Epidemiologie et prévention Pr J P Lefranc Service de chirurgie gynécologique Hôpital Pitié Salpetrière

Incidence Cancer le plus fréquent de la femme occidentale (31.5%) En France en 2012, nbre de nx cas : 48763, soit une incidence de 101.5/100000 femmes Augmentation de l’incidence multipliée par 2 de 1980 à 2005 et en diminution depuis 2005 L’incidence par tranche d’age augmente Chez l’homme moins de 1 %.

Mortalité Cause de décès par cancer la plus fréquente chez la femme (18.8%, 11886 patientes décédées en 2012) Taux brut de 15.7 pour 100 000 femmes en 2012 Taux de mortalité augmente avec l’âge La mortalité par cancer du sein s’est élevée de 10 % entre 1968 et les années 1990. Il existe depuis 1990 une diminution des taux de mortalité (dépistage de masse, stade précoce, +50% T0-T1, meilleure prise en charge pluridisciplinaire et développement des traitements adjuvants)

Évolution de l’incidence et de la mortalité par cancer du sein en France entre 1980 et 2000 Année 1980 1985 1990 1995 2000 Incidence Cas Taux 21 211 55.5 24 908 63.2 29 617 71.5 35 471 80.1 41 845 88.9 Mortalité Décès 8 629 18.7 9 299 19.1 10 059 19.4 10 892 19.6 11 637 19.7

Le risque de cancer du sein est associé au dev économique mais aussi à d’autres caractéristiques du mode de vie et de l’environnement Le risque reste très faible au Japon, il devient très élevé après deux générations pour les japonaises migrant aux Etats-Unis Le contraste entre les pays d’Amérique du nord et d’Europe de l’ouest et ceux d’Afrique et d’Asie est frappant et il est difficile de savoir quels facteurs expliquent un tel rapport de risque de l’ordre de 6 à 8.

La France se situe dans les pays à haut risque de cancer du sein et à taux moyen de décès.

Incidence et mortalité des cancers du sein par tranche d’age d’âge (ans) 0-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75+ Taux brut Tous âge Incidence (/100 000) 4.7 63.3 119.7 187.3 177.3 182.8 211.3 220.0 232.1 220.4 89.2 Mortalité 0.7 10.0 20.2 32.9 50.2 61.9 74.3 90.8 93.1 154.9 33.9

Facteurs de risque de cancer du sein Sexe féminin +++ L’age +++ Facteurs génétiques ++ Facteurs alimentaires + Facteurs génitaux ++ Facteurs « mammaires » (ex: CLIS) +++

Facteurs de risque alimentaires du cancer du sein Obésité : effet démontré chez les femmes ménopausées (conversion accrue de la D4-androsténe-dione en estrone dans le tissu adipeux) Aspect qualitatif : La consommation de graisses saturées d’origine animale augmenterait le risque. Les graisses d’origine végétale (huile d’olive) diminueraient le risque + alimentation riche en fibre. Alcool : relation linéaire entre la dose consommée et le risque de cancer mais le risque reste faible Vitamines, oligoéléments :consommation des précurseurs de la vitamine A, le bêtacarotène, réduit le risque Les phytoestrogènes pourraient jouer un rôle protecteur

Facteurs génitaux Age des premières règles : rôle très faible (les études sont contradictoires, surtt retrouvé si on compare aux ages extrêmes (<12 ans et >15 ans) Age de la ménopause (idem) Age de la première grossesse (faible poids ex: >20 ans et > 35 ans RR 1.5) Lactation : effet protecteur faible (durée d’allaitement longue (>20 mois)) Nombre de grossesse : La grossesse augmente le risque de cancer du sein dans les 10 ans qui la suivent. Ce risque élevé (x2-3) décroît avec le délai Au contraire à la ménopause le risque est réduit par le nombre de grossesses

Facteurs génitaux Estrogènes endogènes : la revue générale de Thomas et al. (29 études) révèle une élévation de 15 % du taux d’estrogènes chez les femmes ménopausées atteintes de cancer du sein Contraception orale : il semblerait qu’il n’y ait pas de rôle significatif, mais si prise précoce..? THS : les résultats des études sont difficiles à interpréter. Globalement il ne semble pas que le THS augmente le risque de cancer du sein Problème des spécialités prescrites? Induction de l’ovulation: aucune étude n’a révélé à ce jour un risque Distilbène ?

