Pharmacodynamie - Les grandes classes de médicaments IFSI – 1ère année Dr Bastien Langrée Service de pharmacie Centre Hospitalier Guillaume Régnier b.langree@ch-guillaumeregnier.fr

I - Pharmacodynamie 1) Définition Etude de ce que le médicament fait à l’organisme. Pharmacocinétique = ce que l’organisme fait au médicament La plupart des médicaments agissent sur des cibles moléculaires, ou sont des substituts à des molécules naturelles (ex : insuline) La pharmacodynamie est l’étude de ces cibles et actions

I - Pharmacodynamie 1) Définition Les cibles des médicaments sont souvent des protéines : Soit des récepteurs naturels. Ex : récepteurs de la dopamine. Soit des enzymes. Ex : enzyme de conversion de l’angiotensinogène. Soit des protéines canaux. Ex : canaux calciques Soit des protéines de l’immunité. Exemple : anticorps anti-TNFα Soit des hormones naturelles. Ex : mélatonine, insuline. Soit des protéines exogènes. Ex : sous-unité du ribosome bactérien

I - Pharmacodynamie 1) Définition Les cibles des médicaments ne sont par toujours des protéines : Résines échangeuses de cations (Kayexalate) Lithium Calcium Glucose Potassium Paraffine Bicarbonate de potassium ADN Etc.

I - Pharmacodynamie 1) Définition Les médicaments peuvent se fixer sur la cible et avoir différents types d’actions : Agonistes Antagonistes Antagonistes partiels Inhibiteurs

I - Pharmacodynamie 2) Classification Par mécanisme d’action : Ex : bétabloquants, pénicillines, anti-histaminiques… Par appareil Ex : médicaments de l’appareil respiratoire, de l’appareil cardiovasculaire, dermatologiques… Par familles chimiques : Ex : sulfamides, phénothiazines, dibenzodiazépines…

II – les grandes classes de médicaments Source : rapport 2011 sur la vente de médicaments – ANSM

II – les grandes classes de médicaments 1- Médicaments du système cardiovasculaire Hypertension artérielle (HTA) Insuffisance coronaire Insuffisance cardiaque   Anti-hypertenseurs Anti-angineux Anti-ischémiques Anti-ischémiques Hypolipémiants Inotropes positifs Beta-bloquants Vasodilatateurs Troubles du rythme Valvulopathie Pathologie veineuse (phlébites et embolie pulmonaire) Pathologie artérielle Anti-arythmiques Anti-thrombotiques (chirurgie) anticoagulants Anti-thrombotiques Veinotoniques Vasodilatateurs Anti-thrombotiques

II – les grandes classes de médicaments 1) Les médicaments du système cardio-vasculaire 1-1) Introduction et données générales

II – les grandes classes de médicaments 1) Les médicaments du système cardio-vasculaire 1-1) Introduction et données générales Un même médicament peut avoir plusieurs effets : Les beta-bloqueurs adrénergiques sont anti-hypertenseurs, anti-ischémiques, protecteurs myocardiques, anti-arythmiques. Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine sont antihypertenseurs, anti-ischémiques et vasodilatateurs dans l’insuffisance cardiaque. Les différentes cibles des médicaments cardiovasculaires sont : Des récepteurs (adrénergiques alpha ou beta, récepteurs de l’angiotensine II, de l’aldostérone, récepteurs GP II b IIIa plaquettaires etc…) Des canaux (calciques, potassiques, sodiques) Des systèmes de transport ioniques : NaCl, NaK (ATPase Na-K) Des enzymes (l’enzyme de conversion de l’angiotensine, l’HMG CoA réductase à l’origine de la synthèse du cholestérol), la cyclo-oxygénase plaquettaire, la phosphodiestérase, la guanylate Des substances endogènes (vitamine K, fibrine, NO)

II – les grandes classes de médicaments 1) Les médicaments du système cardio-vasculaire 1-1) Introduction et données générales Les grands domaines de la cardiologie en ce qui concerne la pharmacologie et la thérapeutique sont les suivants : Hypertension artérielle Insuffisance coronaire et infarctus du myocarde Insuffisance cardiaque Hyperlipidémies Arythmies Complications thrombotiques artérielles et veineuses

II – les grandes classes de médicaments 1) Les médicaments du système cardio-vasculaire 1-1) Les diurétiques Les traitements diurétiques augmentent l’élimination urinaire de sodium en agissant à différents niveaux du tubule rénal. Cet effet a pour conséquence la diminution de la volémie et de la surcharge sodique de l’organisme. Cette propriété est mise à profit dans le traitement de l’hypertension artérielle et de l’insuffisance cardiaque.

