Quelle prise en charge en AMP pour les femmes exposées au DES ? Sylvie EPELBOIN Hôpital Saint Vincent de Paul, 75014, Paris DU 2007

Population concernée Quelle situation en 2006 ? Etats-Unis : 4 à 6 millions de femmes enceintes traitées Grande-Bretagne : 8000 France : 200 000 80 000 filles et 80 000 garçons exposés

Les femmes exposées au DES sont en 2006 âgées de 29 à 56 ans Données prospectives Les femmes exposées au DES sont en 2006 âgées de 29 à 56 ans Evaluation : plusieurs dizaines de milliers de grossesses dans les années à venir

Quelle infertilité de la génération exposée ? Certaines séries affirment l’augmentation des problèmes de stérilité dès 1980 Cousins, Sandberg, Schmidt (1980) Les séries suivantes évoquent une fréquence de 30 à 40% d ’infertilité chez les filles exposées Drapier (1984), Menczer (1986), Kaufman (1986), Senekjian (1988), Cabau (1989), Karande (1990), Epelboin (1993)

Les anomalies de taille et de forme ont été les premières décrites et incriminées dans les problèmes de stérilité Travaux de Kaufmann (1977) : 267 HSG : anomalies utérines dans 70 % des cas. Anomalies de taille : L'hypoplasie utérine 13% des cas isolément, 31 % associée à une anomalie morphologique (utérus en T). Anomalies de forme : dominées par les aspects en T

Autres anomalies de forme dilatations sus-isthmiques donnant un aspect de constriction médiocavitaire distensions bulbaires ou contractions annulaires des cornes synéchies marginales, polypes, diverticules irrégularités diverses des bords et du fond fonds arqués utérus pseudo-bicornes les trompes semblent parfois articulées à angle droit, elles ont souvent un aspect grêle et étiré.

Anomalies utérines, date et durée d ’exposition Kaufmann (1977) : les malformations sont : indépendantes de la dose définitives dépendantes de la précocité du traitement Majeures avant la 12e semaine moindres entre 13 et 18 semaines après 19 semaines, encore 45 % action directe du DES sur le développement ultérieur du muscle utérin ? Kaufmann (1986) : rapports col/corps 50 % d’anomalies utérines présentes en cas d’absence de lésions cervico-vaginales

Les anomalies de taille et de volume utérins : l ’apport de l ’échographie Viscomi (1980) (échographie abdominale) : différence de volume entre les utérus témoins et les utérus DES de 50 % ( 90 cm3 versus 50 cm 3) Salle (1997) confirme en échographie vaginale la diminution des mesures utérines par rapport aux utérus non exposés, cette diminution affectant le volume du corps utérin et la surface endométriale.

Endomètre et fertilité Noyes (Hum Reprod, 1996) évalue de façon prospective la possibilité d’une grossesse selon le statut endométrial Les critères sont l’épaisseur et l’homogénéité de l’endomètre. Comparant 50 cycles de FIV chez des patientes DES avec 490 cycles chez des femmes non exposées, il conclut que ce statut endométrial est une des variables les plus significatives dans la prédiction de la survenue de la grossesse

Les anomalies de vascularisation utérine Salle (1997) : Echo-Doppler pour étudier la réceptivité endométriale et les variations hémodynamiques vasculaires. L' IP des utérus DES est supérieur à celui des utérus non exposés dans les deux phases du cycle. En phase lutéale, les indices de pulsatilité restent élevés 2 hypothèses : le DES entraînerait une anomalie histologique au niveau des artères utérines les artères utérines pourraient être insensibles, par défaut de récepteur, à l’action vasodilatatrice de l’estradiol. diminution des flux sanguins nécessaires à une bonne implantation embryonnaire.

