Drogues vasoactives Y Dubois

AMINES VASOACTIVES

Système nerveux autonome Régulation du fonctionnement des différents organes de façon indépendante de la conscience et de la volonté Arc réflexe : influx sur récepteurs (baro, chémo, thermo…), voie afférente, centres nerveux (médullaires, bulbaires, hypothalamiques), réponse par voie efférente avec 2 neurones pré et post ganglionnaires, récepteurs Système sympathique et parasympathique 2 types de neuromédiateurs: Acétylcholine (sécrétée par 1er ou 2ème neurone ParaS) et Noradrénaline (2ème neurone orthoS) Plusieurs types de récepteurs.

Système nerveux autonome

SNA et régulation CV Système parasympathique: -tonus vagal inhibiteur de base -Activation par baroreflexe -Baisse FC -Diminution conduction AV

SNA et régulation CV Fight or Flight response Système sympathique: -Maintien PA de base -Activation par agression -Maintien inotropisme et tonus vasculaire

Récepteurs sympathiques α1, α2. β1, β2, β3. Dopaminergiques Activation protéine G Augmentation IP3 ou AMPc Augmentation Calcium intra cellulaire

Récepteurs sympathiques Activation Prot Kinase AMPc dep PHOSPHORYLATION Cx calciques voltage dep  k influx Ca++ en systole Protéines contractiles Phospholamban : k influx Ca++ ds réticulum endoplasmique

+ + Récepteurs sympathiques 1 Gq MLCK Contraction Ca2+ GTP GDP + PLC PIP2 IP3 MLCK Contraction + Ca2+ Calcium store IP3 PLC = phospholipase C PIP2 = phosphatidylinositol biphosphate IP3 = inositol triphosphate

Récepteurs sympathiques vasoconstriction Relaxation Utérus : contraction Uretère : contraction Rate : contraction Récepteurs  Excitation vasodilatation Muscle squelettique :  contraction Utérus : relaxation Uretère : relaxation

Récepteurs sympathiques Récepteurs a Récepteurs b CELLULES MYOCARDIQUES a1 inotropisme, bathmotropisme b1 inotropisme, chronotropisme, dromotropisme, bathmotropisme lusitropisme b2 inotropisme, chronotropisme SYST ARTERIEL et VEINEUX a1 vasoconstriction a2 vasoconstriction b2 vasodilatation

Récepteurs sympathiques Catécholamines a1 a2 b1 b2 DA1 DA2 ADRENALINE NORADRENALINE +++ ++ + DOPAMINE 0- 3 µg/kg/min 3-10 µg/kg/min > 10 µg/kg/min DOBUTAMINE ISOPRENALINE DOPEXAMINE PHENYLEPHRINE ++++ EPHEDRINE

Classification Stimulation TYPE I k AMPc TYPE II pompes et cx ioniques de la membrane cellulaire TYPE III k sensibilité des myofilaments au calcium

TYPE I Classification AMINES SYMPATHOMIMETIQUES ADRENALINE NORADRENALINE DOPAMINE DOBUTAMINE (DOBUTREX) ISOPRENALINE (ISUPREL) DOPEXAMINE (DOPACARD) PHENYLEPHRINE TYPE I INHIBITEURS des PHOSPHODIESTERASES AMRINONE MILRINONE (COROTROPE) ENOXIMONE

AMINES SYMPATHOMIMETIQUES Classification AMINES SYMPATHOMIMETIQUES ADRENALINE NORADRENALINE (LEVOPHED) DOPAMINE DOBUTAMINE (DOBUTREX) ISOPRENALINE (ISUPREL) DOPEXAMINE (DOPACARD) EPHEDRINE PHENYLEPHRINE

Sympathomimétiques Molécules ayant une action sympathique directe ou non: -Ephedrine (action indirecte) -Néosynéphrine -Dobutamine -Isoprénaline -Dopexamine Autres molécules ayant un effet cardiovasculaire: -Inhibiteur des phosphodiestérases -Sensibiliseur Calcique -Agonistes de la Vasopressine

Ephédrine Catécholamine de synthèse Stimulation a et b1 directe et surtout indirecte (libération noradrénaline endogène = action modérée en cas d’épuisement des stocks endogènes). Pas de vasoconstriction placentaire. Catabolisme : élimination urinaire (pas de métab par MAO et COMT) Présentation : 30 mg/ 10ml (ampoules préremplies). Dilution SSI ou G5% Posologie initiale : bolus uniquement , titration / 3 mg.