II – les grandes classes de médicaments 1) Les médicaments du système cardio-vasculaire 1-1) Les diurétiques On distingue trois catégories principales de diurétiques en fonction des sites d’action au niveau du tubule rénal : Ceux qui inhibent la réabsorption du sodium au niveau de la branche ascendante de l’anse de Henlé (diurétiques de l’anse) : ils inhibent le co-transport Na+, K+ et Cl- (furosémide (Lasilix*) et le bumétanide (Burinex*)). Ceux qui inhibent la réabsorption de sodium au niveau du tube contourné distal : les thiazides et apparentés. Exemple : l’hydrochlorothiazide Ceux qui inhibent la réabsorption de sodium au niveau du tube contourné distal et surtout du tube collecteur (diurétiques distaux) ou épargneurs potassiques

II – les grandes classes de médicaments 1) Les médicaments du système cardio-vasculaire 1-1) Les diurétiques

II – les grandes classes de médicaments 1) Les médicaments du système cardio-vasculaire 1-2) Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion

II – les grandes classes de médicaments 1) Les médicaments du système cardio-vasculaire 1-2) Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion et sartans Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) sont des inhibiteurs compétitifs de l’enzyme de conversion qui dégrade l’angiotensine I en angiotensine II (peptide actif) et la bradykinine en peptides inactifs. Captopril Enalapril etc. Les inhibiteurs des récepteurs AT1 de l’angiotensine II ont des effets très semblables à ceux des IEC, moins ceux résultant de l’inhibition de la dégradation de la bradykinine = SARTANS Valsartan Candesartan etc.

II – les grandes classes de médicaments 1) Les médicaments du système cardio-vasculaire 1-2) Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion et sartans Indications : Hypertension artérielle insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde.

II – les grandes classes de médicaments 1) Les médicaments du système cardio-vasculaire 1-2) Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion et sartans Intérêt de l’association des IEC avec : Les diurétiques : thiazidiques, furosémide. Un effet synergique de cette association est obtenu dans l’hypertension artérielle et l’insuffisance cardiaque. Certains IEC sont d’emblée commercialisés sous forme d’association avec un diurétique (hydrochloriothiazide : co-rénitec par exemple avec l’enalapril) Les Beta-bloquants : En diminuant la sécrétion de rénine, les beta-bloquants renforcent l’action des IEC.

II – les grandes classes de médicaments 1) Les médicaments du système cardio-vasculaire 1-3) Vasodilatateurs 1-3-1) Antagonistes calciques Bloquent les canaux calciques voltage dépendants de type L (prédominants au niveau cardiaque et des fibres lisses par opposition aux canaux de type N présents sur les neurones et de type T présents au niveau des glandes sécrétrices). On distingue trois groupes dont les deux derniers sont représentés principalement chacun par une seule substance : les dihydropyridines (comme la nifédipine (Adalate*), la nicardipine (Loxen*), l’amlodipine (Amlor*)) ; les phenyl-alkylamines : le verapamil (Isoptine*) ; les benzothiazépines : le diltiazem (Tildiem*).

II – les grandes classes de médicaments 1) Les médicaments du système cardio-vasculaire 1-3) Vasodilatateurs 1-3-1) Antagonistes calciques

II – les grandes classes de médicaments 1) Les médicaments du système cardio-vasculaire 1-4) Médicaments anti-arythmiques Arythmie : différents mécanismes = différentes classes Classe I : bloqueurs des canaux Na rapides (« stabilisateurs de membranes ») Classe II : beta-bloquants adrénergiques Classe III : substances prolongeant le potentiel d’action Classe IV : antagonistes calciques

II – les grandes classes de médicaments 1) Les médicaments du système cardio-vasculaire 1-5) Médicaments de l’hémostase Les médicaments intervenant avec les processus de l’hémostase représentent une classe très importante de médicaments. Ils visent tous à traiter ou prévenir la formation des phénomènes de thrombose, soit intra-artérielle soit intraveineuse. On peut distinguer : Les Anti-coagulants : héparine, héparines de bas poids moléculaire (HBPM), anti-vitamine K, anti-thrombine (Hirudine), inhibiteurs du facteur X. Les Anti-agrégants plaquettaires : aspirine, ticlopidine, clopidogrel, persantine, anti GPIIb IIIa, inhibiteurs de l’adhésion plaquettaire, anti-thromboxane A2, (antagonistes et inhibiteurs de synthèse) Les Thrombolytiques : streptokinase, urokinase, activateur du plasminogène (rtPa)

II – les grandes classes de médicaments 2) Les médicaments du système nerveux 2-1) les antipsychotiques

II – les grandes classes de médicaments 2) Les médicaments du système nerveux 2-1) les antipsychotiques Synapse dopaminergique Psychose = Hyperfonctionnement dopaminergique Symptômes positifs : délires, hallucinations Symptômes négatifs : aboulie, apathie Antipsychotiques = anti-D2

