Stress émotionnel, mémoire et vieillissement Dr. Daniel Béracochéa (daniel.beracochea@u-bordeaux1.fr) INCIA, UMR CNRS 5228 Institut de Neurosciences Cognitives et Intégratives d’Aquitaine (Dir: Jean-René CAZALETS) Date : 07/10/11 INTERVENANT : Dr D. Béracochéa Intitulé : Séminaire Aviesan

sensible aux effets modulateurs du stress SYSTEMES DE MEMOIRE Larry SQUIRE MEMOIRE SEMANTIQUE ( Connaissances ) «  Je sais que  » Paris est la capitale de la France EPISODIQUE autobiographique  Je me souviens que Hier , je suis allée à Paris je suis allé DECLARATIVE Explicite MEMOIRE NON Implicite « savoir comment» A COURT TERME quelques secondes A LONG TERME quelques minutes à plusieurs années PROCEDURALE (savoir faire) faire du vélo AMORCAGE Influence de la présentation inconsciente d  ’éléments CONDITIONNEMENT S  ’arrêter au feu rouge connaissances sensible aux effets modulateurs du stress (Mc Ewen Curr Opin. Neurobiol. 1995) Date : 07/10/11 INTERVENANT : Dr D. Béracochéa Intitulé : Séminaire Aviesan

Aire tegmentale ventrale cortex périrhinal/ aires para-HPC MEMOIRE ET EMOTIONS Réseau « émotionnel» amygdale septum corps mammillaires thalamus Aire tegmentale ventrale cortex préfrontal cortex associatifs cortex périrhinal/ aires para-HPC cortex entorhinal hippocampe Réseau « cognitif» cortex sensoriels aff. sensorielles hippocampe Date : 07/10/11 INTERVENANT : Dr D. Béracochéa Intitulé : Séminaire Aviesan

STRESS ET VIEILLISSEMENT Les troubles de la mémoire sont en partie liés à une difficulté à indexer une information à un contexte spécifique Vieillissement Troubles émotionnels en partie liés à un dysfonctionnement de l’activité de l’axe HPA Exerce un rétrocontrôle négatif sur l’activité de l’axe HPA Implication dans les processus mnésiques Hippocampe Date : 07/10/11 INTERVENANT : Dr D. Béracochéa Intitulé : Séminaire Aviesan

►Stress et restitution mnésique chez la souris jeune adulte TROUBLES EMOTIONNELS ET DE MEMOIRE AU COURS DU VIEILLISSEMENT: IMPORTANCE DE LA CORTICOSTERONE ►Stress et restitution mnésique chez la souris jeune adulte Epreuve de discrimination contextuelle sérielle Réseaux neuronaux impliqués dans les effets rapides du stress Données endocriniennes (corticostérone plasmatique et hippocampique) ► Stress et restitution mnésique chez la souris âgée Date : 07/10/11 INTERVENANT : Dr D. Béracochéa Intitulé : Séminaire Aviesan

EFFET DU STRESS SUR LE RAPPEL Etude, chez la souris jeune, des effets du stress sur la mémoire grâce au test comportemental de la planche à trous 50 cm Date : 07/10/11 INTERVENANT : Dr D. Béracochéa Intitulé : Séminaire Aviesan

EPREUVE DSCS : DISCRIMINATIONS SPATIALES CONTEXTUELLES SERIELLES ou Stress Pre-test ACQUISITION D1 D2 2 min Trou renforcé Paramètre mesuré = % réponses correctes (visites du trou qui était appâté sur le même plancher lors de l’acquisition) 24 h RETENTION TEST Célérier et al., Learning & Memory, 2004 Date : 07/10/11 INTERVENANT : Dr D. Béracochéa Intitulé : Séminaire Aviesan

EFFET DU STRESS SUR LE RAPPEL DE DEUX DISCRIMINATIONS SPATIALES SUCCESSIVES Célérier et al., 2004 Discrimination 1 Discrimination 2 Mémoire contextuelle 20 40 60 Non stressés % Réponses correctes * Stressés ** Le stress induit une inversion du pattern de rappel par rapport aux souris non stressées Célérier et al., Learning & Memory, 2004 Date : 07/10/11 INTERVENANT : Dr D. Béracochéa Intitulé : Séminaire Aviesan

RESEAUX NEURONAUX IMPLIQUES Chauveau et al., 2008; 2009 BLA HPC PFC Dorsal HPC Cx Frontal BLA Amg + – D2 D1 % Réponses Correctes + - l’hippocampe corticosterone + Adrenal gland Stress + Quelle est l’importance de la corticostérone dans l’inhibition de la réponse hippocampe-dépendante? Date : 07/10/11 INTERVENANT : Dr D. Béracochéa Intitulé : Séminaire Aviesan

% de réponses correctes Délai post stress (minutes) EFFET DU DELAI POST-STRESS SUR LE RAPPEL ET LA CORTICOSTERONE PLASMATIQUE Délai post stress (minutes) hasard ** 6 120 10 20 30 40 50 60 % de réponses correctes D1 D2 OU DSCS plasmatique (µg/dl) Corticostérone Délai post stress (minutes) 6 Témoins animalerie 60 120 30 ** 2 4 8 10 ***

