Bioterrorisme: When you have eliminated the impossible, whatever remains, however improbable, is probably true S. Holmes Dr S. Alfandari Maladies Infectieuses CH Tourcoing & CHRU Lille Version: 21-10-01

Bioterrorisme Utilisation ou menace d'emploi de virus, bactéries, champignons ou toxines de micro-organismes visant à entraîner une maladie ou le décès d'humains, animaux ou plantes. Accords internationaux 1925 Protocole de Genève 1972 Convention sur les armes biologiques La menace est elle réelle ? Canular versus vrai évènement

Mythe ou réalité USA Monde 1984: Oregon, Salmonelle (751 blessés, secte religieuse) 1991: Minnesota, ricine (canular) 1995: Arkansas, ricine (canular) 1995: Ohio, Peste (lettre piégée) 1997: Washington DC, “Anthrax” (canular) 1998: Nevada , Anthrax souche non-létale Depuis 1998: Multiples canulars “Anthrax” Octobre 2001: Charbon inhalé Floride + lettres piégées Monde 1993/1994: Attaques chimiques sur Kurdes Irakiens 1995: Tokyo, attaque au gaz Sarin: 12 morts, 1038 blessés 2001: Lyon, Interpol: alerte anthrax

Principaux agents du bioterrorisme Charbon (anthrax) Variole Peste Tularémie Fièvres hémorragiques africaines Botulisme

Anthrax (charbon) Maladie animale ubiquitaire 3 formes d'anthrax humain: Cutané Rare: 20 cas/an en France Plaies et coupures Gastro-intestinal Exceptionnelle Viande ou lait contaminés Inhalation Historiquement: laine contaminée Actuellement, exceptionnelle et donc suspecte « à priori » cf Floride

Anthrax par inhalation: points clés Accessibilité : Facile avec des connaissances minimales en bactériologie Méthode de diffusion : aérosol Potentiel épidémique : quasi nul Taux d’attaque (infectés/exposés) : 25 à 50 % Incubation : 2 j (1 à 6 j ; voire 43 j)

Anthrax comme arme biologique Crédibilité de la menace : Militarisation industrielle en URSS (années 70-80) Rumeurs de souches résistantes à pénicilline/cyclines Accident en enceinte confinée en 1979 79 infectés 68 morts Stabilité d’un aérosol: Inconnue (Max. probable: 24 h) Faible risque d’aérosolisation secondaire Survie des spores à l’air: plusieurs dizaines d’années Dose infectante: Élevée (> 2500 spores) JAMA 1999; 18:1735-63.

Anthrax: diagnostic Clinique: non spécifique Durée de la maladie = 3-5 jours Fièvre, malaise, asthénie Amélioration pendant 1-2 jours Décès en < 24h par détresse respiratoire +/ hémorragie méningée Radiologie (quasi pathognomonique) Élargissement du médiastin Pleurésie bilatérale Pas d'infiltrats pulmonaires

Anthrax: impact Mortalité Estimations Sans traitement: 95% Mortalité si traitement débuté après le début des symptômes : 80% (mécanisme toxinique) Mortalité estimée en cas d’attentat bioterroriste si pas de préparation spécifique : 20 à 50 % des infectés Estimations 50 Kg de spores sur une métropole de 5 millions 250 000 infectés et 100 000 morts Exercice US grandeur nature (1999). Inglesby. EID 99 Diffusion d'aérosol pendant 1 match (74 000 personnes) 16000 infectés + 4000 résidents 4000 DC et 250 000 personnes reçoivent des antibiotiques

Anthrax: traitement Molécules utilisables Traitement curatif : Vaccin: Première intention:fluoroquinolones 2ème intention: cyclines 3 ème intention: amoxicilline alternatives si ruptures de stocks (données in vitro) Clindamycine – macrolides – phénicolés - aminosides - vancomycine Traitement curatif : Fluoroquinolones IV: poso standard Préventif : Fluoroquinolones PO pdt 60 j Vaccin: France: vétérinaire USA :stock et capacité de production limitée

