Mort subite du nourrisson Et troubles du sommeil

Généralités

« Vous êtes de garde au SAMU »… Appel à 7h 30 Pour un nourrisson de 4 mois Qui « ne bouge plus » Alors « qu’il allait bien » au coucher

Définition: Décès inattendu et brutal D’un enfant de moins d ’un an (2 ans) En bonne santé Morts subites « explicables » au terme de la démarche (anamnèse, clinique, examens, autopsie) Morts subites inexpliquées au terme de la démarche

Épidémiologie: Cause de décès la + fréquente 1-12 mois Mortalité 0,7-2 ‰ 1500-2000 cas / an en 1990 0,57 ‰ en 2002 aux Etats-Unis (AAP, Pediatrics, 2005)

À Bordeaux… 1998 - 3 DC 1999 - 9 DC 2000 - 10 DC 2001 -7 DC Position ventrale: 44 % des MSN Répartition selon l’étiologie 40 % de MS inexpliquées 32 % de MS inexpliquées avec facteurs favorisants 28 % de MSN expliquées (Di George, tumeur cardiaque, malformation cérébrale…)

Les malaises graves du nourrisson « Near-miss sudden death infants » « morts subites rattrapées » Nosologiquement proches Dénominateur commun : hypoxie Nécessité d’hospitaliser tout nourrisson victime d’un malaise, fût-ce un « malaise ressenti »

Facteurs de risque identifiés: Âge: 2 à 4 mois Saison: pic hivernal Sexe: masculin (1,6) Poids: hypotrophie (<1,800kg) Terme: prématurité Tabagisme maternel ↑ Température ambiante Grossesse multiple Jeune âge de la mère Facteurs socio-économiques Conditions de couchage (couverture sur la tête, matelas mou) Décubitus ventral « Co-sleeping », « bed sharing »

Facteurs protecteurs: Allaitement Tétine ↓ RGO? ↓ seuil d’éveil? ↑ FC pendant les périodes de succion? Empêche de se retourner? Facilite la respiration buccale? …

Pathogénie dysfonction du SNA ? (Hypertonie vagale avec bradycardie réflexe?) Rôle du RGO ? Mauvaise adaptation à un stress ou une obstruction des voies aériennes ? Maladie métabolique? Immaturité de contrôle de la fonction cardiaque Immaturité de contrôle de la fonction respiratoire Immaturité du système immunitaire Apnées, troubles du rythme cardiaque et infections (VRS, coqueluche) PLURIFACTORIEL: 3 M: Maladie/ Milieu/ Maturation

Rôle particulier du décubitus ventral Multiplie par 13 le risque de MSN Mécanismes supposés Hyperthermie car la face participe à la thermolyse -> hypoventilation et apnées Étouffement avec hypoxie et hypercapnie

On trouve parfois… Infection (fièvre SAI, rhinopharyngites, otites, VRS, coqueluche, choc septique..) Poumon (DBP, infection…) Appareil digestif (fausse route, RGO, IIA..) Coeur (myocardite, malformation..) Système nerveux (méningite..) Métabolisme (hypoglycémie..) Traumatisme, intoxication, sévices... Stress Médications sédatives

Pistes de recherche Système nerveux autonome – immaturité Commande des états de veille Sensibilité aux infections, aux toxines Réactions inadaptées Prédispositions génétiques, gènes codant pour le SNA Rôle protecteur de l’allaitement maternel exclusif

La prévention est primordiale Rôle des personnels de santé Rôle des campagnes de prévention portant sur les facteurs de risque identifiés Certains y sont inaccessibles… sexe, âge, niveaux socio-économique… Certains le sont peut-être… Rôle de la PMI D’autres le sont clairement: Couchage +++, tabagisme passif, recommandations de prise en charge d’une hyperthermie chez le nourrisson...