Les défauts d ’implantation embryonnaire l’hypoplasie utérine. La diminution de la compliance des vaisseaux utérins. L’étiologie des absences d’implantation ou des fausses-couches spontanées précoces est fonctionnelle et mécanique

Autres causes d ’infertilité chez les femmes DES problématique multifactorielle Les troubles de l ’ovulation L ’insuffisance ou l ’incompétence de la glaire cervicale L ’endométriose La fréquence des anomalies tubaires

Les anomalies de l ’ovulation Hyperprolactinémie Menczer, 1986 : 31/40 filles DES (non confirmé) troubles de l ’ovulation Bibbo, 1977, Barnes, 1979 Qualité ovocytaire ? Kerjean, Human Reprod.1999 Étude rétrospective 1989-96 : comparaison des réponses ovariennes à l ’hyperstimulation pour FIV chez 56 femmes exposées au DES (126 FIV) suivies à Saint-Vincent-de Paul et 45 témoins (73 FIV) appariées sur l ’âge, le rang de la tentative et l ’indication Nombre d ’ovocytes obtenus et maturité ovocytaire Nombre d ’embryons, qualité embryonnaire à J2

la qualité ovocytaire Taux d ’annulation en cours de stimulation plus important chez les DES versus témoins (réponses inadéquates insuffisantes ou excessives) MAIS similitude des 2 groupes quant aux : Nombre d ’ovocytes obtenus et maturité ovocytaire Nombre d ’embryons et qualité embryonnaire à J2 Insuffisance ovarienne précoce ?

les causes cervicales L ’ insuffisance ou l ’ incompétence de la glaire cervicale L'adénose cervicale concerne, selon les auteurs, 22 à 58 % des femmes exposées. Elle évolue à la régression L'insuffisance de glaire cervicale n'est pas améliorée par les traitements oestrogéniques. Elle est authentifiée par des tests de Hühner négatifs et un test de pénétration croisée en défaveur de la glaire

les causes secondaires Gestes chirurgicaux sur le col cryothérapie, conisation, curiethérapie. Sténose cervicale Schmidt (1980) décrit 74 % de sténose cervicale après cryothérapie chez 42 filles DES. Drapier (1984) évoque des anomalies du tissu de soutien à l'origine des cicatrisations anormales de ces gestes Hystérochirurgie Béance, synéchies

les causes secondaires FCS curetées : Synéchies, sténoses isthmiques

les causes secondaires GEU x 6 Stérilité tubaire

Certitudes et problématiques diagnostiques Les mères traitées n’ont pas toutes fait de fausses couches 1949-1970 : extension des indications (toxémie, diabète, antécédents obstétricaux variés de FCS, MIU, malformations fœtales, métrorragies du premier trimestre, grossesses tardives, pronostic de grossesse difficile) La prescription est impossible à prouver Mère décédée, médecin décédé, clinique fermée, dossiers perdus ou détruits, grossesse suivie à l’étranger, refus de communication de dossier, déni maternel ou médical, oubli

Conduites thérapeutiques Recherche de l ’antécédent : y penser Toute Cs chez une femme née entre 1950 et 1977 (fratrie?) Examen du col Bilan de FCS, antécédents ou signes de GEU Bilan des conséquences de l ’exposition en l ’absence de projet d ’enfant immédiat Échographie (corps-col) : facteur pronostic de la grossesse = aide à l ’information ciblée Premier bilan d ’infertilité : spécificités Morphologie utérine (échographie, hystérographie, hystéroscopie) Interaction sperme-glaire Vascularisation utérine

Conduites thérapeutiques Dysovulations : pas de spécificité du traitement inducteur Insuffisance de glaire cervicale : Peu ou pas d ’amélioration avec un traitement oestrogénique Quelques améliorations avec la FSH Excellente indication d ’Insémination intra-utérine La stimulation doit être monoovulante pour éviter les grossesses multiples, annulation sinon Échecs d ’IIU ou pathologie tubo-péritonéale ou masculine associée : FIV

