Antidépresseurs et risque hépatique Dr Cosmin Voican Service d’hépato-gastroentérologie Hôpital Antoine Béclère, DHU Hépatinov, Clamart INSERM, U996, IPSIT, Clamart Faculté de Médecine Paris-Sud, Univ Paris-Sud, Kremlin-Bicêtre

Aucun conflit d'intérêt

Plan Les hépatites médicamenteuses Toxicité hépatique des antidépresseurs Implications pratiques

Les hépatites médicamenteuses 4ème cause d’atteinte hépatique 1ère cause d’insuffisance hépatique aiguë dans les pays occidentaux (50% des cas) seuil d’alerte: ALAT > 5xN (5xB) ou PAL > 2xN (2xB) diagnostic d'exclusion Bagheri et al, Br J Clin Pharmacol 2000 Ostapowicz et al, Ann Intern Med 2002

Les hépatites médicamenteuses Sgro et al, Hepatology 2002 Etude prospective français sur 3 ans (région de Nevers) - incidence annuelle : 13,9/100 000 habitants - 16 fois plus que les notifications spontanées d’hépatite médicamenteuse Sous-déclaration Etude prospective islandais sur 2 ans Bjornsson et al, Gastroenterology 2013

Les hépatites médicamenteuses Type de lésion Hépatite cytolytique Hépatite cholestatique Hépatite mixte ALAT/PA > 5 ALAT/PA < 2 2 < ALAT/PA < 5 Mécanisme pathogénique Toxicité idiosyncrasique Toxicité intrinsèque Apparition non prévisible Prévisible Classiquement dose – indépendante Dose-dépendant Incidence faible En cas de surdosage Immuno-allergique ou métabolique Action directe: agent thérapeutique ou ses métabolites

Toxicité hépatique des antidépresseurs consomation d’antidépresseurs http://www.oecd.org/fr/sante/systemes-sante/panorama-de-la-sante.htm#Statistiques

Toxicité hépatique des antidépresseurs Montants remboursés en augmentation pour les molécules les plus récentes Pesty F, travail personnel

Toxicité hépatique des antidépresseurs nouveau ce n’est pas toujours mieux 1975 – 2000: 548 médicaments approuvés (US) - effet indésirable majeur: 10,2% (50% les 7 premiers ans) - retirés: 2,9% (50% les 2 premiers ans) - toxicité hépatique: 19% - probabilité d’effet indésirable ou retrait du marché à 25 ans: 20% Lasser et al, JAMA 2002

Toxicité hépatique des antidépresseurs Articles sur PUBMED entre 1965 et 2013 sans barrière de langue Mots clés: “liver injury,” “liver failure,” “DILI,” “hepatitis,” “hepatotoxicity,” “cholestasis,” “aminotransferase,” croisés avec “antidepressant” 378 articles analysés, 158 sélectionnés (88 cas cliniques, 38 papiers originaux 32 mise au pointes) Principalement des cas cliniques Evaluation de la toxicité hépatiques: nombre de cas publiés, cas de toxicité hépatique sévère, toxicité hépatique démontrée dans des études cliniques et sur les modèles animaux Voican et al, Am J Psychiatry 2014

Toxicité hépatique des antidépresseurs Epidémiologie Anomalies des testes hépatiques: - 0,5-1% pour les ISRS et IRSN - 3% pour les IMAO et ATC Etudes cliniques pour agomélatine, duloxétine, venlafaxine Incidence de l’hépatite médicamenteuse: 1,28 – 4/100 000 patients – années (29/100 000 patients – années pour la néfazodone) Garcia-Pando et al, J Clin Psychiatry 2002 Rudolph et al, J Clin Psychopharmacol 1996 Xue et al, J Clin Psychopharmacol 2011 Howland et al, Drug Saf 2011 DeSanty et al, Ann Pharmacother 2007 Garcia-Pando et al, J Clin Psychiatry 2002

Toxicité hépatique des antidépresseurs Facteurs de risque peu connus La dose: hépatite médicamenteuse après augmentation de la dose déjà rapportée pour duloxétine, néfazodone, miansérine, sertraline. Atteinte hépatique sous-jacente: seulement pour la duloxétine. Toxicité hépatique croisée: pour les ATC Lipophilie ?? Chen et al, Hepatology 2013 Voican et al, Am J Psychiatry 2014

Toxicité hépatique des antidépresseurs Intéractions médicamenteuses Voican et al, Am J Psychiatry 2014

Toxicité hépatique des antidépresseurs Tableau clinique et diagnostique cytolyse isolée  symptômes non spécifiques (asthénie, anorexie, nausée, douleur abdominale)  ictère  hépatite fulminante la cytolyse (ALAT)  premier signe, mais cytolyse 1xN – 3xN  20% de patients sous placebo (2 semaines de suivie) signes cliniques d’hypersensibilité (fièvre, éruption cutanée)  fortement suggestifs Délai: 6 mois dans la plupart des cas Diagnostic d’exclusion Rosenzweig et al, Br J Clin Pharmacol 1999 Voican et al, Am J Psychiatry 2014

Toxicité hépatique des antidépresseurs Evolution Hépatite cytolytique Hépatite cholestatique Hépatite sévère duloxétine, agomélatine, venlafaxine, sertraline, paroxétine, fluoxétine, citalopram, trazodone, bupropione, imipramine, néfazodone, iproniazide amitriptyline, miansérin, mirtazapine, phénelzine, moclobémide, tianeptine iproniazide, néfazodone, trazodone, bupropione, imipramine, duloxétine, agomélatine, venlafaxine, amitriptyline, phénelzine hépatite cytolytique + bilirubine totale > 2xN  mortalité > 10% normalisation rapide du bilan hépatique à l’arrêt de l’antidépresseur le plus de cas rapportés: IMAO, ATC, néfazodone, bupropion, duloxétine, agomélatine le moins de cas rapportés: citalopram, escitalopram, paroxétine, fluvoxamine. Voican et al, Am J Psychiatry 2014

Implications pratiques tous les antidépresseurs peuvent induire une toxicité hépatique, parfois sévère la plupart des cas survient dans les 6 premiers mois le dosage des aminotransférases reste le gold-standard pour le dépistage (ALAT > 5xN) et la surveillance le bilan hépatique pré-thérapeutique et de surveillance peut être discuté (recommandé seulement pour l’agomélatine à 3, 6, 12 et 24 semaines de traitement) arrêt de l’antidépresseur en cas de toxicité hépatique suspectée (ALAT > 5xN ou PA > 2xN ou bilirubine > 2xN) attention cas d’associations et chez le patient avec maladie hépatique sous jacente (en particulier duloxétine)

Remerciements Pr Gabriel PERLEMUTER Hôpital Antoine Béclère Clamart, FRANCE Hépato-gastroentérologie DHU Hepatinov Inserm U996 Université Paris-Sud XI Pr Gabriel PERLEMUTER Pr Sylvie NAVEAU Hôpital Bicêtre Kremlin-Bicêtre, France Psychiatrie Inserm U669 Université Paris-Sud XI Pr Emmanuelle CORRUBLE