LE SYNDROME MYOGÈNE DR. MENNOUR PR. Y.SIFI

PLAN Introduction Diagnostic clinique Analyse topographique Diagnostic paraclinique Diagnostic différentiel Diagnostic étiologique Conclusion

INTRODUCTION

En 1868, Duchenne de Boulogne rapportait les 1ères études d’une maladie musculaire qui porte depuis son nom. Depuis et jusqu’aux années 1960, la définition du syndrome myogène va graviter autour de deux arguments essentiels: 1- L’enquête génétique (basée sur l’Interrogatoire) 2- L’examen clinique Ces deux simples données ont permis à Walton et Natrass en 1954, de proposer une classification des maladies musculaires, relativement complète pour l’époque.

Cependant de nombreuses entités (amyotrophies des ceintures par exemple) trouvaient difficilement une place stable dans cette classification, oscillant entre atteinte neurogène et atteinte myogène. Depuis, les progrès technologiques (éléctrophysiologiques, histochimiques, de la génomique, de l’imagerie médicale et de la biologie moléculaire) ont permis d’affiner le diagnostic d’une atteinte musculaire primitive Actuellement, le diagnostic de Syndrome myogène ou Syndrome myopathique, nécessite un faisceau d’arguments anamnestiques, cliniques et paracliniques que nous allons essayer de préciser.

DIAGNOSTIC CLINIQUE

A/Principaux symptômes Classiquement un syndrome myogène va comporter: Un Déficit moteur Une amyotrophie L’absence d’aréflexie et de troubles sensitifs Cette définition simple est loin de refléter tous les cas De nombreuses variantes peuvent se présenter

1. Le déficit moteur (1) Baisse de la force musculaire Coté de 0 à 5 selon la classification du Medical Research Council (MRC): 0 : Pas de mouvement 1 : Ébauche de contraction 2 : Mouvement actif après élimination de la gravité 3: Mouvement actif contre gravité. 4 : Mouvement actif contre faible résistance 5 : Mouvement et force musculaire normale.

Le déficit moteur (2) Parfois seule une fatigabilité est rapportée: - Diminution de la capacité à courir - Difficulté - à monter les escaliers - Soulever des charges lourdes - Se raser ou se coiffer - A se relever d'une position accroupie - Fréquence des chutes Parfois il est noté une amélioration paradoxale de la fatigabilité à la poursuite de l'effort Dans certains cas il peut exister un déficit aigu transitoire +/- sévère ( paralysies dyskaliémiques)

2. L'amyotrophie Peut manquer au début de l'évolution ou dans certaines affections musculaires peu sévères. Peut être d'individualisation difficile en cas d'adipose cutanée importante Parfois, on peut observer des « boules » intramusculaires à la contraction traduisant une atrophie focalisée au sein d'un muscle

3. Les réflexes Les réflexes ostéotendineux - Habituellement conservés - Peuvent être abolis lorsque le déficit moteur est ancien et sévère. Les réflexes idiomusculaires  - Volontiers abolis - Sensibilité et spécificité faibles.

B/ Signes associés Systématiquement recherchés ( Enrichissent la sémiologie et orientent le diagnostic étiologique) Deux types: 1/ Signes traduisant toujours l’atteinte musculaire striée 2/ Signes traduisant l’atteinte d’autres organes 

Signes associés traduisant l’atteinte musculaire striée

1. Rétractions Elles sont responsables de déformations articulaires: - Au niveau du triceps sural, elles entraînent «  la classique marche en équin » - Au niveau des muscles du bras, elles entraînent «  un flexum du coude » - Au niveau des muscles paravertébraux, entraînent « un rigid spine syndrome » Toujours préciser la date d'apparition par rapport à l'évolution de la maladie (intérêt dans le Dg. étiologique) - Très fréquentes au cours des myopathies évoluées, elles perdent leur « intérêt » diagnostique. - Lorsqu'elles sont précoces, elles constituent un indice étiologique précieux. ( Rétractions du triceps sural et du biceps brachial au cours de la dystrophie musculaire d'Emery-Dreifuss, précédant même l'apparition du déficit )

