Que peut-on attendre de la mesure du NO exhalé chez l’enfant ? Nicole Beydon Paris

La mesure du NO exhalé chez l’enfant Chez le grand enfant presque comme chez l’adulte Plateau expiratoire d’au moins 2 sec sur une expiration totale d’au moins 4 sec (Baraldi E Eur Respir J 2002: 20: 223-237) Chez le jeune enfant : en volume courant en faisant varier la résistance expiratoire     (Buchvald F Am J Respir Crit Care Med 2001: 163: 699–704) Chez le nourrisson

Mesure du NO exhalé chez le grand enfant, débit unique Mesure online « single breath » Inspiration air dépourvu de NO < 5 ppb (?) Expiration d’au moins 4 secondes Contre une résistance de 5-20 cmH2O Fermeture du voile du palais Absence de contamination d’origine nasale Plateau expiratoire d’au moins 2 secondes Débit cible 0.05 L•s-1 (biofeedback) Débit moyen = 0.05 L•s-1  10% Pas de débit instantané < 0.045 ou > 0.055 L•s-1 2 mesures à 5% ou 3 mesures à 10% à > 30 sec d’intervalle

Mesures grand enfant jeune enfant

Mesure online, débit unique Normes 405 / 522 (78%) enfants 4 – 17 ans 3 mesures correctes débit moyen 0.045 – 0.055 L•s-1 Débit instantané 0.0375 – 0.0625 L•s-1 Mesure à 2.5 ppb ou 10% FENO augmente avec l’âge, la rhino-conjonctivite, le rhume des foins Norme < 15 à 25 ppb Total - > moy 2SD = 34.9 - >2SD et - RNC FENO 9.7 9 8.8 95%IC 25.2 19.3 18.5 Buchvald F JACI 2005

Mesure online, débit unique Normes 25 389 enfants Moy 9 95%IC 19.3 15 Buchvald F JACI 2005

Mesure du NO exhalé chez le grand enfant, débits multiples Etude débit-dépendance du NO exhalé Modèle à 2 compartiments Bronchique proximal Capacité de diffusion bronchique: DawNO (ml NO•s-1•mmHg ou ml NO•s-1•ppb) Concentration paroi bronchique : CawNO (mmHg ou ppb) débit bronchique maximal J’awNO = DawNO • CawNO (ml NO •s-1) Alvéolaire distal Calv (mmHg ou ppb) Tsoukias JAP 1998

Mesure du NO exhalé chez le grand enfant, débits multiples . . QNO = FENO x V x 0.06 Pour débits > 0.05 L•s-1 NO lumière bronchique est << NO paroi bronchique QNO proximal maximal et constant (J’awNO) la relation du QNO et V est linéaire Intercept J’awNO Pente Calv FENO (V) = Calv + J’awNO/(Vx0.06) . . . . . Tsoukias JAP 1998

Mesures à débits multiples Importance des mesures à débits élevés pour mesurer la Calv Healthy asymptomatic symptomatic asthmatic Mahut Chest 2004

Mesure du NO exhalé chez le grand enfant, débits multiples Pour les débits faibles < 0.05L•s-1 FENO(V) = CawNO x (1-e-DawNO/V)+ Calv x e-DawNO/V . . . Silkoff AJRCCM 2000

Mesures à débits multiples Avantages Paramètres indépendants du débits Permet de différencier le NO d’origine bronchique du NO d’origine alvéolaire Inconvénient : limitation Nécessite une CV plus grande et l’absence d’obstruction trop importante pour la réalisation des débits élevés (indispensables à la précision de la mesure de la Calv) ATS/ERS : outil de recherche

Que sait-on de la mesure de NO exhalé chez l’enfant ? En débit unique à 0.05L•s-1 : comme chez l’adulte: Mesure de l’inflammation bronchique à éosinophile… …voire du statut d’atopique et d’HRB Diminué par les corticoïdes… …voire par les ALT

FENO et inflammation bronchique Le NO exhalé est corrélé à l’inflammation à éosinophile l’atopie (IgE, TCA) Diminué par les anti-inflammatoires (corticoïdes) chez l’adulte et l’enfant Enfants 3-7 ans 29 21 46 62 Mais débits entre 0.04-0.06 L•s-1 Malmberg Thorax 2003

