LES ANTICOUAGULANTS. Dr M. HOUMEL.

I. OBJECTIFS DU TRAITEMENT ANTI COUAGULANT. DOUBLE: en créant un état d’hypo coagulabilité contrôlé. préventif: s’opposer à la formation d’une thrombose en cas de risque thrombo embolique(ex FA, prothèse mécanique valvulaire,…). curatif: limiter l’extension d’une thrombose déjà constituée(ex: TVP, EP, thrombose de l’OG,…)

II. Physiologie de l’ hémostase. Processus physiologique: apparait dés la rupture de la continuité vasculaire, jusqu’ à réparation de la brèche pour éviter les saignements. Un équilibre harmonieux entre les facteurs procoagulants et anticoagulants est nécessaire pour éviter la survenue de thrombose et d’ hémorragie. Se fait en 03 temps: hémostase primaire, la coagulation et la fibrinolyse.

Hémostase primaire: se fait en 02 temps: temps vasculaire: vasoconstriction reflexe et ralentissement du courant sanguin temps plaquettaire: - adhésion des plaquettes grâce au facteur willebrand au collagène des Vx mis à nu aux niveaux des sites de liaison plaquettaire. - agrégation plaquettaire, après libération par les PLQ thromboxanA2, ADP, - formation de ponts inter plaquettaires grâce à la fibrine et sa liaison aux complexes glycoproteiques GP IIb IIIA.>> clou plaquettaire.

membrane des Plaquettes Paroi des vaisseaux Acide arachidonique Cyclo oxygénase Endoperoxyde thromboxane synthétase thromboxaneA2 (TxA2) Pro agrégant plaquettaire Puissant vaso constricteur Acide arachidonique cyclo oxygénase Endoperoxyde Prostacycline synthétase (PcI2) Inhibiteur de l’agrégation plaquettaire

La coagulation. Processus plasmatiques impliquant plusieures enzymes et facteurs de la coagulation. But: formation de la thrombine: enzyme responsable de la transformation du fibrinogène en fibrine soluble. 02 voies: voie extrinsèque ou exogène( tissulaire, voie essentielle), explorée par le TP ou INR. voie intrinsèque ou endogène explorée par TCA

Voie intrinsèque voie extrinsèque Facteur de contact + ADP thrombo plasmine tissulaire Facteur XII Facteur VII Facteur XI Facteur IX Facteur VIII Facteur V Facteur X Prothrombinase Facteur II (prothrombine) Thrombine Fibrine insoluble Fibrine soluble Fibrinogène

kinase bactérienne( streptokinase) La fibrinolyse. Plasmine, enzyme clé de la fibrinolyse provient du plasminogéne inactif sous l’action des activateurs tissulaires et plasmatiques dont le but principale est la lyse de la fibrine. plasminogéne kinase tissulaire ( urokinase) kinase globulaire activateur kinase bactérienne( streptokinase) plasmine

Les anti agrégants plaquettaires. Acide acétyle salicylé: Aspirine: agit en bloquant la cyclo- oxygénase, enzyme permettant la synthèse du thromboxane A2 . A faible dose, 75 à 320 mg> effet antiagrégant plaquettaire Durée d’action 07Jours Indications: SCA , post IDM, maladie coronaire, AIT, AVC ischémique, AOMI, pontage aorto coronaire. Contres indications: allergie, ulcère GD évolutif, maladie hémorragique Effets secondaires: ulcère GD, hémorragie digestive, anémie Clopidogrél: plavix: agit en inhibant la fixation de l’ ADP sur le récepteur GP IIb IIIa Posologie 75 mg/J , dose de charge 04 à 08 Cp le 1°J Durée d’action 07J Indications: SCA ST+, SCA ST-, stent, AVC, AOMI Contre indications allergie, syndrome hémorragique évolutif Effets secondaires: même que l’aspirine Anti GP IIb IIIa: agissent en bloquant le récepteur GP IIb IIIa Abciximab ( reopro), tirofiban Indications: SCA ST- pour préparer la Coro, après ATL primaire dans le SCA ST+ , après ATL +stent contres indications: celles de la thrombolyse.