En cas de MSN Manœuvres de réanimation à domicile (SAMU) Transfert en réanimation (NB: Bordeaux = Centre de Référence pour l’aquitaine) Constat du décès Examen clinique Prise en charge des parents, recueil de l’anamnèse Bilan étiologique (biologie, radiologie..) autopsie

Prévention : le sommeil et les conseils de couchage Conseiller la position sur le dos +++ dos > côté> ventral Ne pas surchauffer la pièce Ne pas trop couvrir l ’enfant Tête dégagée pendant le sommeil Pas d ’édredons, couettes, jouets mous, contours de lit Matelas ferme Nid d’ange > drap? Ne pas se coucher avec son bébé Sur le dos c ’est mieux !

Résultats: Campagne de prévention nationale (1993 – 1994 « Je dors sur le dos ») Taux de MSIN divisé par 3

Etats-Unis: 1992: 1,2 ‰ 2002: 0,57 ‰ Suède: 1991: 1,1 ‰ 2004: 0,28 ‰

Recommandations actuelles (Wennergren, G; Acta Paediatrica, 2006) Continuer à recommander de coucher les enfants sur le dos Uniquement sur le dos et pas sur le côté Ne pas dormir dans le même lit Utiliser une tétine (AAP: 1 mois – 1 an) Ne pas fumer (spécifiquement la maman) et ne pas utiliser de substituts (nicotine)

Calcul d’un « risque individualisé de mort subite » à la naissance de l’enfant? Modèle prenant en compte : âge maternel, parité, statut marital, poids de naissance, sexe  OR (Smith et White, Pediatrics, 2004)

Sommeil et mort subite du nourrisson

Sommeil et MSN sont étroitement liés Survenue au cours du sommeil: 80% Constaté souvent au réveil des parents 74% entre 6h et 12h La plupart entre 7 et 9h Importance des états de vigilance pour la régulation des fonctions neurovégétatives et cardiorespiratoire

Adulte Nouveau-né Temps de sommeil/24h 8h 16h États de vigilance Circadienne monophasique nocturne Ultradienne polyphasique diurne et nocturne Endormissement Sommeil lent Sommeil agité Durée du cycle de sommeil Sommeil lent + sommeil paradoxal Sommeil agité + sommeil calme 90 à 100 min 50 à 60 min 4 à 6 cycles 18 à 20 cycles/24h, 9 à 10 cycles nocturnes % SP / SA 20-25% 50-60% Organisation nycthémérale 4 stades de sommeil lent 1 seul stade de sommeil calme III IV prédominant 1er tiers de nuit Pas de différence entre 1ère et 2éme partie de la nuit Sommeil paradoxal prédominant le 3ème tiers de la nuit

Organisation des états de vigilance chez le nouveau-né à terme Prechtl, H.F.R. : The behavioral states of the newborn infant: a review. Brain Res 1974; 76: 185-212 Sommeil calme – stade I de Prechtl FR: 30 – 40 régulière Enfant immobile, brefs sursauts Pas d’hypotonie, quadriflexion possible Visage inexpressif sans mimique Yeux fermés sans mouvements oculaires Soupirs + pause de 15 sec FC: 90 – 130 bpm EEG: tracé lent continu  alternant avec bouffées d’ondes lentes et périodes de tracé moins ample Durée moyenne de 20 min Équivalent du sommeil lent profond de l’adulte

Sommeil agité – stade II de Prechtl FR: 40 – 60 plus irrégulière avec pauses <12sec Mouvements périodiques segmentaires, voire plus parcellaires ou plus globaux (étirement) Toutes les 3 à 5 min Durée de quelques secondes à 1 min Hypotonie intercurrente Yeux fermés ou entrouverts, mouvements lents constants, mouvements rapides variables Mimiques (tristesse, joie) FC: 120-160 EEG: bas voltage mélée à une composante delta de plus haut voltage Durée plus variable, 10 à 45 min (moyenne 25 min), équivalent du sommeil paradoxal chez l’adulte

3 phases d’éveil Calme (III) Agité (IV) Avec pleurs ou cris (V)