Phénylephrine Catécholamine de synthèse Stimulation a directe pure. Non tachycardisante. Absence d’effet arythmogène (effet quinidine like) Délai d’action : 45 secondes. Durée d’action : 3 minutes 1/2 vie : 6-7 minutes. Catabolisme : voie de la MAO Présentation : Néosynéphrine®. 5 mg/ 1ml. Dilution 100 µg/ ml de SSI , G5% ou eau ppi. Posologie initiale : 50 à 200 µg (bolus). PSE : 0,15 à 0,75 µg/kg/min

Catécholamines endogènes

Dopamine Effets secondaires: Arythmies 5 types de récepteurs Augmentation débit cardiaque par augmentation de FC Augmentation inconstante de PAM (relargage NA) Catabolisme triple : système MAO/COMT; recaptage tissulaire, biotransformation en noradrénaline. Effets secondaires: Arythmies Présentation: 200 mg/5 ml, 50 mg/10ml, Dilution: 5 mg/ml Posologie: 0.2 à 20 µKg/min

Noradrénaline Effets α1 prédominants Effets β1 à faible doses

Noradrénaline débit cardiaque inchangé , augmentation de PA Courbe dose réponse logarithmique Métabolisme essentiellement par recapture neuronale hépatique (MAO : monoamine oxydase) mais aussi hépatique(COMT catechol-oxyméthyl transérase). Effets secondaires: Vasoconstriction cutanée et splanchnique marquée Posologie: 0.2 à 20 µg/kg/min Présentation: 8mg/4 ml, dilution de 0.2 mg/ml à 2 mg/ml

Adrénaline Effets α et β (à faible dose) Débit cardiaque augmenté et augmentation de PA Métabolisme par MAO et COMT Hyperglycémie TDR ventriculaires et auriculaires, ischémie myocardique Tachyphylaxie Posologie: 0.2 à 20 µ/kg/min Présentation: 5mg/5 ml, 1mg/1ml

Dobutamine Effet sur PA = reflet effet sur Qc Action directe sur récepteurs b1 Effets cardiaques: Inotrope + Chronotrope + (moins important que l’isuprel) Bathmotrope + (faiblement) Augmentation faible de la consommation d’oxygène Vasodilatateur coronaire Effets vasculaires: Vasodilatateur à fortes doses Effet sur PA = reflet effet sur Qc tachycardie CI : RA, CMO Présentation: flacons de 250mg/20 ml Dilution: 5 mg/ml Posologie de 5 à 15 µg/kg/mn RR x 2 si dobu Pas de dobutamine Dobutamine

Isoprénaline Cathécolamine de synthèse, agoniste b1 et b2 Effets cardiaques: Chronotrope + (attention car raccourcit la diastole) Inotrope + la plus puissante (x 5 comparé Dobu) Bathmotrope + Dromotrope + (indication de choix si BAV) Effets vasculaires: vasodilatation Effets secondaires: tachycardie, troubles du rythme, ischémie myocardique Présentation: amp de 0,2mg/ml, 1 mg/ml Dilution: 1 mg dans 50 ml soit 0.02mg/ml Posologie: 0.01 à 0.2 µg/kg/min

Phenylephrine Noradrenaline Adrenaline Ephedrine Dopamine Dobutamine Isoprenaline Effet  pur Effet  pur

IPDE Inhibition Phosphodiesterase type III (PDE III) CŒUR et VAISSEAUX k AMPc intracellulaire par inhibition de sa dégradation Activation protéine kinase k [Ca] sarcoplasmique Vasodilatation pulmonaire et systémique F° systolique : k contractilité cardiaque. F° diastolique : amélioration relaxat° ventriculaire. Effet myorelaxant direct sur les fibres lisses artérielles « INODILATATEUR »