Les héparines. HNF: glucosaminoglycanes de haut poids moléculaire. 02 Types: - héparines standard ou non fractionnées(HNF). - héparines de bas poids moléculaire(HBPM). Extraites à partir de muqueuse animale(porc, bœuf). Effet anticoagulant après liaison à l’anti thrombine III, le complexe héparine-anti thrombine III a un effet: Anti IIa (inhibition de l’extension du caillot déjà constitué=effet anticoagulant). Avec création du risque hémorragique Anti Xa (inhibition de la formation du caillot=effet anti thrombotique). Avec risque hémorragique réduit. le degré d’inhibition des facteurs IIa et Xa dépend des doses et du poids moléculaire de l’héparine HNF: glucosaminoglycanes de haut poids moléculaire. à forte dose>>> effet anti IIa et Xa(effet anti thrombotique et anticoagulant). À faible dose>>> effet anti Xa ( effet anti thrombotique) HBPM : glucosaminoglycanes de bas poids moléculaire: effet anti Xa (effet anti thrombotique).

Pharmacocinétique des HNF. Héparine sodique: amp 01ml=5 000 UI, voie IV continue, posologie: 500 UI/kg/j en continu à la SE Calciparine: amp01ml=25 000 UI, voie S/C, posologie: 500 UI/Kg/j en 03 inj voie IV ou S/C obligatoires car détruites par voie digestive. Après passage plasmatique>>>forte fixation protéique et tissulaire expliquant la nécessité d’une dose de charge( bolus de 50 UI/kg) pour atteindre rapidement la zone thérapeutique. Ne traversent pas la barrière placentaire et séreuses. Inactivées par le foie, puis éliminées par le rein. Demi vie:- 90mn en IV(héparine sodique)>>>IV continue, - 10h en S/C( calciparine 2 à 3 inj S/C) mais dépend de la dose administrée Grande variation de la demi vie et de l’effet anti coagulant pour une même concentration d’HNF car fixation à d’autres protéines que l’anti thrombine III, présence d’ héparinase, d’où la nécessité d’ajuster régulièrement la dose et de contrôler l’efficacité (TCA).

Pharmacocinétique des HBPM. Sélection des chaines courtes, d’où la perte partielle de l’effet anti IIa. Efficacité prévisible car 100% de biodisponibilité en S/C, pour un poids donné, on obtient l’activité anti Xa désirée>>>pas de nécessité de contrôle de l’ efficacité anti Xa Demie vie 12 à 20h en S/C, élimination rénale Inoxaparine(lovenox): amp 01ml= 10 000 UI anti Xa, dose: 0,01ml/kg 2x/j Tinzaparine( Innohep): amp 01ml= 20 000 UI anti XA, dose 175 UI/kg 01x/j Nadroparine( fraxiparine): amp 01ml= 9 500 UI anti Xa,

Indications. Indications des HNF: Indications des HBPM: SCA ST + ou ST-, AVC ischémique sur FA, FA, prothèse valvulaire mécanique ,EP, embolie artérielle TRT préventif de la MTE Indications des HBPM: TVP, EP non compliquée( Innohep), SCA ST + ou ST –

Contre-indications. Absolues: Relatives: Allergie à l’héparine Hémorragies en cours ou récentes( cérébro méningées) Chirurgie neuro ophtalmo, trauma crânien grave moins de 03 mois Anomalie de l’hémostase (hémophilie, thrombopénie Dissection aortique, injection IM Relatives: Chirurgie récente HTA sévère Ulcère gastro duodénal Endocardite infectieuse sauf prothèse valvulaire mécanique ou FA péricardite

Effets secondaires. Hémorragies mineures: hémorragies majeurs: - TRT symptomatique( hémostatiques locaux), - contrôle TCA ou activité anti Xa, - arrêt héparine rarement indiqué. hémorragies majeurs: - arrêt de l’ héparine indiqué dans tous les cas - antagoniste de l’héparine si surdosage avec hémorragie grave >> protamine 01mg/100 UI d’HNF, ou PFC, ou sang total Thrombopénie induite par l’héparine(TIH): TIH de type I ( bénigne): précoce, due à l’effet pro- agrégant de l’héparine, sans complication malgré la poursuite du TRT TIH de type II ( potentiellement grave), la terme de TIH désigne le type II, - tardive(05 à 8J après le début du TRT), - d’origine immune, AC anti F4 PLQ >> activation plaquettaire intense >> thrombopénie >> thromboses artérielles et/ou veineuses, accident thrombo emboliques, CIVD associée , nécroses cutanées - Dg; taux de PLQ <100 000/mm3, AC anti F4P - TRT: hospitalisation en USI, arrêt immédiat de l’ HNF ou HBPM, remplacer l’héparine par danaparoïde ou hirudine (TRT anti thrombotique substitutif en cas de TIH) Ostéoporose, Hyperkaliémie, Éruption cutanée, Elévation des transaminases