Organisation du sommeil du nouveau-né à terme Différente de l’adulte Temps de sommeil beaucoup plus important États de vigilance contrôlés par un rythme ultradien de 4h Sommeil diurne et nocturne, polyphasique, des périodes de 3-4h de sommeil alternant avec des périodes d’éveil rythmées par l’alimentation non exclusivement Cycle de sommeil court (50 à 60 min) 18 à 20 cycles de sommeil par 24h dont 9 à 10 nocturnes contre 4 à 6 chez l’adulte

Endormissement le plus souvent en sommeil agité (représente 50 à 60% du sommeil total contre 40% pour le sommeil calme et 10% de sommeil indéterminé) Veille: 10% des temps d’enregistrement prolongés (état de veille calme 4%) Pas de différence entre 1ère et 2ème partie du nycthémère pour le % des différents états de sommeil Pas de différents stades EEG de sommeil calme

Rôle du sommeil et des mécanismes d’éveil dans la MSN MSN = entité polyfactorielle Plusieurs mécanismes physiopathologiques et/ou pathologies impliqués Rôle intrinsèque du terrain: réponse fonctionnelle respiratoire / cardiaque à divers facteurs extrinsèques Intérêt relativement récent pour l’implication de troubles du sommeil Plusieurs études concordantes

Troubles du sommeil authentifiés chez les nourrissons « rescapés » Réduction de la fréquence des éveils Diminution des mouvements corporels au cours du sommeil Augmentation du pourcentage de sommeil agité et des endormissements en sommeil agité Diminution des capacités d’éveil aux stimuli sensoriels et aux stimuli chimiques (hypoxie, hypercapnie) Influence circadienne plus précoce sur les fréquences respiratoires

2 hypothèses: Troubles des mécanismes d’éveil Anomalie ou immaturité de l’organisation du sommeil

20 contrôles et 31 nourrissons rescapés 157 enregistrements nocturnes Challamel M.J.: Sleep state development in near-miss sudden death infants. In: Harper RM Hoffman eds. SIDS: Risk factors and basic mechanisms. New York: Spectrum 1988 20 contrôles et 31 nourrissons rescapés 157 enregistrements nocturnes À 1 mois ½, 3 mois, 4 mois ½, 6 mois Développement du sommeil nocturne entre 1 mois ½ et 6 mois: ↑ temps de sommeil calme (qui reste profond avant 4 mois) ↓ temps d’éveil nocturne, nb d’éveils, mouvements corporels Sommeil très stable à 3 mois Chez le groupe rescapé: corrélation entre pauses respiratoires les + longues / temps de sommeil calme / stabilité du sommeil

Conclusion: trouble du mécanisme d’éveil? Par ailleurs Car moins d’éveils et moins de mouvements corporels Par ailleurs ↓ temps de sommeil agité (34% à 25% de 1 mois ½ à 6 mois) – sommeil léger Le fonctionnement des centres respiratoires et cardiaques du tronc cérébral est probablement très actif au cours de ce sommeil agité Watanabe et Vertes émettent l’hypothèse que le sommeil agité pourrait jouer un rôle protecteur vs MSN 1 – 6 mois = période de modification très rapide de la qualité, de l’organisation, de la composition du sommeil  période physiologiquement « à risque »

L’analyse des courbes de développement des états de vigilance infirme l’hypothèse d’un trouble de la maturité: % sommeil indéterminé – important que chez les contrôles Diminution du % de sommeil agité plus rapide en fonction de l’âge Endormissements en période de sommeil agité ne sont pas plus fréquents L’augmentation du sommeil agité retrouvée dans presque toutes les études à 1 mois ½ et 3 mois est probablmenet liée à une plus grande stabilité du sommeil du fait du moindre nombre d’éveils

Trouble permanent des capacités d’éveil? % moins important de sommeil lent léger (stade II) et moins d’éveils à 6 mois, période où le risque de mort subite tend à disparaître. Il existe vraisemblablement des perturbations du sommeil chez certains nourrissons « à risque » Primitives Ou liées à des difficultés respiratoires? Ou conséquences de l’accident hypoxique? Ou liées à un comportement des parents?