2. Hypertrophie musculaire Due à l’augmentation du nombre et de la taille des fibres, le plus souvent compensatrice. Classique au niveau des mollets Peut concerner les muscles deltoïdes, triceps suraux…ou encore la langue (macroglossie). Parfois généralisée: « aspect herculéen » Savoir la différencier: - D'une pseudo-hypertrophie (transformation fibreuse du muscle). - Du classique « aspect en boule » Sur le plan diagnostic étiologique, elles évoquent: - Les dystrophinopathies++ - Parfois certains syndromes myotoniques (myotonie congénitale de Thomsen)

Figure 1. Dystrophinopathie de Becker

3. Douleurs musculaires Les crampes : Contraction musculaire douloureuse survenant au repos ou à l'effort. Le muscle est douloureux et induré. ( A différencier des phénomènes myotoniques qui ne sont généralement pas douloureux) Les myalgies de repos : Très fréquentes - Le plus souvent s’intégrant dans le cadres de myalgies psychogènes: diffuses et migratrices - Parfois organiques, dans le cadre de myopathies inflammatoires (volontiers associées à des arthralgies) Les myalgies déclenchées à l'effort : « le syndrome d'intolérance musculaire à l'effort » - Toujours rechercher une myoglobinurie (urines brun foncé après effort) voire une rhabdomyolyse associée. - Rares, rencontrées au cours de certaines myopathies métaboliques ( glycogénoses. Ex: la maladie de Tarui)

4. Myotonie Se définie par une lenteur à la décontraction musculaire. Le plus souvent active et spontanée, apparaissant après certains efforts. ex: lorsqu’on serre la main du malade cette dernière reste agrippée à celle de l'examinateur.  Le plus souvent, augmentée par le froid, améliorée par la répétition du geste.  Elle est volontiers déclenchée à la percussion du muscle (myotonie mécanique), bien visible sur la loge thénar. Il faut toutefois la différencier du myo-œdème: gonflement musculaire localisé et persistant après percussion (hypothyroïdie). Il faudra en préciser la topographie : - Certaines sont distales - Certaines localisée au niveau de l'extrémité céphalique - Certaines massives entraînant une véritable «tétanisation» responsable de chutes au démarrage (myotonie de Thomsen)

5. Atteinte cardiorespiratoire L’atteinte cardiaque Doit être systématiquement recherchée. Elle conditionne souvent le pronostic vital A une valeur pour le diagnostic étiologique. On peut rencontrer des troubles du rythme ou une myocardiopathie (plus souvent dilatée qu'hypertrophique) Elle est particulièrement fréquente dans les dystrophinopathies.

L’atteinte respiratoire Secondaire à l'atteinte du diaphragme et/ou des muscles intercostaux, voire de la commande centrale. Elle apparaît de façon très insidieuse par une hypoventilation nocturne avec céphalées matinales et hypersomnie diurne. Elle se rencontre au cours de nombreuses maladies musculaires, souvent à un stade avancé de l'affection. Dans certains cas, elle est très précoce voire révélatrice (glycogénose de type 2). 

Signes associés traduisant l’atteinte d’autres organes

1. Atteinte du système nerveux périphérique et/ou central Une neuropathie périphérique associée à une maladie musculaire s'accompagne d'une aréflexie ou de troubles sensitifs - Cette association peut se voir dans certaines myopathies inflammatoires, en particulier les myosites à inclusions - On rappelle que l'association d'une aréflexie et d'un déficit moteur pur proximal doit faire éliminer d'abord une amyotrophie spinale Une atteinte du système nerveux central associée à une maladie musculaire est également possible. - Une épilepsie, des myoclonies ou un syndrome cérébelleux évoque classiquement une mitochondriopathie

2. Autres organes La cataracte (myotonie de Steinert) Les atteintes rétiniennes (mitochondriopathies) Une surdité (mitochondriopathies) Des signes cutanés (myopathies inflammatoires type dermatomyosites) Une résistance à l'insuline et/ou une  dysthyroïdie (maladie de Steinert)  Les signes digestifs - Fréquents au cours des myopathies sévères dues à l'immobilisation (constipation). - Une stase gastrique ou des troubles de la motilité intestinale sont parfois observés en cas d'atteinte associée de la musculature lisse.

