Neurotransmetteurs et psychose Atelier – unité III Neurotransmetteurs et psychose Traduction et modification par Dr Roger Labonté de la présentation du Dr Elliott K. Lee, MD, FRCP(C), avec permission Le 14 janvier 2014

Objectifs Expliquer les voies dopaminergiques et leur fonction. Décrire l’hypothèse dopaminergique de la schizophrénie.   Décrire l’influence réciproque entre les récepteurs de la sérotonine et les récepteurs de la dopamine quant au mécanisme d’action des antipsychotiques atypiques. Connaître les différences entre divers antipsychotiques quant à leur affinité pour les récepteurs de la dopamine.   Connaître la notion « vite fixé, vite détaché » à propos des récepteurs de la dopamine.

Tubéro-infundibulaire Voies Méso-limbique Méso-corticale Nigro-stirée Tubéro-infundibulaire Schizophrenie ↑↑ DA SX positifs ↓↓ DA Sx négatifs DA = Frein SEP=OK PRL=OK 1ière génération Typique puissant (antag DA) (idem) ↑↑ SEP ↑↑ PRL Typique faible (antichol +++) ↓ DA ↑SEP ↑PRL 2ième génération Atypique (antag 5HT/DA et ↑ Kd) ↓/↑ DA (↓ Sx nég.) ↓/↑ DA (↓ SEP) (↓ PRL sauf Risperdal) 3ième génération Agoniste partiel DA (↓ Sx nég.) (↓ PRL )

Agenda Prélude Voies DA atteintes par SCZ Impactes Rx sur voies DA Pharmacodynamie Neuroanatomie – voies DA Voies DA atteintes par SCZ Impactes Rx sur voies DA Rx 1ière, 2ième, 3ième générations Effets secondaires Antag DA puissant vs faible Concept – vite fixé..détaché

2-Neuroanatomie – Voies DA Prélude 1-Récepteurs et pharmacodynamie 2-Neuroanatomie – Voies DA Systçme limbique

Récepteurs et pharmacodynamie Interaction: Ligands (Rx, molécules..) Récepteurs Concepts: Affinité (Kd) Efficacité Puissance

Récepteurs et pharmacodynamie Affinité (Kd): Tendance à un ligand à se lier à un récepteur Inverse = Kd Analogie =facteur velcro 2 agonistes efficaces - Différents Kd

Récepteurs et pharmacodynamie Efficacité: Capacité et intensité de la réponse produite par un ligand Concept: ‘’fit’’ et stimulation du récepteur Agoniste, Antagoniste ,Agoniste partiel -Même Kd -Efficacité variable

Récepteurs et pharmacodynamie Puissance(Potency) = Efficacité + Affinité ( Kd)

Agoniste partiel En présence d’agoniste puissant: Devient antagoniste compétitif En absence d’agoniste: Rôle important d’activation des récepteurs In pharmacology, partial agonists are drugs that bind to and activate a given receptor, but have only partial efficacy at the receptor relative to a full agonist. They may also be considered ligands which display both agonistic and antagonistic effects - when both a full agonist and partial agonist are present, the partial agonist actually acts as a competitive antagonist, competing with the full agonist for receptor occupancy and producing a net decrease in the receptor activation observed with the full agonist alone.[1] Clinically, partial agonists can be used to activate receptors to give a desired submaximal response when inadequate amounts of the endogenous ligand are present, or they can reduce the overstimulation of receptors when excess amounts of the endogenous ligand are present.[2

Neuroanatomie

Le tronc cérébral est oblique en haut et en avant, et se compose de haut en bas du mésencéphale ou pédoncule cérébraldu pont, ou protubérance annulairedu bulbe rachidien ou moelle allongée mésencéphale, le cerveau « moyen », est une région du tronc cérébral reliée au cerveau, situé entre la protubérance (ou pont) en bas et le diencéphale en haut. Il est formé de l'avant vers l'arrière de la crus cerebri droite et gauche, du tegmentum et du tectum. Crus cerebri et tegmentum constituent les pédoncules cérébraux.