Lien FENO HRB chez l’enfant atopique Mais mesures à 0.035 L•s-1 Franklin Thorax 2003

FENO et thérapeutique, CSI Adulte Prédiction de l’effet des CSI Rôle dans l’adaptation du ttt Effet prédictif de l’effet des CSI sur FVE1 Dep clinical score level BHR au cut off 47 ppb Smith AJRCCM 2005, NEJM 2005

FENO et adaptation CSI Enfants 6 – 18 ans 39 46 Pijnenburg AJRCCM 2005

Pijnenburg AJRCCM 2005

FENO et diminution CSI 40 enfants dose CSI toutes les 8 semaines Régression multiple OR échec à la FENO > 22 ppb: 6.3 Eosin expect :1.38 HRB : 0.699 40 enfants qui ont baisse ttt toutes les 8 sem. FENO et eosinoph sputum prédicteurs échec diminution (Zacharasiewicz AJRCCM 2005)

FENO et diminution CSI Prédiction de la perte de contrôle de l’asthme Sensibilité Spécificité VPP VPN HRB 63.6 59.5 31.8 84.6 Eo  0% 100 51.0 41.0 Eo  1% 72.7 40 87.5 Eo  2% 75.7 46.6 86.2 FENO > 22 78.6 68.6 44 92.5 FENO > 35 71.4 82.4 52.6 91.3 (Zacharasiewicz AJRCCM 2005)

FENO et arrêt CSI Pour 9/28 après arrêt CSI chez l’enfant 7-17 ans Seuil 49 ppb après 4 sem 40 enfants qui ont baisse ttt toutes les 8 sem. FENO et eosinoph sputum prédicteurs Pijnenburg Thorax 2005

FENO et thérapeutique, ALT Etudes sur petits groupes de patients 26 enfants 6 à 15 ans FENO mesurée entre 0.1- 0.13 L•s-1 Bisgaard AJRCCM 1999

FENO et thérapeutique, ALT Enfants 2 – 5 ans Mesure FENO online (22) et off line (8) Critère d’inclusion FENO> 15 ppb V1 V2 placebo V3 montelukast FENO (ppb) 31.4 33.1 11.6* Rint (kPa.L.s-1) 1.26 1.28 1.15* Straub Chest 2005

FENO évolution sous traitement Etude multicentrique, double aveugle, randomisée, 2 séquences, 16 semaines crossover 127 enfants, 6-17 ans, asthme léger à modéré persistent FENO élevée, moindre usage BDCA, TCA +, et moins de jours asthme bien contrôlé (ABC) = prédisent plus de jours d’ABC FENO élevée prédit la réponse aux ttt, et corrélée positivement avec une réponse Flitxotide® > Singulair® FENO corrélée avec clinique, BDCA, DEP, Tiff pour Flitxotide® FENO corrélée avec clinique, BDCA pour Singulair® FENO (ppb) Base Flixotide® 100µg x2 Singulair® 5 ou 10 mg Moy (95%IC) 39.5 (34.2 - 44.7) 20.6* (15.0 - 26.2) 30.9*II (25.5 - 36.2) Zeiger JACI 2005

Mesures FENO à débits multiples Adultes Calv élevée augmentation de production alvéolaire (alvéolites des maladies de système) Augmentation de production d’origine vasculaire (cirrhose hépatique) J’awNO élevé Pathologie bronchique = asthme Delclaux AJRCCM 2002

Mesures FENO à débits multiples 28 enfants 10 – 14 ans, asthme difficile à traiter Calv corrélée : + ECP, - IFNy/IL-4 J’awNO corrélé infiltrat éosino ss épithélial TGF bêta1 LBA et Calv et J’awNO Mahut JACI 2004

Mesures FENO à débits multiples Enfants asthmatiques > 10 ans (Mahut Chest 2004) Asymptomatiques 30 Sains 15 Symptomatiques 15 18.7 ± 8.3 = 0.666 x T (cm) - 78 4.2 ± 2.0

En pratique Procédure de mesure du NO exhalé Mesures répétées toutes les 30 secondes à débit constant pré sélectionné à partir de la CPT Validation des mesures Plateau de débit: durée≥ 2 sec; garder la même durée pour toutes les mesures chez un même enfant Variabilité:débit moyen = celui pré sélectionné; débit maximal = débit moyen + 10 % débit minimal = débit moyen – 10 % Exple plateau 50 ml/s ± 5 ml/s =entre 45 et 55ml/s Plateau NO: variabilité NOmax - NOmin / NOmin< 10% Si NO < 5 ppb; NOmax - NOmin ≤ 1ppb Résultat Reproductibilité : 2 mesures à 5% ou 3 mesures à 10% Faire la moyenne des 2 ou 3 mesures

En pratique Critères de qualité NO ambiant ?

