Switch pour schéma avec RAL - Etude canadienne - CHEER - Etude Montréal - EASIER - SWITCHMRK - SPIRAL

 Schéma  Objectif –Principal : non infériorité de la proportion de patients avec échec thérapeutique à S48* (analyse en intention de traiter, non compléteur = échec), limite inférieure de l’IC 95 % de la différence = - 12,5 %, puissance de 80 % ; * les événements survenant entre S48 et S50 ont été inclus dans l’analyse –Secondaires : échec virologique (CV confirmée > 50 c/ml), CD4, lipides à jeun, événements indésirables Switch pour RAL 400 mg bid + poursuite des ARV Poursuite IP/r + autres ARV * La randomisation était stratifiée sur l’existence d’un traitement hypolipidémiant ** Le délai médian avec CV indétectable était > 6 ans Martinez E, AIDS 2010;24: SPIRAL Etude SPIRAL : switch IP/r pour RAL Randomisation* 1 : 1 Sans insu VIH ≥ 18 ans Sous 2 ARV + IP/r CV 6 mois** Naïfs de RAL n = 140 n = 142 S48

 Echec thérapeutique (intention de traiter) –Evénement sida –Décès –Echec virologique –Arrêt du traitement de l’étude –Retrait du consentement, perdu de vue  Echec virologique (sous traitement) –Evénement sida –Décès –Echec virologique sous traitement –Les patients ayant retiré leur consentement, perdus de vue, ayant arrêté ou changé de traitement ont été censurés  Modification des lipides –Analyse en intention de traiter Martinez E, AIDS 2010;24: SPIRAL Etude SPIRAL : switch IP/r pour RAL

RALIP/r Patients inclus dans l’analyse d’efficacité Femmes19 %28 % INTI reçus : TDF + FTC/3TC ; ABC + 3TC/FTC58 % ; 19 %55 % ; 20 % IP/r à l’inclusion : LPV/r ; ATV/r ; FPV/r43 % ; 37 % ; 11 %45 % ; 33 % ; 13 % Patients sous leur 1 er traitement12 %10 % Patients avec antécédent de traitement suboptimal*41 %35 % Patients avec antécédent d’échec virologique40 %36 % Patients avec antécédent de traitement suboptimal ou d’échec virologique 57 %49 % CD4/mm 3, médiane (IQR)529 ( )509 ( ) Traitement hypolipidémiant à l’inclusion19 %21 % Arrêt avant S48, n (%)13 (9 %)14 (10 %) Pour événement indésirable33 Pour échec virologique22 * 1 ou 2 INTI Martinez E, AIDS 2010;24: SPIRAL Caractéristiques à l’inclusion et devenir des patients Etude SPIRAL : switch IP/r pour RAL

Résultats : analyses d’efficacité Absence d’échec thérapeutique IC 95 % de la ≠ = - 5,2 ; 10,6 Critère de jugement principal Absence d’échec virologique - 5,9 ; 17,6- 11,2 ; 10,9- 3,5 ; 7,5- 3,9 ; 13,9- 9,3 ; 7,6 Martinez E, AIDS 2010;24: SPIRAL Antécédent d’échec virologique ou de traitement suboptimal % 89,2 88, ,997,2 96,4 86,6 83,1 89,9 95,1 93,1 96, n = Tous les patients OuiNon RALIP/r Etude SPIRAL : switch IP/r pour RAL Antécédent d’échec virologique ou de traitement suboptimal Tous les patients OuiNon