11-désoxy-corticostérone EFFET DU BLOCAGE DE LA DECHARGE DE CORTICOSTERONE PAR LA METYRAPONE métyrapone 11--hydroxylase 11-désoxy-corticostérone corticostérone Date : 07/10/11 INTERVENANT : Dr D. Béracochéa Intitulé : Séminaire Aviesan

Taux de corticostérone plasmatique (µ/dl) EFFET DU BLOCAGE DE LA DECHARGE DE CORTICOSTERONE PAR LA METYRAPONE Chauveau et al.,2010 Taux de corticostérone plasmatique (µ/dl) métyrapone excipient 5 10 15 20 25 30 Non stressés stressés *** 20 40 60 Discrimination 1 Discrimination 2 * * * Stressés Non stressés Excipient Mémoire contextuelle % Réponses correctes * Stressés Non stressés Métyrapone L’augmentation du taux de corticostérone plasmatique contribue aux effets du stress sur le rappel mnésique. Date : 07/10/11 INTERVENANT : Dr D. Béracochéa Intitulé : Séminaire Aviesan

MESURE DE LA CORTICOSTERONE INTRA-HIPPOCAMPIQUE PAR LA MICRODIALYSE Date : 07/10/11 INTERVENANT : Dr D. Béracochéa Intitulé : Séminaire Aviesan

MESURE DE LA CORTICOSTERONE INTRA-HIPPOCAMPIQUE PAR LA MICRODIALYSE Débit 1 µl/min Cut off : 6 KDa Date : 07/10/11 INTERVENANT : Dr D. Béracochéa Intitulé : Séminaire Aviesan

EFFET DU DELAI POST-STRESS SUR LE RAPPEL ET LA CORTICOSTERONE INTRA-HIPPOCAMPIQUE Metyrapone Date : 07/10/11 INTERVENANT : Dr D. Béracochéa Intitulé : Séminaire Aviesan

INJECTION INTRA-HIPPOCAMPIQUE DE CORTICOSTERONE Injection intra-hippocampique de corticostérone 5 min avant le test chez la souris non stressée 5 min Acquisition 6 mn 2 min Discrimination 1 Discrimination 2 24 h TEST OU Date : 07/10/11 INTERVENANT : Dr D. Béracochéa Intitulé : Séminaire Aviesan

EFFET DE L’INJECTION INTRA-HIPPOCAMPIQUE DE CORTICOSTERONE SUR LE RAPPEL Chauveau et al.,2010 hasard intra- hippocampique Contrôle non stress ** Contrôle stress Discrimination 1 Discrimination 2 20 40 60 Contrôle *** Cort %Réponses correctes Histological controls L’injection intra-hippocampique de corticostérone reproduit les effets rapides du stress sur le rappel Date : 07/10/11 INTERVENANT : Dr D. Béracochéa Intitulé : Séminaire Aviesan

RESUME: EFFETS COGNITIF ET ENDOCRINIEN DU STRESS CHEZ LA SOURIS JEUNE ADULTE Le stress perturbe le rappel mnésique et induit un profil de rappel inverse à celui observé chez les souris non stressées. Le profil de rappel est sous-tendu par deux circuits neuronaux distincts qui impliquent: L’hippocampe en condition non stress Le cortex préfrontal et l’amygdale (BLA) en condition de stress. Les effets du stress sont associés à l’augmentation de corticostérone dans l’hippocampe puisque l’’injection de corticostérone dans l’hippocampe reproduits les effets du stress sur le rappel.  Le stress et la corticostérone inhibent la réponse (D1), hippocampe-dépendante. Date : 07/10/11 INTERVENANT : Dr D. Béracochéa Intitulé : Séminaire Aviesan

EFFET DU VIEILLISSEMENT SUR LE RAPPEL EN SITUATION DE REFERENCE OU DE STRESS Date : 07/10/11 INTERVENANT : Dr D. Béracochéa Intitulé : Séminaire Aviesan

[cort] ( pg/ml microdialysat) EFFET DU VIEILLISSEMENT SUR LE RAPPEL ET LA CORTICOSTERONE INTRA-HIPPOCAMPIQUE Condition non-stress Agées (16 mois) Jeunes (5 mois) Délais (en min) 10 20 30 40 50 60 70 [cort] ( pg/ml microdialysat) 200 400 600 800 1000 1200 *** % Réponses correctes 20 40 60 D1 D2 * *** Jeunes adultes Agés Le vieillissement induit une inversion du rappel par rapport aux souris jeunes et une augmentation de la concentration basale de corticostérone hippocampique. Les souris âgées se comportent donc comme des souris jeunes stressées ou porteuses d’une lésion de l’hippocampe Tronche et al , Neurobiol . Learn. Memory, 2010 ; Behav Brain Research, 2010 Date : 07/10/11 INTERVENANT : Dr D. Béracochéa Intitulé : Séminaire Aviesan

