “ intensité ” de l’expression phénotypique pour une même mutation intra et inter-familiale recherche de signes cliniques « a minima »+++ neurofibromatose

Hérédité autosomique dominante B. Particularités Pénétrance : probabilité d’être atteint par la maladie quand on a le génotype à risque complète (=1): tous les porteurs de l’allèle muté sont atteints / incomplète (<1) : tous les porteurs de l’allèle muté ne sont pas malades ex : rétinoblastome (tumeur embryonnaire rétinienne) AD avec pénétrance de 90% variable en fonction de l’âge (= expression tardive de la maladie, chorée de Huntington, notion d’anticipation) de l’environnement, gènes modificateurs Sauts de génération (allèle pathologique présent à toutes les générations)

Hérédité autosomique dominante B. Particularités Mutation de novo ou néomutation : Premier cas de maladie AD dans une famille : mutations de novo le plus souvent mutation récente se produisant dans lignée germinale d’un des parents (10-5 à 10-6) Tx de néomutations élevé dans certaines maladies (marfan achondroplasie) mosaïque germinale  risque de récurrence dans la fratrie d’un enfant atteint n’est pas nul +++ parfois favorisées par “ âge avancé ” parternel (achondroplasie, noonan..)

Hérédité autosomique récessive A. Caractéristiques gènes situés sur les autosomes  les 2 sexes sont atteints avec une fréquence égale atteinte des 2 copies du gène nécessaire pour observer les signes de la maladie : - porteurs hétérozygotes sains (parents) apparaît typiquement chez plus d ’un membre d ’une même génération : transmission horizontale

Hérédité autosomique récessive 1er cas d ’une maladie AR : dû le plus souvent à la réunion chez le sujet atteint de gènes mutés portés par chacun des parents importance du dépistage familial pour le conseil génétique +++ Le risque de récurrence est : de 25% pour chaque enfant à naître d’un couple dont chacun des parents est porteur d’un gène muté pour la maladie fonction de la fréquence de porteurs hétérozygotes pour le gène muté dans la population générale  cas particulier : union consanguine, risque fonction du degré de parenté

Hérédité autosomique récessive A. Particularités Isolats génétiques : petits groupes dans lesquels la fréquence des héterozygotes pour un gène est sensiblement différente de la population générale -isolement géographiques, religieuses ou linguistiques- Ex.: maladie de Tay-Sachs et Juifs Ashkénazes porteurs : 3% maladie : 1/3600 vs 1/360000 pseudodominance : impression que la transmission d’une maladie récessive se fait sur un mode dominant du fait de la fréquence élevée des héterozygotes Effet fondateur :un ancêtre commun porteur de la mutation transmise ex : mutation basque de la mucovisidose

Hérédité liée à l’X A. Caractéristiques gènes responsables situés sur le chromosome X expression essentiellement chez les garçons   hémizygotes : porteur d’un seul chromosome X femmes hétérozygotes : conductrices cliniquement saines le plus souvent mais peuvent transmettre la maladie jamais de transmission père-fils : les sujets atteints se retrouvent uniquement dans les lignées maternelles. seuls les garçons peuvent présenter la forme “ complète ” de la maladie (sauf exceptions…)

Hérédité liée à l’X Risque de récurrence : femme conductrice : 50% des garçons atteints 50% des filles conductrices   homme atteint : toutes ses filles conductrices aucun de ses garçons atteint, et avec eux se terminera la transmission.

Hérédité liée à l’X B. Particularités Lyonnisation de l’X : *inactivation de la plus grande partie des gènes situés sur un des chromosomes X des cellules féminines * précoce (dès les premières phases du développement embryonnaire) * au hasard sur l’un ou l’autre des chromosomes * définitive, clonale, lorsqu’elle acquise dans une cellule donnée Femmes conductrices et maladies liées à l ’X : inactivation au hasard en principe : 50% de cellules exprimant le X porteur de l’anomalie, et 50% de cellules exprimant le X sain proportion de gènes mutés en général insuffisante pour exprimer la maladie

Hérédité liée à l’X Biais d’inactivation du chromosome X répartition inégale du pourcentage d’X d ’origine paternelle ou maternelle  biais d’inactivation favorable ou défavorable si plus de 50% des X actifs sont mutés : possibilité d ’expression de signes de la maladie, dont la sévérité sera proportionnelle à la quantité de X mutés actifs Femmes atteintes -forme complète- d ’une maladie liée à X : femmes homozygotes sd de Turner génotype 46,XY translocation X/Autosome disomie uniparentale mutation du centre de l ’inactivation du X inactivation extrême de l ’X normal

Hérédité liée à l’X Hérédité « dominante » liée à l ’X : 2 sexes touchés par la maladie jamais de transmission père-fils toutes les filles d ’un homme atteint seront atteintes 50% des fils d ’une femme atteinte seront atteints En général : forme plus sévère chez les garçons Syndrome X-fragile, déficit en OCT, rachitisme vitamino-resistant hypophophatemique Maladies létales parfois chez les garçons : sd de Rett, Incontinentia pigmenti