Autres organes… Les déformations ostéoarticulaires - Une scoliose, une hyperlordose, des déformations thoraciques: liées au déficit musculaire et aux troubles de la statique secondaires. - Des anomalies ostéoarticulaires propres à la myopathie (chondrodystrophie myotonique de Schwartz-Jampel: un rétrécissement de la fente palpébrale, une chondrodysplasie, une dysmorphie faciale) Une asthénie, un amaigrissement inexpliqué, un fébricule, un syndrome sec ou des arthralgies Se voient dans les des myopathies inflammatoires, s’intégrant dans le cadre de connectivites.

ANALYSE TOPOGRAPHIQUE

Que peut elle apporter au diagnostic ? La précision de la répartition topographique du déficit moteur permet d'inclure la présentation clinique dans un cadre ou une formule syndromique. Ce regroupement est depuis de nombreuses années le critère majeur de classification des maladies musculaires. Il faut aussi noter la symétrie de l'atteinte musculaire (l’asymétrie élément important au diagnostic de la FSH de Landouzy-Déjerine ) Noter également la sélectivité de l’atteinte.

I/ Forme des ceintures  La plus habituelle mais celle qui a le moins de spécificité diagnostique. Le déficit débute le plus souvent aux membres inférieurs, avec une faiblesse initiale des fléchisseurs et extenseurs de la hanche, puis des muscles des cuisses responsables d'une gêne lors de la marche rapide et de la montée des escaliers. On appréciera cette atteinte proximale par les difficultés à se relever de la position assise (signe du tabouret) ou du sol (manoeuvre de Gowers). La démarche est dandinante, les chutes parfois fréquentes. Exceptionnellement, le début est scapulaire avec scapulae alatae et déficit des muscles abducteurs de l'épaule (deltoïde) Devant un déficit progressif des ceintures, il faut discuter une forme pseudomyopathique d'amyotrophie spinale ou un syndrome de Lambert-Eaton.

II/Formes faciales L'atteinte isolée des muscles du visage reste exceptionnelle. En revanche, elle s'observe le plus souvent avec d'autres signes cliniques dans de nombreuses myopathies Au début, l’atteinte faciale est rapportée par l’interrogatoire: le patient dort les yeux ouverts Puis, le déficit s'aggrave progressivement avec signe de Charles Bell, voire inocclusion quasi constante et réaction conjonctivale secondaire. Le déficit facial inférieur s'accompagne au début de difficultés à siffler ou à gonfler les joues et évolue ensuite vers une atteinte plus prononcée avec faciès figé et inexpressif. L'atteinte de l'orbiculaire des lèvres s'accompagne d'une éversion de la lèvre inférieure avec sourire transversal et asymétrique. L'atrophie des muscles masséters et temporaux donne un aspect d'allongement du visage (dystrophie myotonique de Steinert)

Figure 2. Faciès typique au cours d'une dystrophie myotonique de Steinert

III/Formes facio-scapulo-humérales L’asymétrie de l'atrophie musculaire est un critère de grande importance L'atteinte faciale est caractéristique et se traduit par une atteinte des orbiculaires des lèvres et des yeux. Aux membres supérieurs, il existe un décollement de l'omoplate ou scapulae alatae (atrophie du muscle Grand dentelé dit fixateur de l’omoplate) contrastant singulièrement avec le respect du deltoïde, et une atrophie humérale et surtout du long supinateur. Aux membres inférieurs, l'atteinte est plus tardive sauf dans certains cas atypiques: atrophie jambio-péronière avec aspect du tibia en «lame de sabre »

IV/Formes oculaires Habituellement les atteintes oculomotrices se manifestent par un ptosis ou une diplopie. Il faut éliminer en premier lieu une myasthénie (principal diagnostic différentiel) en recherchant un caractère fluctuant de cette sémiologie. En cas d'ophtalmoplégie d’origine myopathique, certaines particularités cliniques sont évocatrices: - Antécédents familiaux de ptosis ou de myopathies - Le ptosis est fréquent, volontiers inaugural, entraînant le rejet de la tête en arrière, et associé dans certains cas à une contraction permanente des muscles frontaux avec élévation des sourcils. - La diplopie est souvent absente (due à la symétrie de l’atteinte) ou d'installation insidieuse, contrastant avec une ophtalmoplégie sévère. - La présence de signes associés (atteinte musculaire squelettique, une myotonie ou une cardiopathie)