Facteurs mammaires Mastopathie proliférante sans atypie, adénose sclérosante, papillome solitaire, fibroadénome : RR entre 1.5 et 2 Hyperplasie atypique canalaire ou atypique : RR entre 4 et 5 Carcinome lobulaire in situ et carcinome canalaire in situ non comédocarcinomateux : RR entre 8 et 10 Néoplasies lobulaires in situ = marqueur de risque (≤ 1%/an) Comédocarcinome in situ = véritable carcinome souvent microinvasif

Prédispositions génétiques Une histoire familiale de cancer du sein constitue un facteur majeur, avec un risque relatif variable de 1.5 à 3.6 2 gènes : BRCA1 et BRCA2 +++ 3 autres gènes: P53 (Li Fraumeni), PTen, ataxie télangiectasie 1/100 à1/2500 serait porteuse du gène BRCA avec une probabilité de transmission de 50 % à chaque enfant. Selon les séries le risque de dev un cancer du sein est estime entre 40 et 80 % avant 70 ans

Consultation génétique BRCA  Critères : les indications d’une consultation de génétique (avec l’accord de la patiente) peuvent être aujourd’hui : 3 sujets atteints (ou plus...) de cancer du sein et/ou de l’ovaire chez des apparentés du premier ou deuxième degré dans la même branche parentale au minimum 2 cas de cancer du sein chez des apparentés du premier degré (ou du deuxième degré si la transmission est paternelle), si l’un d’eux est diagnostiqué avant 50 ans ou bilatéral ou un cancer du sein et un cancer de l’ovaire chez des apparentés du premier degré (ou du deuxième degré si la transmission est paternelle) ou deux cancers de l’ovaire chez des apparentées du premier degré, ou du deuxième degré si la transmission est paternelle, quelque soit l’âge cas précoces (avant 30 ans), tumeurs primitives multiples (deux cancers ou plus chez une même personne), cancer du sein chez l’homme autres syndromes cliniques, type maladie de Cowden ou syndrome de Li-Fraumeni, patiente à risque de 50% d’être hétérozygote pour le gène de l’ataxie télangiectasie... toute autre famille à caractère particulier, dans le cadre d’une recherche. Cancer des ovaires avant 65 ans

La prévention est elle possible ?

Population à risque « normal » Population à « haut » risque non génétique Population à « très haut » risque =génétique=mutation BRCA1/2

Tous cas BRCA1 BRCA2 Incidence Mortalité Incidence Mortalité Incidence Mortalité Cancers sein isolé 8 % 2,2 % 62,1 % 17,1 % 44,3 % 12,2 % Cancer sein post ovaire 0,01 % 0,007 % 2,9 % 2,4 % 0,7 % 0,5 % Cancer sein total 8 % 2,2 % 65 % 19,5 % 45 % 12,7 %

Population à risque génétique Population générale Dépistage précoce = réduction de la mortalité de 30 % Pronostic plus favorable Population à risque génétique Dépistage précoce : mammo ( échec , contant ) Echo IRM Pronostic : avis divergents (Marcus, Albano, Stoppa-Lyonnet

Chimioprévention - Ménopausée < 40 ans =diminution du risque de 30 % -LH-RH -ovariectomie +++ (Kauff)= diminution du risque de 50 % en cas de mutation de BRCA 2 +++ - Anti-oestrogènes et anti-aromatases

Chimioprévention Tamoxifène 20mg/5ans: ->NSABP P1: RR K invasif: 0.58 (p<0.0001) RR K in situ: 0.64 (p=NS) Ne réduit pas le taux de K RH- -> Etude IBIS: RR: 0.73 Raloxifène 60mg/5ans/ Tamoxifène -> STAR (NSABP P2) p=NS à 6 ans (k invasif p=0.83, k in situ p=0.52) Morbidité: moindre avec le Raloxifène qu’avec le Tamoxifène

Chimioprévention: Tamoxifène

Chimioprévention: indications Hyperplasie atypique, CLIS - Tamoxifène (NSABP P01: USA) 20mg/jour, durée? Surtout en pré-ménopause (risque K endomètre et thromboses inférieurs à la post-ménopause En France, pas d’AMM Raloxifène En France, pas d’indication en prophylaxie 60mg pendant 5 ans Haut risque en post ménopause Risque K endomètre et thromboses inférieurs au Tam. Pré-ménopause: pas de données. - Anti-aromatases, en cours d’étude

Populations à risque « normal » Pas de prévention hormonale ni chirurgicale Mesures hygiéno-diététiques et dépistage

Populations à « haut risque » de cancer du sein Mammectomie prophylactique = Rares indications CLIS ?? Cancer controlatéral ?? Si pronostic favorable CLIS et cancer controlatéral CLIS et microcalcifications diffuses USA, …: chimioprévention par Tamoxifène En France, pas d’AMM

Populations à risque « génétique » (BRCA) USA: chirurgie prophylactique/ chimioprévention + dépistage En France: dépistage/ chirurgie prophylactique

CLINIQUE

Inspection : MALADIE DE PAJET DU MAMELON ECOULEMENT RIDE CUTANEE TUMEFACTION DEFORMANT LE SEIN NECROSE CUTANEE PEAU D ’ORANGE ASPECT INFLAMMATOIRE DU SEIN

Palpation : Statique quadrant par quadrant assise et couchée Schéma daté et précis. Dynamique : MANŒUVRE DE TILLAUX Vérification d’un écoulement - Aires ganglionnaires (axillaires et susclaviculaires)