Martinez E, AIDS 2010;24: SPIRAL Délai de survenue de l’échec thérapeutiqueDélai de l’échec virologique Etude SPIRAL : switch IP/r pour RAL p = 0,4775 Semaines 0, ,7 0,8 0,9 1 0 RALIP/r p = 0, Semaines

p < 0,0001 p < 0,001 p < 0,0001 p <0, , ,18 - 6,49 - 3,17 - 4,85 4,72 1,82 2,96 5,84 - 1, TriglycéridesCholestérol total LDL cholestérol HDL cholestérol Rapport CT:HDL-C Modifications moyennes (%) des paramères lipidiques entre J0 et S48 %  A J0, la médiane du cholestérol total (CT) était de 198 mg/dl, 15 % des patients avaient un CT > 240 mg/dl, 12 % un LDL-C > 160 mg/dl, 40 % des triglycérides > 200 mg/dl Martinez E, AIDS 2010;24: SPIRAL -25 RALIP/r Etude SPIRAL : switch IP/r pour RAL

Martinez E, AIDS 2010;24:  A S48, significativement moins de patients avaient des triglycérides > 200 mg/dl ou un cholestérol total > 240 mg/dl dans le groupe RAL, comparé au groupe IP/r : respectivement 14,6 % vs 28,9 % et 3,7 % vs 17,2 %  Les différences dans les modifications du cholestérol total et des triglycérides chez les patients randomisés sous RAL étaient significatives lorsqu’il s’agissait d’un switch du LPV/r mais pas de l’ATV/r  Il n’y avait pas de différence dans l’incidence globale des événements indésirables entre les 2 groupes  L’incidence des événements indésirables graves et celle des événements conduisant à l’arrêt du traitement étaient faibles et similaires dans les 2 groupes SPIRAL Etude SPIRAL : switch IP/r pour RAL

Martinez E, AIDS 2010;24:  Conclusions –Chez les adultes infectés par le VIH avec une charge virale indétectable (< 50 c/ml) de manière prolongée sous traitement ARV comportant un IP/r, le switch de l’IP/r pour le raltégravir entraîne Une efficacité non inférieure Et un meilleur profil lipidique SPIRAL Etude SPIRAL : switch IP/r pour RAL

Biomarqueurs cardiovasculaires : différence médiane (IC 95 %) dans le pourcentage de modification entre J0 et S48, RAL (n = 119) - IP/r (n = 114) Etude SPIRAL : switch IP/r pour RAL SPIRAL Marqueurs inflammatoires Dysfonction endothéliale Dysfonction endothéliale Résistance insuline Hyper- coagulabilité Hyper- coagulabilité MCP-1 CRPus OPG IL-6 IL-10 TNF-  ICAM-1 VCAM-1 Sélectine-E Sélectine-P Adiponectine Insuline D-dimères % Martinez E, AIDS 2012;26:

Corrélations entre ∆ biomarqueurs et ∆ lipides  Conclusion –Le changement d’un IP/r pour RAL a entrainé non seulement des modifications significatives des lipides mais également des modifications significatives de plusieurs marqueurs cardiovasculaires associés avec l’inflammation, la résistance à l’insuline et l’hypercoagulabilité –Les corrélations entre modifications des biomarqueurs et celle des lipides étaient peu nombreuses et faibles, suggérant que les diminutions des biomarqueurs étaient indépendantes de celles des lipides SPIRAL Etude SPIRAL : switch IP/r pour RAL ∆ Triglycérides∆ Cholestérol total∆ LDL cholestérol∆ HDL cholestérol ∆ CRPus --0,2415 (p = 0,0016)- ∆ MCP-1 -0,1608 (p = 0,032) 0,1807 (p = 0,0202) ∆ Insuline 0,2842 (p = 0,0001)- 0,2125 (p = 0,004)-- Pas de corrélation entre ∆ OPG, ∆ IL-6, ∆ IL-10, ∆ TNF-alpha, ∆ ICAM-1, ∆ VCAM-1, ∆ Sélectine-E, ∆ Sélectine-P, ∆ Adiponectine, ∆ D-dimères et les différents ∆ pour les lipides Martinez E, AIDS 2012;26: Données exprimées sous forme du rhô de Spearman (p)