Incomplete arousal processes in infants who were victims of sudden death. Ineko Kato et al. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Vol 168. pp. 1298-1303, (2003) 16 NRS monitorés qq jours ou semaines avant une MSN Réveils complets (activation corticale) ou incomplets (activation sous corticale) Réveils complets moins fréquents Fréquence et durée des réveils incomplets plus importante Activation sous corticale + fréquente en début de nuit Réveils corticaux moins fréquents en fin de nuit (3-6h)

Neuromédiateurs impliqués dans le sommeil et MSN Zand P.T., Tildon J.T. Alterations of catecholamines enzymes in several brain regions of victims of sudden infant death syndrome. Life Sci 1983 32: 1765-70 ↑ de concentration des catécholamines dans les corpuscules carotidiens de nourrissons décédés de MSN  ↓ des capacités d'éveil à l'hypoxie? mais une hypoxie chronique peut elle aussi entraîner une augmentation de la sécrétion des catécholamines et une réponse émoussée aux stimuli hypoxiques…

Denoroy L. Gay N. Gilly R. Tayot J. Pasouier B. Kopo N Denoroy L. Gay N. Gilly R. Tayot J. Pasouier B. Kopo N. Catecholamine synthesizing enzyme activity in brainstem areas from victims of sudden infant death syndrome. Neuropediatrics 1987; 18: 187-90 hypofonctionnement des neurones adrénergiques au niveau des centres cardiaque et respiratoire du tronc cérébral possiblement secondaire à une dépopulation neuronale d'étiologie anoxique

↑ substance P au niveau de la medulla oblongata (Bergström) ↑ significative de la sérotonine au niveau du segment rostral du raphé (Richard) ↑ substance P au niveau de la medulla oblongata (Bergström) ↑ activité des β endorphines (Kuich) Histamine, mélatonine (Kahn)

Génétique et MSN

1979-2002 Etats-Unis, Royaume-Uni, Sacandinavie Mage, DT; Donner, EM: The fifty percent male excess of infant respiratory mortality, Acta Paediatrica, 2004. 1979-2002 Etats-Unis, Royaume-Uni, Sacandinavie Excès retrouvé dans les MSN, SDRA, inhalations, pneumonies, bronchiolites, bronchites, noyades accidentelles 50% « common terminal hypoxic condition and mechanism of death reached via the different pathways » ? Allèle protecteur vs Hypoxie situé sur l’X ?

jumeaux Risque de récurrence Smialek, 1986: 9 paires de jumeaux avec MSN (7/9 homozygotes et 1 famille avec antécédent familial de MSN) Génétique ou environnement?

Noyau arqué et sensibilité à l’hypoxie – l’hypercapnie Kinney, H. C Noyau arqué et sensibilité à l’hypoxie – l’hypercapnie Kinney, H. C. : Decreased muscarinic receptor binding in the arcuate nucleus in sudden infant death syndrome. Science 269: 1446-1450, 1995 Déficience dans la liaison des récepteurs muscariniques cholinergiques in the arcuate nucleus of the ventral surface of the medulla (ventral medullary surface, VMS) Réponse diminuée à l’hypercapnie ou l’hypoxie pendant le sommeil / la mort subite tissue receptor autoradiography: ↓ liaison d’un antagoniste muscarinique (tritiated quinuclidinyl benzilate) dans le noyau arqué d’enfants décédés de MSN comparés à des nourrissons décédés de causes autres et identifiées. Dans ces nourrissons décédés d’hypoxie chronique, la liaison était basse aussi bien dans les autres noyaux. Le déficit de liaison dans le noyau arqué pourrait contribuer à une réponse inadaptée aux modifications cardiorespiratoires durant le sommeil.

Kadhim, H.: Distinct cytokine profile in SIDS brain: a common denominator in a multifactorial syndrome? Neurology 2003 ↑ IL-1β in the arcuate and dorsal vagal nuclei de nourrissons décédés de MSN. Contributions à des intéractions dans les centres végétatifs de brainstem Perturbation du contrôle homéostatique des réponses cardiorespiratoires et d’éveil

↑ CYP2C dans le foie de nourrissons décédés de MSN ↑ RNA Treluyer, J. M.: Cytochrome P-450 expression in sudden infant death syndrome. Biochem. Pharm. 1995 ↑ CYP2C dans le foie de nourrissons décédés de MSN ↑ RNA ↑ activités mono oxygénases CYP2C dépendantes ↑ Σ acides époxyeïcosatriènoïques myorelaxant (muscles lisses du poumon) Apnées?