Anthrax: posologie des molécules Groupe Biotox de l'affsaps Ciflox: (y compris enfant et grossesse) IV: 400 mg/12h PO: 500 mg/12h Oflocet PO: 400 mg/12h Tavanic PO: 500 mg/24h Alternatives chez souches sensibles Doxycycline: 100 mg/12h Amoxicilline: 1 g/8h

Anthrax: EID, 2001;7:1-18. 10 cas, âge moyen 56 ans (43-73), Période d’incubation, connue chez 6: 4 jours, Fièvre:10/10; toux: 9/10; dyspnée: 8/10; nausées ou vomissements: 9/10. 10/10 RP pathologiques: 7/10 infiltrats 8/10 épanchements pleuraux 7/10 élargissement du médiastin. 7/8 TDM pulmonaires: adénopathies. 60% de survivants Aux USA, au XX siècle: 18 cas rapportés.

Anthrax: USA 2001(oct, nov 2001) 10 formes pulmonaires et 12 cutanés CMI de la souche: Ciprofloxacine < 0.06 mg/l Doxycycline < 0,03 Clindamycine < 0.5 Rifampicine < 0.5 Imipenème < 0.12 Péni G, amoxic < 0.06 Ceftriaxone = 16

La virus de la variole et le bioterrorisme. Docteur André Boibieux Maladies infectieuses et tropicales Hôpital de la Croix-Rousse. (andre.boibieux@chu-lyon.fr)

Introduction A causé 300 millions de morts au 20ème siècle Dernier cas observé: 1977 Éradication proclamée par OMS: 1980 Fin de la vaccination obligatoire en France: 1984 Souches conservées dans 2 laboratoires: USA et Russie Il peut exister des stocks non déclarés Après l'éclatement de l'URSS, on a perdu la trace de plusieurs spécialistes soviétiques

Le virus Groupe des orthovirus, famille des Poxviridae, 3 autres virus transmissibles à l ’homme: le virus de la vaccine, le cowpox, le monkeypox. 3 techniques pour différencier ces 4 virus : milieux de cultures spécifiques*, ME, PCR* et RLFP* (plus rapides), à partir du liquide de vésicule, pustule et croûte.

Clinique Pénétration du virus : oropharynx et muqueuses respiratoires, Période d ’incubation : 14 jours (7-17), Phase d ’invasion (pré-éruptive) durée de 2 à 3 jours fièvre élevée, malaise, prostration, céphalées, douleurs dorsales, malade est couché à son domicile.

Clinique : phase d ’état. Éruption maculo papuleuse (J0) : Muqueuse bucco-pharyngée, Visage et avant bras , Evolution centrifuge en une seule poussée vers le tronc et les MI. Elle devient vésiculeuse (J3) puis pustuleuse (J7) : Tous les éléments sont d’âge identique, La paume des mains est atteinte. L’éruption devient croûteuse (J10-14). Evolution : 30% de décès.

Les formes cliniques (10% des cas) Variole mineure ou alastrim: éruption plus clairsemée, 1 % de mortalité. Variole atténuée : avec immunité résiduelle, Variole hémorragique : toujours mortelle, surtout les femmes enceintes. Variole maligne, moins constamment mortelle Varicelle, purpura fulminans et LA.

Variole: points clés Accessibilité : Difficile (terrorisme d’état ou financé par un état) Méthode de diffusion : largage dans l ’air d ’un aérosol, durée de vie de quelques heures à 2 jours, Dose infectante : quelques virus. Potentiel épidémique : 5 cas secondaires pour 1 cas index (population de densité moyenne, non vaccinée). Mortalité: 30% et proche de 0% si 3 vaccins et dernier < 20 ans.

Variole: points clés Transmissibilité : rareté des formes asymptomatiques, qu ’à la phase d ’état (maximum de J0 à J7), malade couché depuis la phase d ’invasion, transmission par les gouttelettes ou le contact direct avec des objets contaminés, récupérer tous les sujets contacts, isolements respiratoire et cutané du patient, la vaccination des sujets contacts .