Voie Nigro-striée Voie Méso-limbique Voie Méso-corticale Voie Tubéro-infundibulaire

Tubéro-infundibulaire voie origine terminaison fonction Nigro-striée Substance noire (tronc –mésencéphale) Ganglions de la base mouvement Méso-limbique tegmentum Noyau accumbens (liens hippocampe, amygdale, cortex préfrontal médial) Gestion comportements affectifs (récompenses, dépendances) Méso-cortical Tegmentum Cortex (dorsolatéral, préfrontal) Aspects cognitifs Motivation Réponse affective Tubéro-infundibulaire hypothalamus hypophyse prolactine Mesolimbique = récompense, plaisir, renforcements, abus de drogues The tuberoinfundibular pathway refers to a population of dopamine neurons in the arcuate nucleus of the mediobasal hypothalamus (the 'tuberal region') that project to the median eminence (the 'infundibular region'). It is one of the four major dopamine pathways in the brain. Dopamine released at this site regulates the secretion of prolactin from the anterior pituitary gland.Some antipsychotic drugs block dopamine in the tuberoinfundibular pathway, which can cause an increase in blood prolactin levels (hyperprolactinemia). This can cause abnormal lactation (even in men), disruptions to the menstrual cycle in women, visual problems, headache and sexual dysfunction. Hypophyse = pituitary gland = gl pinéale Hypothalamus:SommeilAppétitEndocrine Amygdale:Peur/AnxiétéPanique Cortex pré-frontal:Fonct. exécutivesAttentionConcentrationObsessionsCompulsionsSymptômes nég.InquiétudesImpulsions Les ganglions de la base (autrement appelés noyaux gris centraux ou noyaux de la base) sont constitués par des noyaux pairs, interconnectés au niveau télencéphalique (hémisphères cérébraux) et diencéphalique. Ils comprennent:le striatum composé du noyau caudé et du putamen au niveau télencéphalique,du pallidum, composé du globus pallidus interne et externe, GPi, GPele noyau sous-thalamique (ou corps de Luys),la substance noire ou locus niger, compacte (SNpc, substantia nigra pars compacta), et réticulée (SNr, substantia nigra pars reticulata).Ces noyaux participent à des réseaux neuronaux disposés en boucles parallèles motrices, oculomotrices, cognitives et limbiques unissant successivement:cortex cérébral ⇒ striatum D1 ⇒ pallidum interne/substance noire ⇒ thalamus ⇒ cortex cérébral (= voie directe activatrice par désinhibition du thalamus);etcortex cérébral ⇒ striatum D2 ⇒ pallidum externe ⇒ noyau sous-thalamique ⇒ globus pallidus interne/substance noire ⇒ thalamus ⇒ cortex cérébral (= voie indirecte inhibitrice du thalamus). L'amygdale ou complexe amygdalien est un noyau pair situé dans la région antéro-interne du lobe temporal au sein de l'uncus, en avant de l'hippocampe et sous le cortex péri-amygdalien.Elle fait partie du système limbique et est impliquée dans la reconnaissance et l'évaluation de la valence émotionnelle des stimuli sensoriels, dans l'apprentissage associatif et dans les réponses comportementales et végétatives associées en particulier dans la peur et l'anxiété. L'amygdale fonctionnerait comme un système d'alerte et serait également impliquée dans la détection du plaisir.

Voies DA atteintes par SCZ

Voies DA atteintes par SCZ 2 voies dopaminergiques atteintes par schizophrénie Hyperactivité DA méso-limbique Hypoactivité DA méso-corticale

Hypothèse des symptômes positifs de la schizophrénie = Hyperactivité dopaminergique(DA) méso-limbique Voie Méso-limbique

Hypothèse des symptômes positifs de la schizophrénie = Hyperactivité dopaminergique(DA) méso-limbique Voie Méso-limbique

Hypothèse des symptômes positifs de la schizophrénie = Hyperactivité dopaminergique(DA) méso-limbique Corps cellulaire noyau accumbens (striatum ventral) Symptômes positifs Hallucinations Idées délirantes Dopamine d’origine présynaptique

Voie Méso-corticale = Hypo-activité dopaminergique

Voie Méso-corticale = Hypo-activité dopaminergique Neurones- cortex préfrontal (Dorsolatéral et Ventromédial) Symptômes négatifs/cognitifs Avolition= E, motiv, intérêt Dopamine d’origine présynaptique Alogie, Attention Anhédonie Avolition Affecte plat

Résumé – voies dopaminergiques atteintes par schizophrénie Hyperactivité méso-limbique - symptômes positifs Hypoactivité méso-corticale - symptômes négatifs Nigro-striée et Tubéro-infundibulaire Rx !!!!