27 maladies métaboliques (5 maladies de l’oxydation des acides gras) Boles, R. G : Retrospective biochemical screening of fatty acid oxidation disorders in postmortem livers of 418 cases of sudden death in the first year of life. J. Pediat. 1998 Biopsies de foie 27 maladies métaboliques (5 maladies de l’oxydation des acides gras) 418 MSN 34 contrôles (sévice / accident) 25 (6%) dont 9/45 cas avec infection présentent un profil anormal 14 proche de ceux des anomalies de l’oxydation des AG Jusqu’à 5% des MSN pourraient être liées à des anomalies de l’oxydation des AG

Allongement du QT = facteur de risque Schwartz, P. J: Prolongation of the QT interval and the sudden infant death syndrome. New Eng. J. Med 1998 Allongement du QT = facteur de risque 34442 nourrissons sur une période de 18 ans (ECG à J2 – J3) QT long congénital éliminé sur l’absence d’histoire familiale, mais seulement 39% d’entre eux auraient des antécédents fx… Le traitement par bB ne serait pas utile dans ce syndrome (hors la prévention d’une mort subite?) Guntheroth, 1999 Southall, 1986: pas de différence chez les survivants de malaises graves

Opdal, S. H : Mitochondrial DNA point mutations detected in four cases of sudden infant death syndrome. Acta Paediat. 1999 Mt RNA : 4/158 MSN MTTL1 MTND1

MSN et QT… Schwartz, 2000: A molecular link between the sudden infant death syndrome and the long-QT syndrome. New Eng.J . Med. SCN5A: 1 cas de mutation hétérozygote chez un nourrisson « rescapé » SODIUM CHANNEL, VOLTAGE-GATED, TYPE V, ALPHA SUBUNIT QT long, Syndrome de Brugada Ackerman, 2001: 2/93… 2001: KCNQ1 (POTASSIUM CHANNEL, VOLTAGE-GATED, KQT-LIKE SUBFAMILY, MEMBER 1) 1 cas (mutation hétérozygote)

Présence des allèles L et XL plus fréquente (au détriment de S) Narita, N: Serotonin transporter gene variation is a risk factor for sudden infant death syndrome in the Japanese population. Pediatrics 2001. Sérotonine : rôle majeur (facilitateur) au niveau du centre contrôlant la respiration Transporteur = 5-HTT. Des variations au niveau du promoteur du gène réguleraient l’activité de la sérotonine dans le cerveau. Étude des polymorphismes de la région chez 27 nourrissons décédés de MSN (vs 115 contrôles) Présence des allèles L et XL plus fréquente (au détriment de S) La fonction excitatoire médiée par la sérotonine est plus basse dans le centre respiratoire des individus porteurs de l’allèle L Résultats similaires en 2003 (Weese-Mayer)

Opdal, S. H: the sudden infant death syndrome gene: does it exist Opdal, S. H: the sudden infant death syndrome gene: does it exist? Pediatrics 2004 Mutations  maladie génétique  décès Mutation  prédisposition génétique  décès dans des situations critiques / environnement

Plusieurs gènes interviennent en tant qu’élément prédisposant À l’opposé: thromboses hypoglycémies ne sont pas des causes majeures de MSN QT long MCAD Il ne s’agit pas seulement de quelques mutations ou polymorphismes responsables de la majorité des MSN Plusieurs gènes interviennent en tant qu’élément prédisposant Le décès est le résultat de l’interaction d’un terrain et d’un environnement

En conclusion: une entité complexe et polyfactorielle Terrain: Réduire les risques en améliorant la prévention Recherche: 3M Maladie Milieu Maturation