Figure 3. Ptosis au cours d'une mitochondriopathie

V/Formes distales Présentation singulière pour une myopathie et peut orienter le clinicien à tort vers une neuropathie. Toujours vérifier l'absence de troubles sensitifs et d'aréflexie. Ce dernier élément n'est pas toujours discriminant (en cas de neuropathie associée). Le muscle pédieux est volontiers conservé dans les myopathies distales, contrastant avec une atrophie des muscles sus-jacents (jambier antérieur ou les jumeaux) Alors qu’en cas d'atrophie musculaire d'origine neuropathique, on a nécessairement une atrophie voire une disparition des petits muscles intrinsèques du pied. Devant une forme distale, on évoque: - Une dystrophie myotonique de Steinert +++

Figure 4. Forme distale avec atrophie des muscles de la loge postérieure de la jambe.

VI/Formes dites « bulbaires » Le déficit des muscles pharyngolaryngés se manifeste par : une dysphagie, une dysphonie - Rarement inaugurale et isolé Plus volontiers rencontré à un stade évolué de la maladie. Il en constitue un élément de gravité (perte de poids, survenue de pneumopathie de déglutition) - Il faudra savoir éliminer une myasthénie ou une sclérose latérale amyotrophique. L’atteinte pharyngée est classique au cours de la myopathie oculo-pharyngée. Rencontrée également au cours de la myosite à inclusions On peut citer aussi le déficit du muscle sterno-cléido-mastoïdien (au cours de la myotonie de Steinert ou la myopathie FSH )

VII/Formes para-vertébrales Le déficit des muscles paravertébraux s'observe au cours de l'évolution de nombreuses myopathies, sans spécificité étiologique particulière. - Le déficit des muscles paravertébraux cervicaux s'accompagne d'une chute de la tête - Le déficit des muscles axiaux dorsolombaires s’accompagne de: Difficultés de relèvement d'une position allongée D'une incapacité pour se retourner dans son lit Une cyphoscoliose est fréquente Plus exceptionnelles, les formes débutant par une atteinte prédominante de ces muscles, - Responsables d'un « syndrome de la tête tombante » Rencontrées dans certaines myopathies inflammatoires Une telle présentation inaugurale peut aussi se rencontrer au cours de la myasthénie et la sclérose latérale amyotrophique

DIAGNOSTIC PARACLINIQUE

1. Enzymes musculaires Leur élévation est le reflet de la nécrose de la fibre musculaire Il est préférable de se limiter à la créatine kinase (CK), Cette analyse doit être faite à distance d'un traumatisme (EMG par exemple) et de tout effort (48 à 72 heures) A noter qu’on peut observer une élévation des CK: - Au cours de certains syndromes neurogènes (sclérose latérale amyotrophique, amyotrophie spinale) - En cas de dysthyroïdie - Au cours de la prise de certains médicaments (statines par exemple) Inversement le dosage des enzymes musculaires peut se normaliser à un stade évolué d'une myopathie. D'une manière générale, la normalité des enzymes musculaires ne doit pas remettre en cause le diagnostic de myopathie et une élévation modérée du taux n’est très spécifique.

2. Electromyogramme N'est pas systématique Surtout utile dans les cas où l'examen clinique ne permet pas de différencier entre une atteinte neurogène et une atteinte myogène. Le tracé myopathique est caractéristique: Au repos: un silence électrique avec parfois des aspects neurogènes (fibrillation, potentiels lents positifs) dus à la fragmentation des fibres musculaires isolées de leur innervation. À la contraction volontaire: les unités motrices sont sollicitées au maximum un tracé trop riche contrastant avec des potentiels de durée brève (inférieure à 4 ms) et d'amplitude diminuée

Electromyogramme… La normalité de l'EMG ne doit pas remettre en doute le diagnostic de myopathie si il y’a une forte suspicion clinique. On peut observer des tracés mixtes voire purement neurogènes (les myosites à inclusions) Inversement, sans myopathie sous-jacente, on peut observer d'authentiques tracés myogènes au cours de la myasthénie ou du syndrome de Lambert-Eaton. L'EMG peut révéler l'existence d'une myotonie (décharges spontanées en salves). Les vitesses de conduction nerveuses ainsi que les latences distales sont en principe normales.