LABYRINTHE EN CROIX SURELEVE: MESURE DE « L’ANXIETE » Paramètres mesurés Indice d’activité Nombre d’entrées dans les bras ouverts / Nombre d’entrées dans les 4 bras Indice de temps Temps passé dans les bras ouverts / Temps passé dans les 4 bras Date : 07/10/11 INTERVENANT : Dr D. Béracochéa Intitulé : Séminaire Aviesan

Labyrinthe en croix *** EFFET DU VIEILLISSEMENT SUR LA REACTIVITE EMOTIONNELLE DE PEUR DANS LE LABYRINTE EN CROIX SURELEVE Jeune 0,5 0,55 0,6 0,52 0,54 0,56 rapport visites BF rapport temps BF Labyrinthe en croix *** Agé 0,48 0,46 0,30 0,25 0,20 045 0,4 0,35 0,3 Les souris âgées sont plus “anxieuses” que les souris jeunes Tronche et al., Frontiers in Behav. Neurosci., 2011 Date : 07/10/11 INTERVENANT : Dr D. Béracochéa Intitulé : Séminaire Aviesan

EFFET DU VIEILLISSEMENT SUR LE RAPPEL ET LA CORTICOSTERONE INTRA-HIPPOCAMPIQUE Condition STRESS Tronche et al, 2009 ● Le stress amplifie le rappel de D2; à la différence des souris jeunes adultes, cet effet se maintient 2 heures après le stress * * ●L’augmentation de corticostérone induite par le stress est plus importante et prolongée chez la souris âgée par rapport à la souris jeune adulte (effet transitoire). Cette augmentation est corrélée avec la durée de l’effet comportemental. Date : 07/10/11 INTERVENANT : Dr D. Béracochéa Intitulé : Séminaire Aviesan

CONCLUSION  D’un point de vue comportemental: en l’absence de stress, les souris âgées présentent un profil de rappel inverse à celui des souris jeunes adultes, mais comparable à celui de souris jeunes adultes stressées. De plus, l’impact du stress sur le rappel est transitoire chez les souris jeunes adultes (90min) mais plus durable chez les souris âgées (120 min) D’un point de vue endocrinien: en l’absence de stress, la concentration basale de corticostérone hippocampique est 3 fois plus élevée chez les souris âgées par rapport aux souris jeunes adultes. Le stress aigu induit une augmentation rapide (15 min) et transitoire (90 min) de la corticostérone hippocampique chez les souris jeunes adultes, mais de plus grande amplitude et durée (120 min) chez les souris âgées. Les effets cognitifs et endocriniens sont bloqués par la métyrapone aussi bien chez les souris jeunes adultes que chez les souris âgées ce qui montre l’implication fonctionnelle de la corticostérone hippocampique dans les troubles du rappel induits par le stress et le vieillissement. Date : 07/10/11 INTERVENANT : Dr D. Béracochéa Intitulé : Séminaire Aviesan

(Exposé de Christophe PIERARD) PERSPECTIVES Chez la souris âgée: réduire le taux de base de corticostérone afin de pallier le déficit de rappel en situation non stress. Deux approches: I) la première centrée sur l’activité de l’axe HPA par l’utilisation chronique de métyrapone afin de réduire la synthèse de corticostérone II) la seconde centrée sur le récepteur GABA/BDZ par l’utilisation d’anxiolytique. Des données originales de notre groupe (INCIA+IRBA) montrent que le diazépam réduit de façon dose-dépendante le taux de corticostérone intra-hippocampique chez la souris âgée (Tronche et al., Front. Behav. Neurosci., 2011). Chez la souris jeune adulte: déterminer le type (MR ou GR) et la nature (membranaire versus génomique) des récepteurs aux glucocorticoïdes impliqués dans les effets rapides du stress sur le rappel mnésique. (Exposé de Christophe PIERARD) Date : 07/10/11 INTERVENANT : Dr D. Béracochéa Intitulé : Séminaire Aviesan

REMERCIEMENTS AUX SPONSORS: INSTITUT DE RECHERCHE SERVIER EQUIPE « INTERACTIONS ENTRE EMOTIONS ET SYSTEMES DE MEMOIRE: DU VIEILLISSEMENT NORMAL AU PATHOLOGIQUE » Daniel BERACOCHEA (DR ,CNRS) Responsable de l’équipe Jacques MICHEAU (Prof ,Bx1) Nicole MONS (CR1,CNRS) Vincent DAVID (CR1,CNRS) Jean-Louis GUILLOU (Prof., Bx1) Rose-Marie VOUIMBA (MCU,Bx1) Marc CORIO (MCU,Bx1) Matthieu WOLFF (CR2,CNRS) Nadia Henkous (Tech., CNRS) REMERCIEMENTS AUX SPONSORS: ANR et ANRT CNRS REGION AQUITAINE DGA IREB INSTITUT DE RECHERCHE SERVIER R. Dorey PhD Student M. Dagnas PhD Student M. Baudonnat PhD Student M. Vandesquille PhD Student G. Dominguez PhD Student Date : 07/10/11 INTERVENANT : Dr D. Béracochéa Intitulé : Séminaire Aviesan