NO ambiant

Nombre de mesures (35.6 + 32.7 + 35.3)/3 = 34.5 ppb 8% 8%

Importance des mesures à débits élevés pour la détermination de Calv . .

Raphaël 1 Asthme allergique traité par Symbicort100 2-2 Eczéma modéré, rhino-conjonctivite 710/12 ans Base %N CVL (L) 2.38 107 CRFHe (L) 1.27 115 VR/CPT (%) 20 CVF (L) 2.44 123 VEMS (L) 2.12 126 VEMS/CVF (%) 87 DEP (L/s) 6.15 177 DE 50 (L/s) 2.98 125 DE 25 (L/s) 1.47 118 DEM (L/s) 2.93 141

Raphaël 2 Arrêt Symbicort100, DEP < 320 (zone orange) Bricanyl 1/mois pendant 4-5 j, 811/12 ans Base %N BD %N CVL (L) 2.60 98 CRFHe (L) 1.39 114 VR/CPT (%) 17 CVF (L) 111 2.56 109 VEMS (L) 2.00 101 2.24 VEMS/CVF (%) 77 88 DEP (L/s) 4.96 124 5.34 133 DE 50 (L/s) 1.93 70 2.94 106 DE 25 (L/s) 0.87 61 1.40 DEM (L/s) 1.89 78 2.76 FENO 0.05(ppb) 125

Raphaël 3 Reprise Symbicort100 2-1 DEP # 340 (sous 2-2 DEP = 350-380) 911/12 ans Base %N BD %N CVL (L) 2.55 98 CRFPl (L) 1.46 118 1.29 104 VR/CPT (%) 32 CVF (L) 105 3.17 131 VEMS (L) 2.17 107 2.65 130 VEMS/CVF (%) 85 84 DEP (L/s) 5.37 6.80 165 DE 50 (L/s) 2.47 87 3.11 110 DE 25 (L/s) 1.09 75 1.23 DEM (L/s) 2.30 93 2.88 116 FENO 0.05(ppb) 54

Et le bon vieux VEMS ? (Zacharasiewicz AJRCCM 2005)

Sébastien 1 Asthme allergique grave persistant, RNC, eczéma Sérétide500 1-1 ± Singulair et Xyzall Stable, début Mai 2005 125/12 A, 149 cm Base %N BD %N CVF (L) 2.76 88 2.88 91 VEMS (L) 2.00 76 2.20 83 VEMS/CVF (%) 72 DEP (L/s) 5.48 106 5.34 104 DE 50 (L/s) 1.86 52 2.24 62 DE 25 (L/s) 0.81 45 0.71 39 DEM (L/s) 1.70 54 1.96 FENO 0.05 (ppb) 22 QUE FAITES VOUS ?

Sébastien 2 Sérétide500 1-1 ± Singulair et Xyzall Stable, fin Septembre 2005 129/12 A, 152 cm Base %N BD %N CVF (L) 3.08 92 3.00 90 VEMS (L) 2.36 84 2.40 86 VEMS/CVF (%) 77 80 DEP (L/s) 5.31 97 5.59 102 DE 50 (L/s) 2.75 73 DE 25 (L/s) 1.04 54 1.33 69 DEM (L/s) 2.54 76 2.74 82 FENO 0.05(ppb) 40 QUE FAITES VOUS ?

Sébastien 3 Sérétide500 1-1 ± Singulair et Xyzall Début Janvier 2006, stable, DEP 350-400 13 ans, 154 cm Base %N BD %N CVF (L) 3.05 88 3.12 90 VEMS (L) 2.38 82 2.45 84 VEMS/CVF (%) 78 79 DEP (L/s) 5.41 95 6.05 107 DE 50 (L/s) 2.47 63 2.57 65 DE 25 (L/s) 0.92 46 DEM (L/s) 3.16 91 3.24 93 FENO 0.05(ppb) 155 QUE FAITES VOUS ?