Etude SPIRAL : switch IP/r pour RAL Sous-étude SPIRAL-LIP (composition corporelle)  Procédures à J0 et S48 –DEXA corps entier, vertèbres lombaires et hanche –Scanner abdominal (coupe unique épaisse 5 mm, niveau L4) –Protocole standardisé réalisé par un seul radiologue ne connaissant pas le traitement du patient  Critères de jugement –Principal : modification surface (cm 2 ) graisse abdominale viscérale (GAV) –Secondaires : modifications graisse membres, graisse tronc, graisse totale, surface graisse abdominale totale (GAT), surface graisse abdominale sous-cutanée (GAS), rapport GAS/GAV, modifications densité minérale osseuse et T scores du corps entier, des vertèbres (L1-L4) et de la hanche (tête fémorale, et hanche totale) Curran A, AIDS 2012;26: SPIRAL

RALIP/r Patients inclus dans la sous-étude SPIRAL-LIP, n3935 Femme20 %31 % INTI associé : TDF ; ABC ; ZDV62 % ; 33 % ; 3 % 69 % ; 23 % ; 17 % IP/r avant l’inclusion : LPV/r ; ATV/r ; FPV/r43 % ; 51 % ; 3 %46 % ; 34 % ; 0 % Durée sous IP/r, mois (médiane)35,730 Co-infection VHC28 %17 % Poids, kg (médiane)7068,5 IMC, kg/m 2 (médiane)23,423,6 Caracactéristiques à l’inclusion des 74 patients SPIRAL Curran A, AIDS 2012;26: Etude SPIRAL : switch IP/r pour RAL Sous-étude SPIRAL-LIP (composition corporelle)

RALIP/r Différence* (IQR) IP/r vs RAL Scanner abdomen GAV (cm 2 ) 10,920,7 (p = 0,002)11,4 (- 9,5 ; 38,2) GAV (%) 12,811,91,6 (- 1,4 ; 1,9) GAT (cm 2 ) 3,721,4 (p = 0,013)10,9 (- 22,8 ; 44,8) GAT (cm 2 ) - 3,25,12,1 (-18,0 ; 18,5) GAS (%) - 1,93,6- 1,1 (- 4,1 ; 1,9) GAS/GAV - 0,25- 0,11- 0,15 (-0,66 ; 0,15) DEXA Graisse périphérique (kg) (- 383 ; 795) Graisse tronc (kg) (- 988 ; 1768) Graisse totale (kg) ( ; 2816) Graisse périphérique/totale 0- 0,02- 0,01 (- 0,05 ; 0,05) Répartition graisse (modification médiane entre l’inclusion et S48) * p non significatif pour toutes les mesures SPIRAL Curran A, AIDS 2012;26: Etude SPIRAL : switch IP/r pour RAL Sous-étude SPIRAL-LIP (composition corporelle)

382 RALIP/r 21,4 23,73,6 11,9 12,8 10,9 20,7 5,1 -3,2 -1,9 -0,11 -0, ,02 0 cm 2 % TATTASTAV TASTAS/TAV % Graisse cuisse Graisse tronc Graisse totale Rapport Cuisse/ tronc g Etude SPIRAL : switch IP/r pour RAL Sous-étude SPIRAL-LIP (composition corporelle) Valeurs médianes Toutes Ies différences IP/r vs RAL sont non significatives Curran A, AIDS 2012;64: SPIRAL TAT : Tissu Adipeux Total TAV : Tissu Adipeux Viscéral TAS : Tissu Adipeux Sous-cutané

RALIP/r Différence (IQR) IP/r vs RAL p DEXA scan DMO totale (g/cm 2 ) 0,01 (p = 0,002)00,01 (- 0,01 ; 0,02)0,079 DMO tête fémur (g/cm 2 ) 0- 0,010,01 (- 0,02 ; 0,02)0,032 T score tête fémur 0,04- 0,100,01 (- 0,18 ; 0,18)0,016 DMO hanche totale (g/cm 2 ) 0,01 (p = 0,015)00,01 (- 0,01 ; 0,02)ns T score hanche totale 0,12 (p = 0,004)0,010,11 (- 0,05 ; 0,20)ns DMO L1-L4 (g/cm 2 ) 00,020 (- 0,02 ; 0,04)ns T score L1-L4 0,030,100,09 (- 0,11 ; 0,31)ns Composition osseuse (modification médiane entre l’inclusion et S48) DMO : Densité Minérale Osseuse  Pas de différences significatives de DMO et de T scores dans chacun des 2 groupes, après ajustement sur l’utilisation concomitante de TDF SPIRAL Curran A, AIDS 2012;26: Etude SPIRAL : switch IP/r pour RAL Sous-étude SPIRAL-LIP (composition corporelle)