Variole: points clés En France : Fondamental : Bio-défense civile : 10 à 20 pour 1 cas index, les personnes de plus de 40 ans, 3 vaccins ont une protection complète, la proportion est inconnue. Fondamental : faire un diagnostic précoce, 1 cas de variole : c ’est du bio terrorisme isoler le patient rechercher et vacciner en urgence.

Variole: traitements Vaccin: Cidofovir*, ribavirine, vidarabine Évite le décès si donné dans les 3-4 j Complications : 317 décès et 89 séquelles post-encéphalitiques (357), 13500 inoculations accidentelles, 5000 vaccines généralisées, 1000 eczémas vaccinaux, 400 vaccines progressives. Cidofovir*, ribavirine, vidarabine Efficace in vitro sur monkeypox *, La méthisazone partiellement efficace dans la vaccine progressive. Protection de personnel (de soins et de laboratoire) : vaccination et isolement.

Avis du CSHP de France du 5/11/2001 « Il n ’y a pas lieu de vacciner l ’ensemble des personnels de santé et des personnels de secours ni l ’ensemble de la population française ». « Elaborer dès à présent une stratégie de vaccination si le virus circulait à nouveau » équipes hospitalières dédiées, intervenants de première ligne, sujets contacts et personnes exposées.

Avis du CSHP de France du 5/11/2001 Situation avec menace terroriste précise et identifiée : vaccination des équipes hospitalières dédiées à évaluer. Un ou plusieurs cas dans un autre pays que la France : vaccination des équipes hospitalières dédiées , vaccination des personnels de première ligne à évaluer. Un seul cas en France. Exposition à dissémination confirmée. Région.

Avis du CSHP de France du 16/11/2001 Définition de la mission des équipes dédiées. Répartition de ces équipes. Composition et disponibilité de ces équipes. Modalité de constitution des équipes: volontariat personnel ayant eu 2 vaccins et sans CI (sérologies et tests de prolifération lymphocytaire). Les intervenants de première ligne. Organisations de le vaccination.

Réunion du 8/01/2002 Vaccin : 5 millions de doses disponibles, efficacité testée aux USA, pulpe vaccinale ( 3 à 30 millions de doses), stockage dans les 7 régions, formation de médecins vaccinateurs (centres de vaccinations amariles).

Réunion du 8/01/2002 Equipe ou service dédié : information des personnels, implication de médecine du travail, état des lieux des personnes vaccinées, problème du volontariat, maladies infectieuses, pédiatrie et réanimation tous les personnels (radio, labo, dépôt).

Réunion du 8/01/2002 Equipement des services avec chambres à pression négative, laboratoire P3 pour la manipulation du virus de la variole, adaptation fonctionnelle des services de maladies infectieuses à leur mission, problème des questions transfrontalières en cas d ’admission de personnes étrangères.

Conclusions Repérer, isoler et vacciner rapidement (disposition des vaccins en 6 heures sur tout le territoire). Préparation nécessaire: pas sur un cas mais plusieurs cas. 30 % de mortalité et contamination importante des personnels de santé, il y a 20 ans. Antiviraux efficaces! Tout serait mieux si le vaccin était bien toléré.

Peste (Yersinia pestis) Maladie Historique 20-30 millions de morts en Europe au 14ème siècle Maladie endémique Asie Afrique Amérique (y compris USA) 3 formes bubonique Septicémique pulmonaire

Peste: points clés Accessibilité : Méthode de diffusion : Facile avec des connaissances minimales en bactériologie Méthode de diffusion : aérosol Potentiel épidémique : très élevé (1 source contamine 10 à 20 contacts) Incubation : quelques heures à quelques jours.

Peste comme arme biologique Crédibilité de la menace : Militarisation industrielle en URSS (années 70-80) Résistance naturelle décrite (cyclines, quinolones) Rumeurs de souches multirésistantes Stabilité d’un aérosol: 1 h Diffusion jusqu’à 10 Km Dose infectante: Inconnue JAMA 2000 ; 283 : 2281-90

Peste: diagnostic Clinique non spécifique Radio fièvre, malaise, dyspnée et toux Syndromes gastro-intestinaux Hémoptysies plus tardives Radio Infiltrats généralement systématisés