Sébastien 4 Test au Synacthène® faible en Janvier 2006 Résultat Cortisolémie de base normale Réponse insuffisante au Synacthène® QUE FAITES VOUS ?

Sébastien 4 Test au Synacthène® faible en Janvier 2006 Résultat Cortisolémie de base normale Réponse insuffisante au Synacthène® QUE FAITES VOUS ? Considéré comme insuffisant surrénalien Prescription d’HC en cas de maladie, accident, stress opératoire TTT anti asthmatique inchangé Mars 2006 Stable clinique, 1 prise BDCA en 2 mois, DEP ok CVF +3%, VEMS +5%, DE50 +7%, DE25 +7%

Effet rémanent des CSI et marqueurs de l’inflammation Gershman ERJ 2000

FENO variation avec CSI La diminution de FENO précède l’amélioration clinique l’amélioration du VEMS la diminution des éosinophiles de l’expectoration 3 jours après mise en route ttt par 400 µg Budésonide Diminution FENO Disparition symptômes nocturnes Amélioration du VEMS Amélioration plus lente et moindre avec 100 µg Budésonide Après arrêt CSI l’augmentation du FENO précède La diminution du VEMS ou de la PC20 = 1 semaine Kharitonov ERJ 2000

Aboubacar 1 Asthme très grave, allergique moisissures, blattes, poisson 3 séjours en réanimation médicale, dont le premier < 10 ans Problèmes de logement Problèmes familiaux Problèmes d’adhésion thérapeutique Corticodépendance per os depuis 2004 Troisième placement climatique à Briançon depuis septembre 2004 Rechute (avec hospi fréquentes) à chaque retour à Paris

Ttt : Flixotide® 1mg, Foradil® 48µg, Euphylline®, Singulair®, Mopral®, Aérius® Aboubacar 2 Retour J9 Départ Hospi Arrivée Hospi Kiné % caucasienne 6 / 04 7 / 04 4 / 05 5 / 05 6 / 05 7 / 05 12 / 05 VEMS % 53 68 61 77 id 87 84 81 74 Tiff 65 80 79 71 72 DEP % 108 128 96 159 118 140 130 101 DE50 % 24 50 49 54 62 52 51 DE25 % 13 39 31 34 43 33 FENO50 55 47 88 7 6 58 27 19 J’awNO 227 178 5.6 152 70 69 Calv 3.5 5.5 4 5.7 5.3 6.2 4.4 Corticoïdes PO 20 1/2j 80 40 10 10……………….20/10……20/10 CI PO + Pulmicort® 3mg + Atrovent + Bricanyl Arrêt CI PO

FENO et exacerbations Au cours d’exacerbations FENO = 53 ppb (28-82) vs 16 ppb (8-35) chez 10 enfants Éosinophiles dans l’expectoration = 15.5% (3-22) vs 0.5% (0-2) chez 6 enfants (Zacharasiewicz AJRCCM 2005)

Lassana et Seyni 29 sa, DBP, asthme allergique Base en % caucasienne 10-2005 03-2006 VEMS % 59 58 62 61 Tiff 69 67 DEP % 45 49 52 DE50 % 34 30 35 DE25 % 25 33 27 FENO50 32 26 (-19%) 46 33 (-28%) J’awNO 63 90 Calv 4.2 2.4

Lassana et Seyni 29 sa, DBP, asthme allergique Base en % caucasienne 10-2005 03-2006 VEMS % 59 58 62 61 Tiff 69 67 DEP % 45 49 52 DE50 % 34 30 35 DE25 % 25 33 27 FENO50 32 26 (-19%) 46 33 (-28%) J’awNO 63 90 Calv 4.2 2.4 Sérétide250® 1dX2 Sérétide125® 2bX2 non pris Clarityne® et Singulair®…

- Tu crois qu’c’est fini ? - Mais oui, j’te dis. - Bon, on y va ? - Tu crois qu’c’est fini ? - Mais oui, j’te dis. - Alors, tu fais quoi toi avec ton NO ? - J’sais pas, j’ai pas la machine.