3. Imagerie musculaire Le scanner Permet d'étudier avec précision le volume des muscles, établissant ainsi une véritable cartographie de l'atrophie musculaire. Permet également d’analyser la densité du muscle qui apparaît plus ou moins réduite Peut mettre en évidence des calcifications intraparenchymateuses (dermatomyosite de l'enfant). Il permet d’étudier un muscle hypertrophique et de le différencier d’une pseudohypertrophie Il aide à apprécier l'asymétrie ou la sélectivité de l'atteinte musculaire, éléments précieux pour le diagnostic étiologique. Enfin, il permet le choix du site de la biopsie.

Imagerie musculaire… L’IRM Indiquée au cours des myopathies inflammatoires (hypersignaux intramusculaires en relation avec l'inflammation focale) Elle permet aussi de localiser au mieux le site de la biopsie Elle est parfois utile pour suivre l'efficacité du traitement (réduction du nombre d'hypersignaux) au cours des myosites

4. Biopsie musculaire Permet d’affirmer le diagnostic d’une atteinte musculaire et de préciser l’étiologie. Le choix du site de prélèvement n'est pas neutre. Il est indispensable de choisir un muscle suffisamment pathologique pour être informatif, mais pas trop atrophié afin de ne pas aboutir à une « biopsie blanche » (prépondérance de la dégénérescence fibroadipeuse) Pour cela, on dispose de l'analyse clinique et éventuellement de l'imagerie musculaire. Les muscles habituellement prélevés sont le deltoïde, le biceps brachial et le quadriceps.

Biopsie musculaire… Technique de prélèvement Le plus souvent, il s'agit d'une biopsie à ciel ouvert sous anesthésie locale. Elle reste la technique de référence car elle permet de prélever une quantité de tissu musculaire suffisante Certaines équipes utilisent la biopsie à l'aiguille C’une technique moins «traumatisante» mais avec ses limites : l'exploration se fait à l'aveugle et la quantité de tissus prélevés est moins importante.

Biopsie musculaire… Analyse histologique Histopathologie conventionnelle Montre des fibres atrophiques disséminées avec parfois des fibres hypertrophiques. Elle peut montrer des inclusions, des lésions propres aux mitochondriopathies (fibres rouges déchiquetées, des vacuoles ou des signes d'inflammation. Histoenzymologie Différencie les types de fibres I, IIA et IIB Elle étudie certaines enzymes de dégradation ou de régénération.

Microscopie électronique Elle n'est pas systématique, elle recherche notamment certaines inclusions spécifiques. Immunohistochimie Technique simple, rapide et moderne, elle utilise de nombreux anticorps monoclonaux spécifiques afin de déterminer les protéines anormales. Biochimie Elle est réservée à la recherche d'une myopathie métabolique et à l'exploration de la chaîne respiratoire des mitochondries.

Figure 5. Muscle normal

Figure 6. Dystrophie musculaire de Duchenne Atrophie musculaire, fibrose interstitielle et involution adipeuse. Nécrose-régénération des fibres.

5. Génétique moléculaire La recherche d'une mutation sur un gène se fait dans le tissu musculaire ou dans le sang. On analyse l’ADN nucléaire ou mitochondrial L'identification des gènes en cause, lorsqu'elle est possible, déchiffre le défaut génétique primaire.

6. Autres explorations La recherche d'un syndrome inflammatoire (vitesse de sédimentation, électrophorèse des protéines sériques...) ou d'autoanticorps (anticorps antinucléaires) est importante pour le diagnostic des myopathies inflammatoires. Un bilan thyroïdien est systématique chez l'adulte. Le dosage du rapport lactate/pyruvate est important en cas de maladies mitochondriales. Le dosage de la kaliémie: en cas de déficit musculaire transitoire (dans le cadre des paralysies dyskaliémiques)

Autres explorations… Un test d’effort (sous ischémie ou l’épreuve d’effort sur bicyclette ergométrique) Utile devant un tableau d’intolérance à l’effort dont elle peut préciser le mécanisme: - L’absence d’élévation de l’acide lactique est en faveur d’une glycogénose - Une hyperlactacidémie (travail en anaérobie) évoque un dysfonctionnement mitochondrial. Le bilan cardiologique et l'exploration fonctionnelle respiratoire au cours du diagnostic mais surtout au cours du suivi (pronostic vital).

DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL

Le syndrome neurogène Troubles sensitifs Aréflexie Réponse idiomusculaire conservée Fasciculations EMG : tracé pauvre de grande amplitude Biopsie musculaire : normale

La myasthénie Apparition et aggravation à l’effort EMG : Décrément Biopsie musculaire : plaque motrice altérée Dosage des anticorps anti-récepteurs d’acétylcholine Sensibilité aux anticholinestérasiques.

DIAGNOSTIC ETIOLOGIQUE

Enquête étiologique Préciser la qualité des symptômes, la topographie du déficit, la symétrie et la sélectivité. Préciser l’âge d’apparition et le profil évolutif en s’aidant de repères biographiques (période néonatale, âge des acquisitions motrices, gymnastique scolaire, aptitude au service national…) * Un début précoce suivi d'une relative stabilité évoque le profil évolutif d'une myopathie congénitale. * Inversement, un début un peu plus tardif après un développement initial normal évoque plutôt une dystrophie musculaire. L’existence éventuelle d’antécédents familiaux et le mode de transmission Faire l’arbre généalogique L'origine ethnique ( certaines myopathies sont associées à des isolats géographiques : Île de la Réunion, Pays Basque, tziganes...)

Classification des maladies musculaires Basée sur 3 principaux éléments : La génétiques La topographie L’histopathologie 2 grands groupes Myopathies d’origine génétique Myopathies acquises.

I. Myopathies d’origine génétique A/ Les dystrophies musculaires  Dues à la destruction progressive des fibres musculaires du fait d’une altération primaire A-1/ Dystrophies musculaires non myotoniques  Liées à l’X : Maladie de Duchène/ Maladie de Beker Maladie d’Emery Dreifus Myopathies facio-scapulo-humérales de Landouzy-Déjerine Myopathies des ceintures Myopathies distales Myopathies scapulopéronières Myopathies oculopharyngées Dystrophies musculaires congénitales A-2/ Dystrophies musculaires myotonique : maladie de Steinert

Myopathies d’origine génétique… B/ Les myopathies congénitales non dystrophiques Dues à une anomalie du développement et de la maturation des fibres pendant la période fœtale (ex : maladie de Thomsen) C/ Les myopathies métaboliques  Dues à un dysfonctionnement: De la voie de dégradation des sucres (glycogénoses) Du métabolisme des graisses (lipidoses) De la chaîne respiratoire (maladies mitochondriales).

II. Myopathies acquises Surviennent sur un muscle antérieurement sain A/ Myopathies inflammatoires  Polymyosites Dermatomyosites Myosites à inclusions B/ Myopathies toxiques et médicamenteuses Statines / Coticoides/ Antirétroviraux C/ Myopathies endocriniennes Dysthyroidies / Maladie de Cushing D/ Myopathies infectieuse  Myosites virales / Myosites parasitaires

CONCLUSION L'analyse clinique reste déterminante pour aboutir à la reconnaissance d’une myopathie. Elle conduit obligatoirement à une analyse topographique afin d’inscrire cette myopathie dans un sous groupe prédéfini. Cette description topographique peut être affinée par les examens radiologiques ( scanner et IRM)

Le dosage des enzymes musculaires est systématique, même si un taux normal n'exclut pas le diagnostic L'électromyogramme confirme le plus souvent le syndrome myogène mais est surtout important pour identifier une neuropathie ou une myotonie associée La biopsie musculaire reste l'élément clé dans l'identification précise d'une maladie musculaire Enfin, une étude génétique vient parfois confirmer définitivement le diagnostic.

Il est même possible que la génétique moléculaire permettra dans les années à venir le diagnostic des maladies musculaires avant même leur apparition ( puces à ADN) Cependant, rien ne remplacera l’analyse sémiologique et le raisonnement du clinicien.

MERCI