 Conclusion –Malgré l’absence de modifications significatives dans la graisse corporelle entre les 2 groupes, le maintien d’un traitement avec IP/r est associé avec une augmentation significative de la graisse abdominale viscérale et totale –Le switch pour RAL a entrainé une augmentation significative de la densité minérale osseuse de la tête fémorale (par rapport au maintien IP/r) SPIRAL Curran A, AIDS 2012;26: Etude SPIRAL : switch IP/r pour RAL Sous-étude SPIRAL-LIP (composition corporelle)

Etude SPIRAL : comparaison ABC/3TC vs TDF/FTC Martinez E, AIDS Res Hum Retroviruses Feb;29(2):  Dans le groupe RAL, la diminution des triglycérides et l’augmentation du HDL cholestérol à S48 avaient tendance à être plus marquées sous ABC/3TC que sous TDF/FTC  Les différences dans le rapport cholestérol total/HDL cholestérol entre les 2 associations d’INTI avaient tendance à être plus élevées dans le groupe RAL bien que les différences à S48 n’étaient pas significatives Switch pour RALPoursuite IP/r INTI ABC/3TC (n = 27) TDF/FTC (n = 73) ABC/3TC (n = 27) TDF/FTC (n = 70) Echec du traitement* 3 (11,1 %)8 (11 %) 4 (14,8 %) 12 (17,1 %) Echec virologique (ARN VIH-1 confirmé > 50 c/ml) 1 (3,7 %) 3 (4,1 %) 2 (7,4 %) 4 (5,7 %) Arrêt pour événement indésirable (baisse DFG, n = 3), baisse DMO, n = 1) * Echec du traitement : échec virologique, arrêt INTI pour événement indésirable, retrait consentement, perdu de vue SPIRAL

SPIRAL-MET : sous-étude sur les sous-classes de LDL et l’activité lipoprotéine-phospholipase A2  81 patients, groupe IP/r (n = 41), groupe RAL (n = 40)  Evaluation à l’inclusion et à S48 : –Taille des LDL et phénotype : Phénotype A : taille LDL > 26,8 nm avec prédominance des sous-fractions larges, flottantes Phénotype intermédiaire : taille LDL = 26,0-26,8 nm Phénotype B : taille LDL < 26,0 nm avec prédominance des sous-fractions petites, denses –Activité totale phosholipase A2 associée aux lipoprotéines (Lp-PLA2) –Proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9) –Paramètres lipidiques standard –Insuline, peptide C, index HOMA –Evaluation du risque cardiovasculaire (équation Framingham) Saumoy M, Atherosclerosis 2012;225:200-7 SPIRAL

RAL (n = 40)IP/r (n = 41) Age, années (médiane)4443 Femme15 %51 % ; 22 % INTI associés : TDF/FT ; ABC/3TC43 % ; 35 %74 % IP/r à l’inclusion : LPV/r ; ATV/r ; FPV/r43 % ; 38 % ; 10 %37 % ; 39 % ; 12 % Durée sous IP/r en cours, mois (médiane)35,730 Poids, kg (médiane)7371 IMC, kg/m 2 (médiane)24,524,4 Estimation du risque cardiovasculaire (Framingham)7,428,27 Traitement hypo-lipidémiant17,5 %22,8 %  Caractéristiques à l’inclusion Les paramètres lipidiques n’étaient pas significativement différents entre les groupes, sauf pour APoB, plus bas dans le bras RAL (p = 0,035) Saumoy M, Atherosclerosis 2012;225:200-7 SPIRAL-MET SPIRAL