IPDE Milrinone (COROTROPE®) Enoximone (PERFANE®) Amrinone (INOCOR®) Posologie : dose de charge : 50 mg/kg en 10 minutes puis 0,375 à 0,75 mg/kg/min PSE Demie vie : 3 heures Réduction de posologie si clairance de créatinine < 30 ml / kg Dilution pure ou glucosé. Posologie : 0,5 à 1 mg / kg . AR / 30 minutes si besoin jusqu’ à dose cumulative de 3 mg/kg. Puis 5 à 20 mg / kg / min. Demie vie : 4 à 6 heures Dilution obligatoire dans SSI (cristallisation dans G5%) arrêt commercialisation CONTRE INDICATIONS : hypotension artérielle et états de choc, hypovolémie, cardiopathies obstructives , anévrysme ventriculaire, grossesse, allaitement, pédiatrie. Enoximone (PERFANE®) Amrinone (INOCOR®)

Lévosimendan contractilité pour un certain niveau de calcium libre. affinité des protéines contractiles au calcium MVO2

Vasopressine Déficit en AVP dans les états de chocs Hypersensibilité Synergie avec les catécholamines

MODALITES D’ADMINISTRATION

Amines

Dilution et posologie NORADRENALINE: -Dilution à 0.2 mg /ml soit 1amp dans 40 ml -Dilution à 1mg/ml soit 5 amp dans 40ml -Posologie initiale 0.1 à 0.2 µg/kg/mn soit: Pour un patient de 60 kg: 2 à 4 ml/h environ

Dilution et posologie ADRENALINE: -Dilution à 0.2 mg/ml soit 1mg/ 5ml en aérosol -Dilution à 0.1 mg /ml soit 1amp de 1 mg dans 10 ml si choc anaphylactique -Dilution à 1mg/ml ( pure) si ACR ou perfusion continue -Posologie initiale 0.1 à 0.2 µg/kg/mn soit: Pour un patient de 80 kg: 0.5 à 1 ml/h environ

Dilution et posologie DOBUTAMINE: -Dilution à 5 mg /ml soit 1amp dans 50 ml -Posologie initiale 5 µg/kg/mn soit: Pour un patient de 80 kg: 5 ml/h environ

INDICATIONS

Etats de choc CHOC SEPTIQUE: -Noradrénaline -Dobutamine CHOC CARDIOGENIQUE: CHOC HEMORRAGIQUE: CHOC ANAPHYLACTIQUE: -Adrénaline

La chute de PA est un signe tardif Diagnostic des EDC Diagnostic essentiellement clinique initialement: -PAS <90 mmHg ou PAM < 70 mmHg ou diminution > 30% La chute de PA est un signe tardif -Signes d’hypoperfusion périphérique -Cliniques -Biologiques -Défaillance d’organes

Pression artérielle = Débit cardiaque x Résistances vasculaires Etiologie Pression artérielle = Débit cardiaque x Résistances vasculaires HYPOVOLEMIE DEFAILLANCE MYOCARDIQUE VASOPLEGIE Hémorragie Retard de remplissage Drogues anesthésiques Anesthésie (AG / APM) Compression cave Ischémie Anaphylaxie Hyperpression thoracique Sepsis Sepsis … … …

Diagnostic Qc = VES x FC VES : contractilité : inotropisme synchronisme auriculo-ventriculaire postcharge : résistances (RVS) précharge : volémie PA : Qc x résistances vasculaires contractilité ——> inotropes rythme sinusal ——> anti-arythmiques résistances ——> agents vasoactifs volémie ——> remplissage

Objectifs Monitoring: -Signes cliniques -PA sanglante -Pressions de remplissage -Indices dynamiques de précharge -Débit cardiaque -Oxygénation tissulaire -Diurèse Valeurs normales POD = 2-8 mmHg PVD = 15-30/2-8 mmHg PAP 15-30/3-12 mmHg PAP moy 12-16 mmHg PAPO, POG = 5-12 mmHg PVG = 120/0-10 mmHg Pao = 120/50-80

Objectifs La précocité de correction du choc est déterminante (6 h) Pression Artérielle ( mmHg) Hémorragie ( % perte sanguine) La précocité de correction du choc est déterminante (6 h)

ACR Adrénaline FV TV après 2 chocs : 1 mg IV / 3 à 5 min Rythme sans pouls : 1 mg IV / 3 à 5 min dès VVP