Modes héréditaires Hérédité mendelienne : Hérédité non mendelienne : Autosomique dominant Autosomique récessive Liée à l’X Hérédité non mendelienne : Expansion de triplets Empreinte parentale/disomie uniparentale Mitochondriale Digénisme Qq maladies = différents mode transmission Ex : surdité neurosensorielle non syndromiques : AR, AD, Origine mitochondriale

Maladie à expansion de triplets liées à un nombre de répétitions de trinucléotides dépassant une valeur seuil pathologique Transmission principalement selon un mode autosomique dominant (exception : X-fra…) Mutation « dynamique » ou « instable » car le nombre de répétitions de trinucléotides peut varier d’une génération à l’autre Ex.: syndrome de l ’X Fragile (retard mental chez les garçons, signes dysmorphiques mineurs) Répétition d ’un triplet (CGG)n sur le gène FMR1 (X) n : 6 à 50: normal n: 50 à 200 : prémutation n: >230 : mutation complète  Passage d’une prémutation à une mutation complète avec les générations

Disomie uniparentale situation dans laquelle les deux chromosomes d’une même paire chromosomique sont hérités du même parent hétérodisomie si les deux chromosomes sont différents (les deux chromosomes d’une même paire sont transmis) isodisomie si les chromosomes sont identiques (un des chromosomes de la paire est dupliqué)

Empreinte parentale Un gène est soumis à empreinte lorsque l’expression de ce gène dépend de son origine parentale Pour les gènes soumis à empreinte paternelle, seul l’allèle maternel sera exprimé (haploïdie fonctionnelle) Empreinte : réversible à chaque génération, pose de l’empreinte lors de la formation des cellules sexuelles

Disomie uniparentale/Empreinte parentale Le syndrome de Prader-Willi une hypotonie sévère néonatale, une hyperphagie entraînant une obésité, une petite taille post-natale, un hypogonadisme hypogonadotrophique, des mains et des pieds courts, un visage caractéristique, un retard mental modéré. L'incidence du syndrome de Prader-Willi est de l'ordre de 1/15 000 naissances. Cette affection résulte de l'absence ou de l'inactivation d'un ensemble de gènes de la région 15q11q13 du chromosome 15 paternel. L'anomalie génétique responsable du syndrome est: Une délétion de la région PWS du chromosome 15 paternel pour 70%des cas Une disomie uniparentale maternelle du chromosome 15 pour 28% des cas (les deux chromosomes 15 proviennent de la mère), Une mutation du centre d'empreinte pour 2% des malades. (les cellules germinales perdent la possibilité de donner l'épigénotype approprié.)

Disomie uniparentale/Empreinte parentale Le syndrome d'Angelman retard mental sévère, une absence de langage, des accès de rires inappropriés, une microcéphalie, une ataxie, des convulsions, un EEG caractéristique et parfois une hypopigmentation (certaines délétions). L'incidence est de 1/20 000 naissances. absence de contribution maternelle du gène UBE3A qui est responsable du syndrome d'Angelman. Seule la copie maternelle de ce gène est active dans le SNC, alors que l'expression du gène est biallélique dans tous autres tissus. L'anomalie génétique responsable du syndrome est: pour 70% des cas, une délétion de la région AS du chromosome 15 d'origine maternelle. Une mutation du gène UBE3A pour 20% Une disomie uniparentale paternelle est responsable de 5% des cas (les deux chromosomes 15 proviennent du père). Une mutation du centre d'empreinte dans environ 5% des cas.

Mitochondriale ex : atrophie optique de Leber mode héréditaire concernant la transmission de maladies génétiques dues à des anomalies de l ’ADN mitochondrial ! génome mitochondrial peut varier d’une mitochondrie à l’autre ; cohabitation de différentes populations de mitochondries (hétéroplasmie). Sévérité des signes : fonction de la proportion de mitochondries mutées dans un tissu donné Destruction des mitochondries du spermatozoïde lors de la fécondation : toutes les mitochondries d’un individu d’origine maternel transmission par les femmes, à tous ses enfants, pas de transmission père-enfant ex : atrophie optique de Leber

Digénisme deux gènes différents, d’égale importance, vont être à l’origine de l’expression de la maladie lorsqu’ils se retrouvent tous deux mutés sur un seul de leurs allèles alors que la présence d’une mutation sur un seul des deux gènes n’est pas suffisante pour déclarer la maladie. Mode héréditaire : semble autosomique récessif pour la première génération de sujets atteints, puis présente une transmission verticale de type autosomique dominant. Risque de récurrence : est de 25%  dans la fratrie d’un premier sujet atteint ; est de 50% dans la descendance d’un individu atteint.