Antagonisme D2 des antipsychotiques typiques (1ère Gen.) Léger Moyen Élevé Moins SEP ↑↑↑ AntiAch AntiHis AntiAlpha Plus SEP ↓↓↓ AntiAch AntiHis AntiAlpha Chlorpromazine (largactil) Methotrimeprazine (nozinan) Loxapine (loxapac) Perphenazine (trilafon) Haloperidol (Haldol) Fluphenazine (moditen)

Impacte…..Pharmacologique Antagoniste (D2) dopaminergique -1ère génération HALOPERIDOL (HALDOL) Antagoniste récepteur D2 efficace et “collant”

Hypothèse des symptômes positifs de la schizophrénie = Hyperactivité dopaminergique(DA) méso-limbique Voie DA Méso-limbique

Hyperactivité méso-limbique (DA) Hypothèse des Sx positifs de la schizophrénie Corps cellulaire noyau accumbens (stiratum ventral) Sx positifs Donc Haldol est miraculeux ???? Dopamine d’origine présynaptique

L’antagonisme dopaminergique non sélective a ses désavantages !! Rappelez – les autres voies dopaminergiques!

Voie nigro-striée

Voie nigro-striée Interneurone cholinergique(entre Subst.noire et striatum) Striatum Neurone présynaptique DA (subst. noire)

Voie nigro-striée (DA=FREIN) Interneurone cholinergique(entre Subst.noire et striatum) Neurone présynaptique DA (subst. noire) Frein ! Acetylcholine Stimulation dopaminergique de la substance noire prévient libération d’acétylcholine du striatum, permettant coordination mouvements normales

Voie nigro-striée (+ Haldol) Interneurone cholinergique(entre Subst.noire et striatum) Striatum Pas de FREIN! Park = akinésie, tremble, ralentissement, rigidité. Courbé, affecte plat Striatum = corps striée?? Symptômes extra pyramidaux(SEP) - Parkinsonisme Dystonies(aiguës) Dyskinésie(tardives) Akathisie

Parkinsonisme induit…….. Comment corriger……? Parkinsonisme induit……..

Voie Nigro-striée (Haldol+cogentin) Rx anticholinergique e.g. Benztropine (Cogentin) Interneurone cholinergique(entre Subst.noire et striatum) Striatum Blocage antichol prévient effets parkinsoniens

Examples d’anticholinergiques Benztropine (Cogentin) Trihexyphenidyl (Artane) Procyclidine (Kemadrin) Diphenhydramine (Benadryl) Blocage récepteurs muscariniques Utilité: REP Désavantages: Mémoire  Vision embrouillée Bouche sèche Constipation Rétention urinaire Tachycardie

Voie Tubéro-infundibulaire Pit glang=hypophyse Joint hypothalamus à l’hypophyse ant. Gère secretion prolactine

Voie Tubéro-infundibulaire Présynaptique (hypothalamus) Dopamine Prolactine Postsynaptique – hypophyse ant. DA = FREIN !

Voie Tubéro-infundibulaire (+Haldol) Dopamine Hyperprolactinémie Effets: -mammotrope (gynecomastie) -lactogénique (galactorrhée) -libidinal (dysfonct. sexuel) -cycle menstruel (aménorrhée) -ostéoporose Prolactine The tuberoinfundibular pathway refers to a population of dopamine neurons in the arcuate nucleus of the mediobasal hypothalamus (the 'tuberal region') that project to the median eminence (the 'infundibular region'). It is one of the four major dopamine pathways in the brain. Dopamine released at this site regulates the secretion of prolactin from the anterior pituitary gland.Some antipsychotic drugs block dopamine in the tuberoinfundibular pathway, which can cause an increase in blood prolactin levels (hyperprolactinemia). This can cause abnormal lactation (even in men), disruptions to the menstrual cycle in women, visual problems, headache and sexual dysfunction. --Females: decreased libido, delayed or absent orgasm, menstrual changes, galactorrhoea Males: decreased libido, erectile or ejaculatory trouble, gynecomastia Hypophyse = piyuitary gland

Revisons... Schizophrenie - Méso-limbique– excès activité DA Sx positifs - Meso-corticale – faible activité DA Sx négatifs - Nigro-striée – activité DA normale mouvement normale - Tubéro-infundibulaire- activité DA norm. prolactine oK

Revisons... Antipsychotique – Antag DA puissant (Haldol) (affinité récepteur DA (D2) élevée) - Bloque DA méso-limbique “Antipsychose” - Bloque DA méso-corticale Sx nég. persistent - Bloque DA nigro-striée SEP - Bloque DA tubéro-infundibulaire Hyperprolactinémie

Si… un antipsychotique avec antag. D2 moins puissant…. Antagoniste D2 plus faible -1ère génération CHLORPROMAZINE (CPZ) {LARGACTIL, THORAZINE}

