Santé et Bien-être des Seniors L’Andropause existe-t’elle ? Quelles sont ses circonstances de diagnostic ? comment l’affirmer et la traiter ? Pr Pierre Costa Service d’Urologie-Andrologie C.H.U. De Nîmes

ANDROPAUSE versus MENOPAUSE Il n’existe pas d’andropause physiologique chez l’homme , comme la ménopause chez la femme : La fertilité est en effet conservée chez certains hommes d’âge très avancé …. Ne pas extrapoler la problématique de la ménopause ….

Deslypere & Vermeulen, J Clin Endocrinol Metab, 1984;59 :955-962 Le déficit androgènique existe-t’il ? Études Transversales Diminution de la Testostérone avec l’âge Deslypere & Vermeulen, J Clin Endocrinol Metab, 1984;59 :955-962

Diminution progressive de la testostérone avec l’âge Étude longitudinale Diminution progressive de la testostérone avec l’âge Baltimore Longitudinal Study of Aging Harman et al., J Clin Endocrinol Metab, 2001;86 :724-731

Deslypere & Vermeulen, J Clin Endocrinol Metab, 1984;59 :955-962 Quelle limite inférieure choisir ? « Déficit » en Testostérone : Si valeur inférieure À la normale des hommes jeunes Deslypere & Vermeulen, J Clin Endocrinol Metab, 1984;59 :955-962

Origines de la testostérone Essentiellement : testicules Accessoirement : Surrénales Sous le contrôle du cerveau

Mécanisme Insuffisance testiculaire périphérique Diminution de la réponse au test à l’hCG Diminution du nombre de cellules de Leydig la LH est alors augmentée …. Insuffisance gonadotrope associée LH normale ou basse Épisodes de secrétion pulsatile de LH moins amples et irréguliers Bioactivité de la LH diminuée Hypersensibilité au rétrocontrôle par les stéroïdes

Testostérone LH

Mécanisme Insuffisance testiculaire périphérique Diminution de la réponse au test à l’hCG Diminution du nombre de cellules de Leydig la LH est alors augmentée …. Insuffisance gonadotrope associée LH normale ou basse Épisodes de secrétion pulsatile de LH moins amples et irréguliers Bioactivité de la LH diminuée Hypersensibilité au rétrocontrôle par les stéroïdes

Sécrétion pulsatile altérée Deslypere et al., J Clin Endocrinol Metab, 1987;64:68

Mécanisme Effets des maladies âge maladies n=18 m=22 ans n=22 m=51 ans n=27 m=56 ans Warner et al. J Clin Endocrinol Metab 1985;60:263

Evoquer un Déficit Androgènique ? Tous les médecins l’évoquent volontiers aujourd’hui devant des troubles sexuels apparus après la cinquantaine et représentés par : une diminution de la libido et de l’activité sexuelle, une fonction érectile médiocre, une disparition des érections nocturnes et matinales spontanées, une diminution du plaisir, une éjaculation jugée insuffisante (en qualité et en volume).

Evoquer un Déficit Androgènique ? Mais il faut aussi savoir y penser devant des manifestations très diverses comme : des symptômes fonctionnels tels qu’asthénie et fatigabilité accrue, troubles du sommeil et insomnie mais aussi accès d’hyper-sudation, bouffées vasomotrices de type flush, la modification du schéma corporel : diminution de la masse et de la force musculaire, augmentation de la masse grasse (graisse viscérale et surtout abdominale), dépilation pubienne et axillaire, hypotrophie testiculaire, des troubles du caractère : irritabilité ou indifférence, perte de l’estime de soi, manque de motivation, d’élan vital et de combativité, troubles de la concentration… Parfois, il s’agit de troubles de la mémoire récente,

Les signes cliniques sont souvent peu spécifiques Un diagnostic biologique est indispensable, Que faut-il doser ?

Cellule cible T SHBG – T Alb – T T libre Testostérone libre Testostérone biodisponible Testostérone totale

Pourcentage d’hommes ayant une testostéronémie totale < 3ng/ml Le pourcentage d’hommes hypogonadiques augmente avec l’âge 37 % 22 % 7 % < 1 % d’après Vermeulen et al, J Clin Endocrinol Metab,1996;81:1821-1826

TESTOSTÉRONE TOTALE versus BIODISPONIBLE 9% 34% D’après Dechaud H, Lejeune H, Chollet M, Mallein R, Pugeat M. Radioimmunoassay of testosterone not bound to sex steroid-binding protein in plasma. Clin Chem 1989;35:1609-1614.

Tenover, Int J Androl, 1997;18 :103-106 L’incidence du déficit androgénique de l’homme âgé augmente si on mesure les fractions de testostérone non liées à la SHBG Hommes en bonne santé de plus de 55 ans  : Testostérone totale  : 20 % de déficit androgenique Testostérone biodisponible  : 50 % de déficit androgenique Tenover, Int J Androl, 1997;18 :103-106

Faut-il traiter les patients hypoandrogèniques ? Si plainte clinique et preuve biologique, Pour quels bénéfices ?

Effets Bénéfiques du traitement androgénique chez l’homme âgé  Composition corporelle, muscle + : ↑ Masse maigre + : ↓ Masse grasse + : ↑ Force musculaire Os + : ↑ Densité osseuse ? : ↓ Fractures Sexualité, Bien-être + : ↑ Libido + : Dysfonction érectile + : ↑ Bien-être ? : ↓ Dépression Fonction Cognitives + : ↑ Orientation spaciale + : ↑ Mémoire verbale 0 : Mémoire visuelle ? : ↓ Démences Lipides + : ↓ Cholesterol total et LDL Vaisseaux + : ↓ Angor et ischémie d’effort ? : ↓ Evènmt cardiovasculaires Etat général, état de validité + : ↑ Forme physique + : ↓ Fragilité générale (Frailty) + : ↑ Qualité de vie Matsumoto et al. J Gerontol 2002 57A : 79-99

Erection et androgènes: des variables indépendantes ? KORENMAN et coll. (JCEM 1990): Étude des taux d ’androgènes dans une cohorte de 267 hommes avec une dysérection, Comparativement à 107 patients témoins, Prévalence des dysérections corrélée à l’âge, Prévalence de l ’hypogonadisme corrélée à l’âge, Mais pas de corrélation directe entre hypogonadisme et dysérection.

En l’absence d’androgène : Altération de l’innervation des formations érectiles Diminution de la réponse érectile Altération histologique du tissu érectile Dai et al. Effect of androgen deprivation on penile ultrastructure. Asian J Androl 2003;5: 33-36

Érections et hypogonadisme Les érections nocturnes sont androgèno-dépendantes Érections et hypogonadisme Control: 39.5 [22-59] ans Hypogonad: 29.3 [21-64] ans Les érections induites (vidéo érotique) ne sont pas androgéno-dépendantes Une stimulation sexuelle intense peut compenser le déficit en testostérone Carani et al. Psychoneuroendocrinology, 1992;6:647 Testo=0,62±0,15 ng/ml

Sécurité : Androgénothérapie et Prostate Rappel général : La prostate est androgéno-dépendante, En cas d’hypoandrogénie : Son volume diminue (jusqu’à 30% environ), Le PSA diminue. Sous traitement supplétif : Elle retrouve son volume normal, puis sa croissance s’arrête, Le PSA remonte à des taux normaux puis se stabilise.

Androgénothérapie et Prostate Cancer prostatique : Rappel : le cancer prostatique est androgéno-dépendant Androgénothérapie : contre-indication formelle si cancer existant Par contre : aucun argument ne permet de penser que l’hormonéthapie substitutive puisse favoriser la création de nouveaux cancers : Aucun lien démontré entre l’existence de cancers de la prostate et le taux d’androgènes circulants …(Matsumoto 2002, Morales 2002), En culture cellulaire, l’androgène augmente la différenciation et conduit vers l’apoptose …(Berthon 1997).

Androgénothérapie et Cancer Prostatique Si aucun argument ne permet de penser que l’hormonéthapie substitutive puisse favoriser la création de nouveaux cancers, L’hormonothérapie pourrait accélérer l’évolution d’un cancer latent … Les études autopsiques ont montré la présence de signes histologiques de cancer prostatique chez 50 à 80% des hommes de 80 ans… mais tous ces cancers n’éclosent pas malgrès la présence chez 1 homme sur 2 d’une testostéronémie “normale” … (prévalence clinique 8 à 10%)

L’hormonothérapie pourrait accélérer l’évolution d’un cancer latent ? Il n’est pas possible aujourd’hui d’écarter complètement ce risque… Toutefois, plusieurs arguments permettent à l’urologue de le relativiser : Les cancers localisés de la prostate sont plus agressifs chez les sujets en déficit androgénique que chez ceux ayant une testostéronémie normale (Zhang 2002), Des taux abaissés de testostérone sont associés à une élévation du nombre de cancers et prédisent une tumeur plus agressive (Massengill 2003), Un traitement androgénique supplétif, en augmentant le PSA, permettrait de diagnostiquer le cancer plus tôt et donc de le traiter à un stade plus curable (Massengil 2003),

L’hormonothérapie pourrait accélérer l’évolution d’un cancer latent ? Chez le rat, l’administration d’androgènes pourrait être une prévention du cancer (Rao 1999), L’utilisation du finasteride en prévention du cancer prostatique, pendant 7 ans, versus placebo chez 18882 hommes : 24% de moins de cancers dans le bras traité, Mais une proportion plus élevée de tumeurs à Gleason 7 à 10 (Thomson 2003).

L’hormonothérapie pourrait accélérer l’évolution d’un cancer latent Le taux d’apparition de nouveaux cancers dans des populations traitées est faible et il s’agit de stades de début et probablement de cancers hormono-sensibles … Exemple : The safety of long-term testosterone treatment (M. Carruthers, 2002.) UK Andropause Study (UKAS) 1,500 hommes traités jusqu’à 10 ans, Élévation moyenne du PSA : 0.2 ng/ml/an 12 cancers débutants détectés par l’évaluation pré-thérapeutique, 7 nouveaux cas chez les patients traités, détectés précocément.

Androgénothérapie et Prostate Dépister un cancer prostatique : Toucher rectal Dosage du PSA Echographie prostatique dans le suivi. Biopsie prostatique ? Périodicité des bilans : avant prescription, puis 3mois puis tous les 6 mois …

Adénome prostatique (HBP) La majorité des études à court terme ne rapportent aucune pathologie mictionnelle (Kenny 2000). Toutefois, la dernière étude, à moyen terme, rapporte un taux de troubles mictionnels de 12% après une androgénothérapie pouvant aller jusqu’à 49 mois (Wang 2002).

Adénome prostatique (HBP) Ces troubles mictionnels sont bénins (pollakiurie, nycturie, impériosités …). Leur prévalence n’est pas supérieure à celle des troubles mictionnels rapportée dans la population Française : Evolution avec l’âge du pourcentage de patients avec une symptomatologie moyenne et sévère dans l’étude Sagnier (J Urol, 153, 669-673,1995).

Les précautions d’emploi Les apnées du sommeil Les androgènes pouvant entraîner des exacerbations nécessitant parfois un traitement par pression positive. Le risque est particulièrement élevé chez les obèses et chez les sujets présentant une insuffisance respiratoire chronique. Les androgènes peuvent favoriser une polyglobulie en stimulant l’hérythropoïétine : l’hématocrite doit être contrôlée sous traitement tous les 6 mois pendant 2 ans, puis tous les ans, la supplémentation androgénique devra être diminué si l’hématocrite devient supérieure à 52% et interrompue si elle dépasse 55% ( Matsumoto 2002).

Le profil de l’androgène idéal Il doit pouvoir être aromatisable et être un substrat de la 5 a-réductase. aromatase Testostérone estradiol (E2) dihydrotestostérone (DHT) Récepteur androgènes Récepteur estrogènes 5 a-réductase

En pratique, quel traitement ? Les injections huileuses intramusculaires (énanthate ou heptylate de testostérone), parfois douloureuses, ont pour avantage de n’imposer qu’une injection toutes les 3 semaines environ. Leur inconvénient principal est d’ordre pharmacocinétique, avec une grande fluctuation des taux de testostérone, Le pic est précoce et supra-physiologique, avec un retour progressif mais souvent rapide dans la zone de l’hypoandrogénie. Il peut en résulter sur le plan clinique une sensibilité mammaire ou une gynécomastie après les injections, et des hauts et des bas en termes d’humeur, de comportement, de libido et de fonction sexuelle.

Variations de l’intervalle entre les injections Enanthate de testostérone 250 mg / 1 semaine 250 mg / 2 semaines 250 mg / 3 semaines 250 mg / 4 semaines Nouveauté : Nébido 1 injection pour 3 mois

En pratique, quel traitement ? Le traitement per os est facile et permet une adaptation progressive, Mais il nécessite généralement 3 prises quotidiennes assez contraignantes pour certains, pendant un repas +++ En France, les formes méthylées, qui posent des problèmes d’hépatotoxicité, ne sont plus commercialisées, L’undéconoate de testostérone est à résorption lymphatique, évitant la surveillance hépatique, Les taux de testostéronémie obtenus sont parfois fluctuants et peu élevés,avec plus de DHT.

Absorption de l’undécanoate de testostérone lors des repas

En pratique, quel traitement ? Les patchs, scrotaux ou non scrotaux d’application quotidienne (non disponibles en France à ce jour). Leur principal inconvénient semble d’ordre galénique  : leur surface importante (environ 60 cm2) entraîne de fréquentes réactions cutanées au site d’application. Les patchs d’application quotidienne sur le scrotum nécessitent un rasage fréquent du scrotum…. Ils peuvent d’autre part donner des taux élevés de DHT.

T Transdermique : tolérance locale Gel versus patch 1ère génération (Wang 2000) Gel 50mg Gel 100mg Patch Androderm Nb de cas 73 78 76 Irritation cutanée 5,7% 5,3% 66% Patch versus patch 1ère / 2 ème génération (Clark in Cunningham 2002) 1ère génération 2ème génération Erythème 27% 7% Oedème 11% 3% Papules 5% 1% Démangeaisons

En pratique, quel traitement ? Le gel de testostérone : il se présente sous forme d’un gel hydro-alcoolique de testostérone en sachet-dose de 25 et 50 mg. Il permet d’administrer la testostérone elle-même, de façon stable et continue sur 24 heures, Après absorption par la peau et saturation du "réservoir cutané", la testostérone diffuse dans la circulation générale à des taux constants.

Etudes Pharmacocinétiques Long terme Gel 50 et 100 mg Versus patch 5 mg 74% des patients à J1 et 87% à 6 mois, ont une T normalisée, Relation dose : 50mg = 5,5 ng/ml 100mg = 7 ng/ml Long-Term Pharmakokinetics of Transdermal Testosterone Gel in Hypogonadal Men. R S Swerdloff et al, J Clin Endocrin Metab. Vol 85, n° 12, 4500-4510, 2000.

Le gel de Testostérone : effets secondaires ? Passage chez la partenaire Etudes « skin to skin » 38 couples, Application de T gel 100 en 4 sites sur l’abdomen, les épaules et les bras, 15 minutes de contact, Dosage après 2h, 6h ou 12h, Avec ou sans port d’un T-shirt.

Passage chez la partenaire Testostéronémie de la partenaire J0 : 0,23 - J1 : 0,66, - J7 : 1,24 Si contact moins de 2h après l’application et pas de port de T-shirt Si intervalle de plus de 2h ou douche 1h après l’application du gel, pas de transfert à la partenaire.

Sildenafil et Androgel 75 pts avec DE non répondeurs à Viagra 100 mg avec T plasmatique basse (<400 ng/ml) sont randomisés en 2 groupes placebo ou androgel, reprennent du sildénafil pendant 3 mois et sont réévalués à 4 et 12 s. ( IIEF). Les 1ers résultats intermédiaires sur 67 pts à 4 s. montrent que l ’androgénothérapie améliore significativement la réponse au Viagra. R.SHABSIGH et coll : J.UROL. 2003 vol 169,n°4 Suppt,954

Effet de la sexualité sur la testostérone Masturbation

Effet de la sexualité sur la testostérone Chez l’homme : augmentation de la testostérone pendant un film érotique. Stoléru et al. LH pulsatile secretion and testosterone blood levels are influenced by sexual arousal in human males. Psychoneuroendocrinology, 1993 ; 18 : 205-218

Effet de la sexualité sur la testostérone Chez l’homme : augmentation de la testostérone à la reprise de l’activité sexuelle après traitement non hormonal de troubles de l ’érection. Jannini et al. Lack of sexual activity from erectile dysfunction is associated with a reversible reduction in serum testosterone. Int J Androl, 1999 ; 22 : 385-392

Un traitement supplétif bénéfique et très probablement en sécurité … CONCLUSIONS  Respecter les contre-indications, Prescrire sans crainte mais évaluer ses patients, Travailler en réseau MG et différents spécialistes, Suivre les patients ! Un traitement supplétif bénéfique et très probablement en sécurité …