Modalités de Prescription et surveillance du TRT. HNF: pas de dose standard Héparine sodique: 500 UI/kg/J en IV, dose de charge de 50 UI/kg/J, TCA ou TH cible: 2 à 3x le témoin, ( ou héparinemie entre 0,2 et 0,4U/ml) prélèvement 06h après le début de la perf Adaptation des doses: on augmente ou on diminue la dose de 100UI/h si TCA>4 , arrêt pendant 01h, diminuer la dose suivante de 100 UI/h FNS avec taux de plaquettes tous les 03J(TIH) Calciparine: 500 UI/kg/J en 03injS/C, toutes les 08h TCA ou TH cible: 2 à 3x le témoin, prélèvement 04h après la 2°inj adaptation des doses: on augmente ou on diminue de 0,05ml/inj si TCA>4, sauter une inj, puis diminuer la dose suivante de 0,O5ml HBPM: surveillance biologique de l’hypocoagulabilité n’est pas nécessaire. si nécessaire, dosage de l’activité anti Xa(0,5 à 1 UI anti Xa/ml), prélèvement 04h après l’inj dose curative: O,O1ml/kg(ou 01mg/Kg), 2x/j Dose préventive: risque modéré: 0,2ml(ou 20mg), en 01seule inj S/C risque élevé: 0,4ml(ou 40 mg), en 01 seule inj S/C Relai héparine-AVK précoce, dés le 1°J héparine à dose curative jusqu’à ce que 2 INR consécutifs soit dans la zone thérapeutique efficace.

Les anti vitamines K. 02 Familles: Mécanisme d’action: - les coumariniques: coumadine, apegmone, sintrom. - les dérivés de l’ indanedione: previsan, pindione. Mécanisme d’action: - Agissent par inhibition compétitive de la vitamine K au niveau des hépatocytes - d’où la diminution de la synthèse des facteurs de la coagulation vitamino K dépendants (facteurs II, VII, IX, X) - d’où début d’action retardé(aucun effet sur les facteurs de la coagulation déjà synthétisés) - les AVK ne sont pas un TRT d’urgence - forte absorption digestive, forte fixation aux protéines, métabolisés au niveau hépatique, éliminés par le rein - ces particularités expliquent les interactions médicamenteuses exercées sur les AVK - présents dans le plasma sous forme libre(actifs) et liés aux protéines(inactifs) - le sintrom est éliminé sous forme inchangé>>> risque de surdosage en cas d’insuffisance rénale

Les produits disponibles Nom DCI Demi-vie Durée d’action Nbre de prise/J Coumadine warfarine 40h 3-5J 1 previscan fluindione 30h 2-3J Sintrom Acénocoumarol 08h 2 Tromexane Biscoumacétate d’ éthyl 02h 1-2J

Indications Maladie veineuse thrombo embolique, INR cible 2 à 3 Thrombophilie( déficit en ATIII, protéines C et S, facteur Leyden, Hyperhomocysteinemie, SAPL), INR cible 2 à 3 Fibrillation auriculaire, INR cible 2 à 3 Prothèse valvulaire mécanique , INR cible 3 à 4,5 Bio prothèse valvulaire pendant les 03 premiers mois, INR cible 2 à 3 Insuffisance cardiaque stade III ou IV sur cardiopathie dilatée Anévrisme ventriculaire

Contre indications Allaitement, grossesse au 1° trimestre ( encéphalopathie, retard psychomoteur ) et fin de grossesse(risque hémorragique) Allergie au produit Hémorragie patente Ulcère gastro duodénal évolutif ou récent HTA maligne Péricardite Neurochirurgie ou chirurgie ophtalmologique récente AVC hémorragique Insuffisance hépatique ou rénale Dissection de l’aorte