Voie Méso-limbique + CPZ Corps cellulaire noyau accumbens (stiratum ventral) Sx Positifs Donc, CPZ est un bon Rx..? Dopamine d’origine présynaptique

Voie Nigro-striée + CPZ Interneurone cholinergique(entre Subst.noire et striatum) Striatum Frein partiel SEP Effets anticholinergiques

Revisons... CPZ – faible (potency) antag.D2 Anticholinergique +++++ Bloque DA méso-limbique “Antipsychose” Bloque DA méso-corticale Sx nég. Persistent Bloque DA Nigro-striée et Tubéroinfundibulaire mais antag moins puissant Moins SEP Moins hyperprolactinémie Anticholinergique +++++

Antipsychotique Atypique (APA) (2ième Genération) Antagoniste D2 et 5HT2A (ASD) 5HT2A D2

Évolution: Antipsychotiques atypiques (APA)(2ième Gén.) Initiallement: Meilleur profile SEP, Cogn, Neg, PRL(sex) Vs +++ mg Haldol Présentement: Dim. Dosage Rx typique (1ère gen.) – 60% bloque D2=AP, 80 %=SEP Vs perphenazine – CATIE 2005 Efficacité et profile plus semblable APA Evol: -vs 40 mg Haldol = meilleur cogn, sx neg, prolactine (sexuel), SEP -65% bloque D2=AP, 80 %=SEP -études in vitro, PET, clinique

Antipsychotiques atypiques (APA)(2ième Génération) Autres Caractéristiques: Antag. Récepteurs DA variés (D1, D5) Antag. α1,α2, H1, M1 Ratio 5HT2a / D2 <50% D2=AP Antagosite – faible/fort vs K assoc faible/fort

Atypiques à propriétés variées Quetiapine (Seroquel) peu “collant’’ - vite lié ,vite lâché Risperidone (Risperdal) le plus “collant’’

Voie Tubéro-infundibulaire (vit lié,vite lâché) Dopamine Prolactine Antipsychotique atypique

‘‘Vite lié, vite lâché’’ Focus 2:48-58 (2004)© 2004 American Psychiatric Association INFLUENTIAL PUBLICATIONAtypical Antipsychotics: Mechanism of ActionPhilip Seeman, M.D., Ph.D. PET scans

‘‘Vite lié, vite lâché’’ Focus 2:48-58 (2004)© 2004 American Psychiatric Association INFLUENTIAL PUBLICATIONAtypical Antipsychotics: Mechanism of ActionPhilip Seeman, M.D., Ph.D. In vitro

Antipsychotiques atypiques (APA)(2ième Génération) Désavantages: Profile métabolique Avantages: SEP, PRL, (Sx nég. ?) Responsable de l’avantage: affinité D2 vs antag 5HT2a ? Antagosite – faible/fort vs K assoc faible/fort Voir APA 2004, Focus 2:48-58, P. Seeman

Antipsychotique Atypique(APA) (2ième Genération) Impacte de l’Antagonisme 5HT2A 5HT2A D2

Antipsychotique Atypique(APA) (2ième Genération) Impacte de l’Antagonisme 5HT2A = libère DA Hypothèse: -# 5HT2a élevé N-S, M-C, T-I (pas M-L) -serotonine (agoniste) inhibe libération DA -Antag.5HT2a (=APA) libère DA -Équilibre: DA vs APA

Voie nigro-striée Interneurone cholinergique postsynaptique liant le striatum Dopamine FREIN Acétylcholine Normalement, Da de la Subst. Noire inhibe libération Ach (donc coordination mvment normal ds striatum)

Voie nigro-striée

Voie nigro-striée Neurone 5-HT du noyau Raphé gère libération dopamine dans voie nigro-striée

Voie nigro-striée

V. Nigro-striée - Rx 1ère gén. Interneurone cholinergique postsynaptique liant le striatum Dopamine FREIN 5HT2A récepteur Acétylcholine Liaison 5HT aux neurones DA ds Subst. Noire inhibe libération DA, donc Ach se lie au striatum (trb mvment) Serotonin (5-HT)

V. Nigro-striée – Rx 2ième gén. Interneurone cholinergique postsynaptique liant le striatum Dopamine BRAKE 5HT2A récepteur Acétylcholine ↓ Ach libéré ↓ potentiel SEP APA (5HT2/D2)