II – les grandes classes de médicaments 2) Les médicaments du système nerveux 2-1) les antipsychotiques Antipsychotique de première génération : purement anti-D2 Découverts par hasard en 1952 par Delay et Deniker Ont révolutionné la prise en charge. Problème : donnent des syndromes pseudo-parkinsoniens Pinel délivrant les aliénés 1790

II – les grandes classes de médicaments 2) Les médicaments du système nerveux 2-1) les antipsychotiques Antipsychotique de seconde génération : Anti-D2 et sérotoninergiques Ont moins d’effets indésirables de type parkinsoniens Plus d’effets métaboliques  prise de poids, diabète, dyslipidémie Ont des effets plus prononcés sur les symptômes négatifs Les antipsychotiques sont utilisés également dans la sédation et l’anxiolyse Les indications : Troubles schizophréniques Troubles bipolaires

II – les grandes classes de médicaments 2) Les médicaments du système nerveux 2-2) Les anxiolytiques Principalement : Benzodiazépines Ont 4 actions principales communes à toute la classe Anxiolytiques Sédatifs Myorelaxants Antiépileptiques Ex : Xanax (alprazolam) = anxiolytique Valium (diazepam) = antiépileptique

II – les grandes classes de médicaments 2) Les médicaments du système nerveux 2-2) Les anxiolytiques Principalement : Benzodiazépines

II – les grandes classes de médicaments 2) Les médicaments du système nerveux 2-2) Les anxiolytiques Principalement : Benzodiazépines Le GABA est le principal neurotransmetteur inhibiteur du système nerveux central. Sa fixation sur les récepteurs GABA induit un influx d'ions chlorure qui hyperpolarise la membrane du neurone. Les benzodiazépines se fixent sur un site des récepteurs GABA distinct de celui du GABA, ce qui induit une plus grande affinité de ces récepteurs pour le GABA. On parle d'effet allostérique positif. Pour une même quantité de GABA, la fréquence d'ouverture du canal ionique sera plus importante, ce qui permettra le passage de plus d'ions chlorures et de facto, une inhibition plus forte.

II – les grandes classes de médicaments 2) Les médicaments du système nerveux 2-3) Les antidépresseurs Dépression : périodes de baisses d'humeur accompagnées d'une faible estime de soi et d'une perte d'intérêt ou de plaisir dans des activités 2 types : Endogènes : déficit en sérotonine Réactionnelles

II – les grandes classes de médicaments 2) Les médicaments du système nerveux 2-3) Les antidépresseurs Antidépresseurs : médicaments qui augmentent le taux de sérotonine Différentes classes : IMAO : inhibiteurs de la mono-amine oxydase MAO = enzyme responsable de la dégradation de la sérotonine IMAO les bloque Emploi délicat

II – les grandes classes de médicaments 2) Les médicaments du système nerveux 2-3) Les antidépresseurs Antidépresseurs : médicaments qui augmentent le taux de sérotonine Différentes classes : Inhibiteur de recapture de la sérotonine (ISRS et ISRSNa)

II – les grandes classes de médicaments 2) Les médicaments du système nerveux 2-3) Les antidépresseurs Antidépresseurs : médicaments qui augmentent le taux de sérotonine Différentes classes : Tricycliques : jouent sur « tous les fronts »

II – les grandes classes de médicaments 2) Les médicaments du système nerveux 2-4) Les antiépileptiques Agissent par diminution globale de l’activité du système nerveux central Ex : acide valproïque  augmentation des taux de GABA dans le cerveau. Ex : benzodiazépines  agonistes gabaergiques Sont également utilisés comme régulateurs de l’humeur.

II – les grandes classes de médicaments 3) Les médicaments anti-infectieux. 3-1) Antibiotiques Ne visent pas le métabolisme humain mais bactérien Différentes classes : Béta-Lactamines (pénicilline) : Attaquent la paroi des bactéries Aminosides : ARN bactérien Macrolides : ARN bactérien Sulfamides : anti-acide folique

II – les grandes classes de médicaments 3) Les médicaments anti-infectieux 3-1) Antibiotiques Problème des résistances bactériennes Produits très utilisés Baisse au début des années 2000 (-10%), mais réaugmente depuis 2010 (+5.9%) 50% en médecine vétérinaire Les antibiotiques c’est pas automatique Aucune action sur les virus : beaucoup d’infections sont virales (angines, bronchites etc.)