Hypotension per anesthésique Mécanismes: -hypovolémie -Vasodilatation par les drogues anesthésiques -Traitement antihypertenseurs Traitement: -Remplissage -Ephédrine / Néosynephrine (coronarien) -Vasopressine si IEC, péri / rachi

Choc anaphylactique Adrénaline 0,1 à 0,3 mg IVL si collapsus ou choc sans ACR

Sepsis

Sepsis

Sepsis 90 premières minutes…

Sepsis Noradré si: PAM < 65 mmHg après remplissage PAS < 70 mmHg PAD < 40 mmHg Dobu si: SvO2 < 70 % après ttt initial bien conduit Hypocontractilité myocardique objectivée

Sepsis

Sepsis

Choc cardiogenique

Choc cardiogenique Place de l’adrénaline???

Choc cardiogenique

Choc hémorragique A LA PHASE AIGUE … … ET PAR LA SUITE Objectif de la réanimation Eviter l’hypoperfusion des organes (PAM > 60 mmHg) ET la majoration du saignement (avant hémostase chirurgicale) Place des drogues vaso actives ?  ECHEC du REMPLISSAGE à restaurer une PAM à 60 mmHg  Induction anesthésique : effet sympatho inhibiteur  TRAUMA CRANIEN GRAVE : objectif PAM > 90 mmHg Quelle drogue ? NORADRENALINE = catécholamine de choix … ET PAR LA SUITE Conséquences de l’ischémie tissulaire : libération de médiateurs inflammatoires (TNFa, Il1b, IFNg) , dysfonction endothéliale … CHOC … recours aux drogues vasoactives …

Cas clinique Mme Z…, 62 ans, ATCD d’HTA traitée par DETENSIEL, coliques hépatiques, ulcère gastrique ancien est adressée au PU med pour douleurs abdominales fébriles évoluant depuis 48 heures, diarrhées, asthénie. Vous êtes le médecin de garde aux urgences, et à l’examen, vous retrouvez une patiente très algique, avec une TA à 85/40 mmHg, une FC à 115/min, une FR à 25/min, T° 39,5 °C , défense à la palpation abdominale. Notion de douleurs de l’hypocondre droit intermittentes depuis 1 semaine.

Cas clinique Quel est le diagnostic le plus probable et comment le confirmez-vous ? Quelles mesures thérapeutiques prenez-vous immédiatement ? Sepsis sévère (1) A point de départ abdominal (1) Avec Cholécystite aigue probable compliquée de péritonite généralisée (1) Echographie abdominale en urgence (1 + 1) Urgence thérapeutique (2) Traitement symptomatique (1) : pose de deux VVP de gros calibre (1) Remplissage vasculaire pour correction de l’hypovolémie relative (1). A jeûn (1) Cristalloïdes isotoniques 500 ml en 15 minutes jusqu'à obtention d’une PAM > 65 mmHg Antalgiques iv  : Paracétamol + morphine Bilan biologique complet et bilan pré-opératoire (1) : NFS-plaquettes, TP-TCA-Fibrinogène Iono + glycémie-calcémie-urée-créatinine Groupage ABO-Rhésus x 2, RAI GDS-lactates, enzymes hépatiques, amylase Troponine- myoglobine, cpk Traitement étiologique (1) ITV en urgence (1) : laparotomie, cholécystectomie, lavage abondant Prélèvements bactériologiques peropératoire pour examen direct et cultures - Antibiothérapie (1) : association parentérale de 2 ATB bactéricides synergiques type béta-lactamines + aminosides +/- anti-anaérobies

Cas clinique La patiente est prise en charge au bloc des urgences. Au cours des 6 premières heures post-opératoires, sa Pas reste < 80 mmHg, avec tachycardie, t°> 39°C, diurèse < 100 ml, FR > 25/min Bilan biologique : Leucocytes 2G/l, Plaquettes 650 G/l, Hb 100 g/l K+5,5 mmol/l , créatininémie 250µmol/l Lactates 3,5 mmol/l PO2 8 Kpa, PCO2 3,3 G/l pH 7,30 TGO 103 TGP 85 cpk 250 Troponinémie < 0,01 Quel est votre diagnostic ? Quelles mesures thérapeutiques prenez-vous ?