Voie méso-corticale – hypoactivité DA

Voie méso-corticale – hypoactivité DA Rx APA(2ième gén.) Sx négatifs Libération DA du nerf méso-cortical Motivation Affect fonct. Cognitif

Voie Tubéro-infundibulaire – Rx 1ère gén. Dopamine Prolactine Hyperprolactinémie Effets: -mammotrope (gynecomastie) -lactogénique (galactorrhée) -libidinal (dysfonct. sexuel) -cycle menstruel (aménorrhée) -ostéoporose

Voie Tubéro-infundibulaire – Rx APA(2ième gén.) Dopamine Prolactine Antipsychotique atypique

Revisons... } Surtout amélioré par Kd ? APA (2ième gén. - antagoniste 5HT2A / DA) -Bloque DA méso-limbique “Antipsychose” Bloque DA méso-corticale MAIS antag 5HT , donc ↑ DA Améliore Sx nég. Bloque DA Nigro-striée et Tubéroinfundibulaire MAIS antag 5HT, donc ↑ DA Moins SEP Moins hyperprolactinémie } Surtout amélioré par Kd ?

Antipsychotique (3ième Genération) Agoniste partiel D2 Aripiprazole (Abilify) D2 Partial D2 agonist 5HT(1A) agonist 5HT(2A) antag

Hyperactivité méso-limbique (DA) AP 3ième génération–Agonist partiel Corps cellulaire noyau accumbens (stiratum ventral) Sx positifs En milieu hyperdopaminergique l’Agonist partiel bloque l’accès de la DA aux récepteurs Dopamine d’origine présynaptique

Voie méso-corticale– hypoactivité DA Rx AP 3ième génération –agonist partiel Sx négatifs Libération DA du nerf méso-cortical En milieu hypodopaminergique, il y a activation des récepteurs DA

Tubéro-infundibulaire Voies Méso-limbique Méso-corticale Nigro-stirée Tubéro-infundibulaire Schizophrenie ↑↑ DA SX positifs ↓↓ DA Sx négatifs DA = Frein SEP=OK PRL=OK 1ière génération Typique puissant (antag DA) (idem) ↑↑ SEP ↑↑ PRL Typique faible (antichol +++) ↓ DA ↑SEP ↑PRL 2ième génération Atypique (antag 5HT/DA et ↑ Kd) ↓/↑ DA (↓ Sx nég.) ↓/↑ DA (↓ SEP) (↓ PRL sauf Risperdal) 3ième génération Agoniste partiel DA (↓ Sx nég.) (↓ PRL )

-Présentation du Dr Elliott K. Lee, MD, FRCP(C), avec permission Sources: -Présentation du Dr Elliott K. Lee, MD, FRCP(C), avec permission -Stahl – psychopharmacology of antipsychotics 1999 -J. Clin. Psychiatry 2003:5 suppl3 S. Stahl -Neuroanatomie: http://da.biostr.washington.edu:80/cgi-bin/DA/PageMaster?atlas:Neuroanatomy -APA 2004, P. Seeman, Atypical antipsychotics: mecanism of action -CATIE -2005 NEJM – www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa051688#t=articleTop -Wikipédie - traductions Systçme limbique

Striatum: -noyau caudé -putamen Globus pallidus Les ganglions de la base (autrement appelés noyaux gris centraux ou noyaux de la base) sont constitués par des noyaux pairs, interconnectés au niveau télencéphalique (hémisphères cérébraux) et diencéphalique. Ils comprennent:le striatum composé du noyau caudé et du putamen au niveau télencéphalique,du pallidum, composé du globus pallidus interne et externe, GPi, GPele noyau sous-thalamique (ou corps de Luys),la substance noire ou locus niger, compacte (SNpc, substantia nigra pars compacta), et réticulée (SNr, substantia nigra pars reticulata).Ces noyaux participent à des réseaux neuronaux disposés en boucles parallèles motrices, oculomotrices, cognitives et limbiques unissant successivement:cortex cérébral ⇒ striatum D1 ⇒ pallidum interne/substance noire ⇒ thalamus ⇒ cortex cérébral (= voie directe activatrice par désinhibition du thalamus);etcortex cérébral ⇒ striatum D2 ⇒ pallidum externe ⇒ noyau sous-thalamique ⇒ globus pallidus interne/substance noire ⇒ thalamus ⇒ cortex cérébral (= voie indirecte inhibitrice du thalamus). Globus pallidus

amygdale hippocampe

Tegmentum VTA (ventral tegmental area)

Systçme limbique

Systçme limbique tegmentum

Noyau accumbens Systçme limbique

Systçme limbique