Peste: impact Impact prévisible Exercice US grandeur nature (Mai 2000) La libération de 10 Kg d'aérosol sur la CUDL pourrait entraîner: 30 000 cas dont 7000 morts Mortalité sans traitement : 100% Mortalité si traitement après > 24h de signes cliniques : 100% Mortalité si traitement précoce: 20% Exercice US grandeur nature (Mai 2000) Attentat pendant une représentation théâtrale A J3: 3700 cas 950 morts EID 2000; 6:653-3

Peste: traitements Molécules utilisables Traitement curatif : Première intention:fluoroquinolones 2ème intention: cyclines Alternatives: aminosides – phénicolés - bactrim Traitement curatif : Fluoroquinolones IV: poso standard préventif : Fluoroquinolones PO pdt 7-10 j Vaccin moyennement efficace (USA)

Peste: posologie des molécules Groupe Biotox de l'affsaps Ciflox: IV: 400 mg/12h PO: 500 mg/12h Oflocet PO: 400 mg/12h Tavanic PO: 500 mg/24h Doxycycline 100 mg /12h Gentaline 5 mg/Kg/j monodose

Peste: prise en charge Victimes (fièvre/toux) Hospitalisation Isolement Traitement IV Sujets contact (contact < 2 m) Domicile Hôpital Traitement oral Protection du personnel Masques

Tularémie (Francisella tularensis) Accessibilité : Difficile: milieux et conditions de culture Méthode de diffusion : Aérosol Dose infectante: 15-50 microorganismes Potentiel épidémique : faible Incubation : 4 j (1 à 14)

Tularémie Clinique Impact prévisible Traitement Pleuro-pneumopathie fébrile Impact prévisible Mortalité sans traitement : 35% Mortalité si traitement : 2% Traitement curatif 14 j: France: 1ère intention: fluoroquinolones USA: 1ère intention: aminosides Autres possibilités: cyclines et phénicolés préventif : fluoroquinolones ou cyclines PO pdt 14 j Vaccin atténué peu efficace (USA)

Ebola et autres fièvres hémorragiques Accessibilité : Difficile et coûteux Méthode de diffusion : aérosol possible expérimentalement Potentiel épidémique : faible à élevé selon virus en cause Incubation : 2 à 21 j Mortalité maximale (ebola): 80% Traitement Aucun (sauf Congo-Crimée & Lassa: ribavirine)

Botulisme Action uniquement toxinique Toxine thermolabile Inactivée par le chlore Dose infectante: 0.001 mg/kg (DL50) Incubation: 18 - 36 heurses Diplopie, mydriase, sécheresse buccale Paralysie descendante bilatérale progressive Détresse respiratoire et DC 5-25% Impact prévisible: 1 Kg de toxine dilué dans 1000 000 L d'eau tue 50% des personnes buvant 10 ml !

Quand suspecter du bioterrorisme 1 cas de variole (et un seul !) Cas groupés inhabituels Pleuropneumopathie chez des sujets jeunes Pleurésie bilatérale avec élargissement médiastinal D Diff: hémopathies Plusieurs décès par pneumonie chez des sujets jeunes

AFFSAPS Groupe BIOTOX: Fiches thérapeutiques Traitement avant identification de l’agent Charbon Peste Tularémie Botulisme Variole Fièvres hémorragiques http://afssaps.sante.fr/htm/10/indbio.htm

Quelques sites utiles: Fiches thérapeutique de l’AFFSAPS: http://afssaps.sante.fr/htm/10/indbio.htm Emerging Infectious Diseases: N° spécial BT http://www.cdc.gov/ncidod/eid/vol5no4/contents.htm Johns Hopkins Center for Biodefense http://www.hopkins-biodefense.org/ Bioterrorism Preparedness and Response Program, National Center for Infectious Diseases, Centers for Disease Control and Prevention http://www.bt.cdc.gov/ Guine technique de l’OMS (version provisoire) http://www.who.int/emc/pdfs/BIOWEAPONS_FULL_TEXT2.pdf

Conclusion L'utilisation d'un agent biologique à visée terroriste est un évènement De faible probabilité Mais avec des conséquences potentiellement dramatiques. Soyez prêts.