LE SCHEMA PRECISE : LA TAILLE DE LA TUMEUR LES CARACTERISTIQUES DE LA TUMEUR : REGULARITE, DOULEUR, CONSISTANCE UNE EVENTUELLE ANOMALIE CUTANEE LA LOCALISATION PAR RAPPORT AUX QUADRANTS ET AU MAMELON

Bilan d’extension et classification

AMERICAN JOINT COMMITTEE ON CANCER STAGING SYSTEMS (PATHOLOGIC) 2003 pTx : taille tumorale indéterminée pT0 : pas de tumeur primitive retrouvée pTis : in situ seul (DCIS ou CLIS) ou Paget sans tumeur sous jacente pT1 : < 2 cm pT1mic : microinvasion < 0.1 cm pT1a : >0.1 et < 0.5 cm pT1b : > 0.5 et < 1cm pT1c : >1 cm et < 2 cm< 2 cm pT2 : > 2 cm et < 5 cm pT3 : > 5 cm pT4a : extension à la paroi pT4b : extension cutanée incluant œdème (peau d’orange), ulcération, nodules de perméation du même sein pT4c : a + b pT4d : inflammatoire pNx : état ganglionnaire inconnu pN0 : pas de métastase ganglionnaire loco-régionale pN1 : 1-3 N+ axillaires ou CMI avec atteinte microscopique de celle ci détectée par GS mais pas cliniquement apparente pN1mi : micrométastase (> 0.2 mm, < 2 mm) pN2 : 4-9 N+ ou atteinte clinique de la CMI en l’absence de N+ axillaire pN3 : > 10 N+ ou métastases isous-claviculaires ou CMI clinique + axillaire +, ou axillaire > 3 N+ avec CMI micro, ou sus-claviculaire homolatéral Mx : statut métastatique inconnu M0 : pas de métastases à distance M1 : atteinte métastatique distante

Stade 0 : Tis N0 M0 Stade 1 : T1 N0 M0 Stade 2a :T0N1, T1N1, T2N0, M0 Stade 2b : T2N1, T3N0, M0 Stade 3a : T3N1, tous les N2 jusqu’à T3 inclus Stade 3b : T4 jusqu’à N2 inclus, M0 Stade 3c : N3 M0 Stade 4 : M1

La classification des cancers du sein est basée sur : le stade d’extension le type histologique le grade de malignité la « biologie » : -gènes –protéines / « récepteurs »

le stade d’extension • pT : taille de la tumeur • pN : ganglions axillaires • M : 4% de patientes métastatiques au diagnostic

Cancers « précoces » Si pN0 • pTis – < 1,5 cm – > 1,5 cm • pT1< 2cm Cancers évolués pN+ fréquent++ • pT2 > 2cm, < 5cm • pT3 > 5cm • pT4

pN • pN0 • pN1 –pN1mi : micrométastase : < 0,2 cm –pN1 : métastase : > 0,2 cm Ganglion sentinelle : pN0 (sn)(i+) : cellules tumorales isolées détectées par immunohistochimie

Ganglion sentinelle : - cellules tumorales isolées -Micrométastase - métastase Si le ganglion sentinelle contient des cellules tumorales, un curage classique est réalisé

M • Métastases à distance ? • Os, foie, plèvre, cerveau, …

Le stade d’extension d’un cancer du sein Taille de la tumeur : pT Statut des ganglions axillaires : pN est à l’heure actuelle le principal élément d’appréciation du risque d’évolution métastatique.

Types histologiques Canalaire •In situ : 15-25 % de tous les cancers du sein •Invasifs : 75 % des cancers invasifs Lobulaire 10 % des cancers invasifs Tubuleux Mucineux Adénoide kystique Médullaire Endocrine Types spéciaux de bon pronostic

Grade histologiques • Scarf Bloom Richardson 1957 • Elston et Ellis 1991 • 3 critères : – Différenciation (tubes? Quantité %) – Pléomorphisme nucléaire – Index mitotique

• le stade d’extension : pT pN • le type histologique Le rapport de l’examen anatomo-pathologique de la pièce de tumorectomie (ou mastectomie) indique • le stade d’extension : pT pN • le type histologique • le grade de malignité • L’expression de récepteurs aux oestrogènes progestérone

La recherche de la maladie métastatique sera fonction : Méthodes d’évaluation de l’extension à distance des cancers infiltrants La recherche de la maladie métastatique sera fonction : -Du risque de diffusion métastatique -De la sensibilité et de la spécificité des moyens d’investigations -Des possibilités thérapeutiques disponibles Le risque de dissémination initiale est de 9 % (squelette, poumon, plèvre, foie, gg périphériques, et le revêtement cutané

Os : clinique et scintigraphie osseuse au pyrophosphate de technicium +/- radios du sqelette Foie : clinique et échographie (Se :75 à 90 %) Poumon : clinique, radio du thorax (bilan préanesthésique) Autres examens que sur signe d’appel Intérêt de pet-scann (en cours d’évaluation)