II – les grandes classes de médicaments 3) Les médicaments anti-infectieux. 3-2) Anti-viraux 2 types de virus : Virus (ex : grippe): Traitement = on bloque la réplication du virus en bloquant sa machinerie Rétrovirus (ex : VIH) On bloque le virus a différents niveaux Blocage de la machinerie du virus

II – les grandes classes de médicaments 3) Les médicaments anti-infectieux. 3-2) Anti-viraux 2 types de virus : Virus (ex : grippe): antiviraux Bloque la synthèse d’ADN Aciclovir Ganciclovir… Rétrovirus (ex : VIH) : antirétroviraux Antiprotéase : la protéase scinde le virus et prépare sa réplication Inhibiteur de la transciptase inverse qui transforme l’ARN en ADN

II – les grandes classes de médicaments 3) Les médicaments anti-infectieux.

II – les grandes classes de médicaments 3) Les médicaments anti-infectieux.

II – les grandes classes de médicaments 4)Endocrinologie/voies digestives/métabolisme Voies digestives : Traitements de la constipation : Les laxatifs : Osmotiques : attirent l’eau dans le tube digestif, 1ère intention Laxatifs à effet de lest, sucres non absorbables Laxatifs émollients Préparation pour lavage colique (hors AMM) Laxatifs stimulants : provoquent une hypokaliémie et à terme une fainéantise intestinale. Que sur de courtes périodes.

II – les grandes classes de médicaments 4)Endocrinologie/voies digestives/métabolisme Voies digestives : Médicaments des troubles de l’acidité de l’estomac : Acidité due à des protons H+ Médicaments antiacides : Inhibiteurs de la pompe à proton. Bloquée définitivement, il faut resynthétiser des pompes à protons. Actions plus longue que la durée de vie du médicament dans l’organisme. Médicaments anti-reflux : alginates. Forment un gel à la surface de l’estomac.

II – les grandes classes de médicaments 4)Endocrinologie/voies digestives/métabolisme Métabolisme : Médicaments du diabète : Insuline : analogue de l’hormone naturelle Metformine : triple action encore mal élucidée. Améliore l’action de l’insuline endogène. Sulfamides : favorisent la sécrétion d’insuline par le pancréas Autres : peu efficaces.

II – les grandes classes de médicaments 5) Pneumologie Médicaments de l’asthme et de la Broncho Pneumopathie Chronique Obstructive. 3 classes : Βeta-mimétiques : ex : Ventoline . Bronchodilatateurs. De 2 types, d’action brèves et rapide (ttt de la crise), d’action lente et prolongée (ttt de fond) Corticoïdes : anti-inflammatoires. Ttt de fond. Anticholinergiques bronchodilatateurs : ex : Atrovent. Plutôt pour la BPCO.

II – les grandes classes de médicaments 6) Cancérologie. Pas la majorité des ventes en nombre, mais +++ en valeurs  traitements très onéreux. Médicaments très toxiques, durs à manipuler.

II – les grandes classes de médicaments 6) Anticancéreux Le cancer : Pathologie de la cellule Prolifération cellulaire anormalement importante, liée à la perte par les cellules de leur mortalité naturelle et des inhibitions de contact. Développement dans l’organisme de masses de cellules anormales les « tumeurs ».

Les anticancéreux Le but des traitements est d’éliminer la tumeur et les cellules cancéreuses S’il reste quelques cellules on a un risque de les voire à nouveau proliférer et former une nouvelle tumeur. C’est la « récidive ». Les cellules tumorales peuvent quitter leur emplacement d’origine et se disperser dans l’organisme pour former ailleurs d’autres tumeurs. Ce sont les « métastases ».

Les anticancéreux les différents types de traitement Les différents types de traitements sont utilisés seuls ou associés les uns aux autres. Par exemple, la chirurgie est souvent précédée d’un radiothérapie ou chimiothérapie dans le but de faire diminuer le nombre de cellules à retirer lors de l’intervention. La chirurgie Permet de confirmer le diagnostic Permet d’enlever la tumeur et les cellules tumorales Le plus efficace en cas d’absence de métastases La radiothérapie Utilisation de rayons pour détruire les cellules cancéreuses Permet de traiter des zones plus étendues, plus ou moins ciblées Beaucoup d’effets indésirables

Les anticancéreux les différents types de traitement Chimiothérapie Ce sont des médicaments qui agissent sur les tumeurs Il s’agit d’un thérapie par voie générale qui touche l’organisme en entier  effets indésirables. On parle de chimiothérapie cytotoxiques : ce sont des produits très toxiques, y compris pour le personnel qui manipule. Précautions +++ Hormonothérapie Empêche l’action d’hormones qui normalement favorisent les tumeurs (ex : cancer du sein et tamoxifène – anti-estrogène). Immunothérapie Consiste à stimuler les défenses immunitaires pour qu’elles luttent contre les cellules cancéreuses.