Cas clinique Choc septique (2) avec défaillances hémodynamique (1), respiratoire (1) et rénale (1) Urgence thérapeutique : transfert en réanimation (2) Equipement : VVC, PA sanglante, scope, SpO2, SAD (1) Traitement de le défaillance hémodynamique (1) poursuite du remplissage vasculaire Amines vasopressives : Noradrénaline pour restaurer une PAM > 70 mmHg +/- Dobutamine si dysfonction myocardique associée (ETT) (1) Traitement de la défaillance rénale : Diurétiques iv à fortes doses voire EER si anurie persistante. (1) Traitement de la défaillance respiratoire : oxygénothérapie nasale voire IOT+VA avec FiO2 adaptée à la PaO2 (1) Poursuite du traitement étiologique : Antibiothérapie iv adaptée aux prélèvements bactériologiques (1) Traitement préventif des TVP (HNF) et de l’ulcère gastrique (1) Surveillance de l’efficacité et de la tolérance du traitement (1) Correction PA et diminution des signes cliniques et biologiques d’hypoperfusion dans les 6 h

Choc anaphylactique Traitement:Adrénaline Mécanisme: -Vasoplégie Vous effectuez votre stage d’anesthésie. L’induction de l’anesthésie se déroule sans problème, le malade est intubé. Il est stable sur le plan hémodynamique L’infirmière met en place une perfusion d’antibiotique. Après quelques minutes de perfusion, la malade présente un tableau clinique compatible avec un choc anaphylactique. Il présente une TAS à 70mmHg et quelques sibilants à l’auscultation. Quel est le mécanisme du choc? Quel traitement en première intention? Traitement:Adrénaline -triple action a, b1 et b2 -voie veineuse -doses titrées :0,1 à 0,2 mg IVD Mécanisme: -Vasoplégie -Hypovolémie par fuite capillaire La voie veineuse que vous vouliez utiliser n’est plus fonctionnelle. Comment administrez vous l’adrénaline? -Intra trachéal ( doses x 3) -IM (0,5 mg)

Choc hémorragique Quel est votre diagnostic? Prise en charge? 6 h du matin, de garde au PU Chir… Vous recevez un jeune homme victime d’une chute de vélo en rentrant d’une soirée médecine arrosée. Le patient est bien conscient. Il n’y a pas de notion de TC ni PC (patient casqué). Le bilan lésionnel retrouve un hématome de l’hypochondre gauche et une fracture diaphysaire du fémur. A l’examen clinique vous retrouvez une pâleur des conjonctives. Sa TAS est de 110 mmHg pour une FC à 160/mn. Quel est votre diagnostic? Prise en charge? Choc hémorragique sur rupture splénique Urgence thérapeutique 2 VVP Remplissage Appel anesth et Xien dig de garde Hémocue Gp x 2, RAI en urgence Bilan pré op

Choc hémorragique (2) En l’absence de traumatisme cranien Vous suivez le malade au bloc, quels objectifs hémodynamiques avez vous? PAS = 90 mmHg ou PAM = 65 à 70 mm Hg jusqu’ à l’hémostase En l’absence de traumatisme cranien Le bilan retrouve un taux d’hémoglobine à 60 g/l, combien de CG commandez vous? Objectif Hb en situation instable: 100 g/ l donc au moins 4 culots Utilisez vous une catécholamine? Si oui, laquelle et pourquoi? Noradrénaline: maintien PAM sans recours au remplissage massif Concept de réanimation à petit volume

Choc cardiogénique 7h du matin, toujours de garde au PU chir… Vous recevez Mr M, 81 ans, qui vient de se fracturer le poignet suite à une chute en se levant du lit. Il vous dit être suivi par un cardiologue pour une insuffisance cardiaque . Il présente des difficultés à parler et souhaite rester assis. A l’examen clinique il présente des crépitants bilatéraux jusqu’au 2/3 des champs pulmonaires ainsi que des marbrures Sa TA est à 85/40 mm Hg Son ECG montre un BAV 3 Que faites vous en attendant la mise en place d’un EES? Isoprénaline :0,2mg (1 amp ) dans 10 ml, injection ml par ml QSP Après mise en place de l’EES, la TA reste à 80/40 Quelle amine utilisez vous? Cela va il corriger la TA? Dobutamine Pas forcement, certains états de choc cardiogéniques présentent une vasoplégie