Effets secondaires Hémorragies majeurs (AVC, hémorragie digestive,…) >>> arrêt des AVK, PPSB, ou vitamine K, relai par l’héparine Hémorragie mineures sans surdosage (épistaxis, gingivorragie,…)>>> diminution des la dose d’AVK, hémostatique local Hémorragie mineure avec surdosage(INR>5)>>> arrêt ou diminution franche de la dose d’AVK, TRT hémostatique local, vitamine K Allergie Gastralgies, nausées, alopécie, ulcérations buccales(sintrom) Interactions médicamenteuses: - potentialisent: AINS, hypolipémiants, diurétiques, amiodarone - inhibent: barbituriques, antiépileptiques, œstrogènes, alimentation riche en vitamine K(légumes verts)

Modalités de prescription Éliminer toute contre indication formelle et interaction médicamenteuse potentielle Bilan d’hémostase, FNS avec taux de PLQ, hépatique, rénal, groupe sanguin, Débuter le TRT à 01cp/j(3/4cp si sujet âgé ou maigre) et doser l’INR(international normalised ratio) 48 à 96h, modifier la posologie par ¼ de CP INR toute les 48 à 96h après toute modification de dose, puis toute les semaines jusqu’à stabilisation de 02 INR consécutifs En cas de relai héparine-AVK, débuter l’AVK dés le 1°J, maintenir l’héparine à dose curative jusqu’à stabilisation de 2 INR consécutifs Nouveaux anticoagulant: dabigatron : FA non valvulaire

Les thrombolytiques. Les thrombolytiques ou fibrinolytiques ont pour but la lyse du caillot fibrino plaquettaire pour reperméabiliser le vaisseau sanguin Mécanisme d’ action: - la lyse du thrombus fibrino plaquettaire nécessite la destruction du réseau de fibrine grâce à la plasmine - plasminogéne plasmine tPA (activateur tissulaire du plasminogéne) les thrombolytiques entrainent une activation rapide du plasminogéne en plasmine Indications: - SCA ST+ persistant de moins de 12h - EP grave avec choc cardiogénique moins de 7j - thrombose de prothèse valvulaire cardiaque (transforme une thrombose non occlusive en thrombose occlusive, avec risque embolique> réservée en cas de risque opératoire élevé)

Les produits disponibles Nom DCI Indications posologies Actilyse Altéplase IDM EP 15mg en IVD puis 0,75 /kg/30mn, puis 0,5mg/kg/60mn(total<100mg Bolus de 10mg/2mn puis 90mg/2h en IVSE Metalyse tenecteplase Posologie selon le poids: bolus en IVD en 05 à10 sec reteplase rapilysine 10 UI (02 bolus à 30mn d’intervalle) streptokinase streptase 1,5 M°UI/45mn 100 000 UI/h sur 12 à 24h urokinase 2 000 à 4 000 UI sur 12 à 24h

Les contre indications absolues relatives AIT < 06 mois TRT par AVK Gsse ou première semaine du post partum Poussée ulcéreuse < 01mois HTA non contrôlée> 180mmhg Massage cardiaque récent(discuté) Ponction de gros Vaisseau non comprimable Insuffisance hépatique sévère Endocardite infectieuse Age> 70ans(dépend de l’âge physiologique Hémorragie cérébro méningée(à vie) AVC ischémique < 06mois Malformation vasculaire ou tumeur cérébrale Intervention neurochirurgicale ou oculaire < 03 mois Trauma crânien < 01 mois Traumatisme ou chirurgie majeure<21j Hémorragie gastro intestinale< 01 mois Pathologie de l’hémostase Dissection aortique Rétinopathie diabétique sévère

Les effets secondaires Hémorragies majeures (cérébro méningées, digestives,…) - arrêt de la TBL et de l’héparine, - anti fibrinolytique ( aprotinine, acide aminocaproique,..) - remplissage vasculaire (PFC, fibrinogène, culot globulaire) - TRT de la lésion hémorragique si possible Hémorragies mineures (épistaxis, hématome au point de ponction, …) Réaction allergique