 Résultats – Insuline, tour de taille Différence significative pour le taux d’insuline entre les 2 bras, en faveur de RAL à S48 (p = 0,020) Diminution index HOMA dans le groupe RAL (0,6 mU/l x mmol/l ; p = 0,032) à S48, pas de modification dans le bras IP/r A S48, augmentation du tour de taille (3,95 cm ; p = 0,004) et du rapport hanche/taille (0,01 ; p = 0,022) dans le bras IP/r, pas de changement dans le groupe RAL – Pas de modification du nombre de patients sous hypolipidémiant – Evaluation du risque cardiovasculaire à S48 Augmentation dans le bras IP/r (0,8 % ; p = 0,032) Pas de modification dans le bras RAL Pas de différence entre les bras à S48 Augmentation significative de la TA systolique (+ 5 mm Hg) et diastolique (+ 8,5 mm Hg) dans le bras RAL, pas de modification dans le groupe IP/r Saumoy M, Atherosclerosis 2012;225:200-7 SPIRAL-MET SPIRAL

Saumoy M, Atherosclerosis 2012;225: ,6 0,06 -0,81 0,07 -0,36 -0,04 -0,11 0,10 -0,71 0,05 -0,49 0,29 -0,32 -0,01 -0,12 -0,04 -0,11 0,03 0,,11 0,4 0,2 0,0 -0,2 -0,4 -0,6 -0,8 -1,0 0,15 0,10 0,05 0,00 -0,05 -0,10 -0,15 -0,20 -0,25 < 0,0010,0230,108< 0,001 0,0260,004< 0,0010,073 IP/r (n = 41)RAL (n = 40) Modification médiane, mmol/l (S48 – inclusion) Modification médiane, g/l (S48 – inclusion) TCLDL-cHDL-cNon-HDL-cTGTC/HDL-c Apo A1 Apo B Apo A1/Apo B SPIRAL-MET : modification médiane des lipides à S48 p SPIRAL

Phénotype A : LDL larges & en faible densité en esters de cholestérol (non athérogène) Phénotype B : LDL petites & en haute densité en esters de cholestérol (athérogène) Saumoy M, Atherosclerosis 2012;225: AIntermédiaireB InclusionS48InclusionS48InclusionS48 Groupe 1 (n = 21)**Groupe 2 (n = 19)RAL (n = 40) Groupe 1 : LPV/r, FPV/r Groupe 2 : ATV/r, SQV/r 0,439* 0,088* < 0,001* * Test d’homogénéité pour comparer les propositions à l’inclusion et à S48 dans chaque groupe ** Différence statistiquement significative entre LPV et RAL à S48 (test Chi-2 de Pearson) SPIRAL-MET : modification médiane dans la répartition des phénotypes LDL-c à S48 SPIRAL Phénotype LDLc %

SPIRAL : sous-étude sur la fonction endothéliale  35 patients, IP/r (n = 16), RAL (n = 19)  Fonction endothéliale évaluée par dilatation flux-médiée (DFM) de l’artère brachiale à l’inclusion, à S24 et S48  Le cholestérol total, le LDL-c, et les triglycérides diminuent à S16 et S32 dans le bras RAL, pas de modification dans le bras IP/r  Le taux de triglycéride était significativement plus bas dans le bras RAL que dans le bras IP/r, à S16, S32 et S48  Pas de modification significative à S24 et S48 de la DFM au sein de chaque groupe ni entre les 2 groupes. L’ajustement sur le diamètre artériel à l’inclusion ne modifie pas les différences de la DFM –La DFM avec des valeurs médianes normales à l’inclusion (> 5 %) et l’effectif limité ont pu rendre difficile la détection d’un éventuel effet de RAL ou de différences cliniquement pertinentes SPIRAL Masia M, JAC 2013; 68: