Approche in silico et sclérose en plaques Pourquoi ? Comment ? Qu’en attendre ? Jean-Pierre Boissel

A complex system A (great) number of components That are (quantitatively) interacting With feed-back loops And redundancy 3

Life systems …. Are complex …. Are complex too Even more: cause(s) on top Diseases Multiple sclerosis is complex

One of the many complexity challenges: A single detail can make the difference This statement applies to: – Species – Individuals within a species 5

Horizontal complexity 6

Time axis Horizontal complexity obstruction  O2 Métabolisme énergétique  ATP  glutamate  Ke CMRO 2 Métabolites de l ’ ATP  Nai  Cai oedème ADCw NO DCE Transports ioniques Inversion du transporteur du glutamate Récepteur NMDA Récepteur AMPA- kainate apoptose inflammation  Rad Libres NOS 2 astrocytair e nécrose molecular subcellular tissue organ/body population Connecting signals Different time scales Integration axis Bottom-to-top and dynamic complexities inflammationOligodendrocyte loss Dynamic complexity Bottom-to-top complexity

(average) MS dynamic complexity

MS causes/factors Genetic – HLA region – Other regions Infectious Environment _________________________________________  a number of factors, none being the single cause, all playing a role

SEP : un problème non résolu Traitements actuels : – Efficacité modeste – Sur Certaines formes Les images La probabilité de rechute (?) – Effet sur l’issue de la maladie : inconnu Mécanismes toujours inconnu

SEP : beaucoup de données & de connaissances Toute nouvelle connaissance accroît la difficulté Car elle est difficile à intégrer à ce que l’on sait dèjà Elle alimente une des théories Dont aucune n’explique tout

SEP : pas de modèle animal convaincant Difficile d’avancer sans modèles sur lesquels on peut expérimenter pour tester des hypothèses La maladie chez l’homme se prêtant mal à des expériences ! Les essais contrôlés sont longs et n’explorent que le court terme et un aspect du problème

A model: various nonexclusive meanings Arrangement of knowledge designed in order to represent reality An instrument to simulate reality, with the aim of grasping on it A reduction of reality that is more manageable (e.g. smaller and less expensive than the real object) 13

From efficacy on animal models to efficacy in humans Sepsis and septic shock – Among 26 families of intervention (i.e. anti-TNFα or corticoids) with some efficacy in one or more animal models – 2 showed (limited) efficacy in clinical trials (interleukin- 1 receptor antagonist, plasmapheresis) – 1 was harmful (etomidate) Acute ischemic stroke – Among 1026 neuroprotectant agents 912 showed some efficacy in animals (rodents) – 114 of them where tested in phase II/III clinical trials – None succeeded 14

Animal model for MS: EAE The animal model for multiple sclerosis is the experimental allergic (autoimmune) encephalomyelitis (EAE) Unfortunately, several treatments, though successful in pre-clinical EAE trials, were either less effective in patients or even worsened the human disease (MA Friese et al, Brain 2006) Little account of the dynamic of the human disease

L’approches des systèmes complexes Modèles discursifs : à la fois les connaissances (données, entités identifiées) et les liaisons entre les entités (composantes) sont exprimées et représentées par des mots arrangés en phrases selon la grammaire du langage courant et/ou par des diagrammes Le modèle discursif qui réunit ce que l’on sait de la maladie est un préalable au choix : – D’un modèle expérimental – D’une nouvelle cible (innovation) S’appuie généralement sur un modèle graphique 16

Limites des modèles discursifs Exemple: “ La rupture de la plaque d ’ athérosclérose libère de nombreuses substances qui induisent une thrombose ” 17

Limites des modèles discursifs Exemple: “ La rupture de la plaque d ’ athérosclérose libère de nombreuses substances qui induisent une thrombose ” Les modèles discursifs manquent de précision, en particulier sur l’intensité des connexions, leur enchaînement dynamique, même s ’ ils peuvent être extrêmement détaillés Leur complexité même empêche d ’ identifier le résultat (même sous la forme de modèles graphiques) Ils sont purement qualitatifs, sans possibilité de prise en compte des interactions quantitatives y compris la plus importante, le temps 18

Compliqué ! On ne perçoit pas la dynamique Impossible d’imaginer le résultat d’une stimulation

Une autre approche des systèmes complexes Les modèles numériques (modèles formels): une représentation quantitative des connaissances disponibles grâce à la prise en compte appropriée des interactions entre les composantes (par exemple : vitesse de réactions, débits de transfert, affinité, etc.), sans limitation du nombre de connaissances à intégrer 20

Un exemple

La question Le vaccin anti-HPV est-il capable de prévenir les récidives de papillomatose respiratoire ? Si oui, quel devrait être le schéma vaccinal ?

Divisions cellulaires particules virales

EPITHELIAL TISSUELYMPHOID TISSUE

Transaltion into mathematical language Equations 17-20

Viral load natural evolution (two first days)

Viral load natural evolution (month scale)

upper intermediary lower Prediction of epithelial layer immunoglobulin distribution

Viral load evolution without vaccine (months)

Viral load evolution with vaccine (months) (IgGs titer: 50 mMU/mL)

(IgGs titer: 100 mMU/mL) Viral load evolution with vaccine (months)

(IgGs titer: 150 mMU/mL) Viral load evolution with vaccine (months)

(IgGs titer: 200 mMU/mL) Viral load evolution with vaccine (months)

Hypothetical age of a representative patient Search of the optimal vaccination protocol

Une vision plus précise de la maladie et de ses dynamiques La possibilité d’explorer les théories pathogéniques L’innovation thérapeutiques La meilleure utilisation des thérapeutiques existantes : – Combinaisons – Enchaînement Des biomarqueurs nouveaux et performants Une médecine personnalisée

A virtuous circle Mathematical and computing tools Observation and experiments (data): in vivo, ex vivo, in vitro Numerical models In silico experiments Knowledge and data in biology and medicine 36

Conclusion Pour un modèle in silico de la SEP Un appel pour la construction d’un modèle formel de la SEP Tous en profiteront : – Patients – Médecins – Firmes – Santé publique Les outils existent… Il faut : – Une volonté – Un réseau – Des moyens financiers