Conduites thérapeutiques en AMP Au cours du monitorage de l ’ovulation, on apprécie le pronostic nidatoire qui est lié Au potentiel évolutif embryonnaire À la réceptivité endométriale fréquence des endomètres inadéquats, prématurément échogènes : transfert différé ? A la qualité de la vascularisation utérine

En cas de résistances vasculaires élevées Traitement « d ’épreuve » :association pentoxyphylline / Vitamine E Préconisé initialement dans les fibroses laryngées ( Delanian) Etabli par H. Letur-Könirsch (1997, 2001) dans les dons d ’ovules après radiothérapie pelvienne (fibroses utérines) Torental* 1 cp +Toco 500* 1 cp, 2 fois /jour Contröle écho-Döppler après 2 mois AMP (éventuelle) à ne débuter qu ’après vérification de l ’efficacité (baisse des IP, statut endométrial) Torental arrêté si diagnostic de grossesse (effets non évalués). Relais par Aspegic* à doses « nourrissons »

En cas de résistances vasculaires élevées Autres traitements proposés : Aspegic* à doses « nourrissons » (Wada). Pas dans les cycles avec ponction folliculaire Dérivés nitrés Viagra*

Stratégies spécifiques de transfert embryonnaire en FIV Les choix sont difficiles en raison du paradoxe : Taux d ’implantation embryonnaire moindre que chez les patientes non exposées Risques obstétricaux majeurs en cas d ’implantation multiple, y compris gémellaire Modèle délicat de TME Culture prolongée ? Oui… et non, quand faible récolte ovocytaire

Attitudes spécifiques pour les inséminations ou les transferts embryonnaires difficiles (sténose isthmique) Transferts avec des cathéters rigides : sets ou mandrins Transferts intra-tubaires (GIFT, ZIFT, TET), mais risque de grossesse multiple / lourdeur du geste coelioscopique Transferts échoguidés Transferts sous AG Transferts transmyométriaux

La place de l’hysteroplastie d’ agrandissement Efficacité? Innocuité?

La chirurgie utérine : hystéroplastie d ’agrandissement Nagel (1993), Garbin (1998), Aubriot (1998), Castaigne (2001) Résultats anatomiques satisfaisants dans les études Résultats fonctionnels moins évalués versus : Population DES non opérée Traitements médicaux des anomalies d ’implantation Inocuité ? Complications de l ’hystéroscpie opératoire Création de béance cervico-isthmique Risque de synéchie Risque hémorragique à l ’accouchement Insertions anormales du placenta Fragilisation utérine : risque de rupture ?

Hystéroplastie : que penser ? BUT : Améliorer la fertilité Réduire FCS et accidents obstétricaux Efficacité et innocuité non prouvées Le bilan des autres causes de stérilité et fausses couches et leur prise en charge globale est fondamental Femmes elles-mêmes victimes d’un traitement maternel non évalué en son temps

ANAES 2003 : Recommandations Aucune indication systématique de première intention Indications mesurées en connaissance de cause de l’absence d’évaluation

Conclusion (1) Les anomalies utérines sont incluses, chez les femmes exposées au DES, dans une problématique multifactorielle Ainsi, les résultats après FIV montrent-ils toujours des différences majeures entre populations exposée et non-exposée en termes d ’obtention d ’enfants en bonne santé

Conclusion (2) Les données récentes apportées par les progrès de l ’imagerie montrent l ’importance de l ’exploration des facteurs d ’implantation embryonnaire, tant anatomiques que fonctionnels Les traitements des anomalies de l ’implantation et du développement embryonnaire nécessitent une évaluation, qu ’ils soient médicaux ou chirurgicaux Efficacité et innocuité doivent être mises en balance dans les choix thérapeutiques L ’amélioration de l ’exploration permet d ’établir, outre la mise en œuvre des traitements de l ’infertilité, une stratégie de prévention de la pathologie obstétricale liée aux mêmes étiologies

Conclusion (3) Le projet d ’enfant des filles DES se situe souvent dans le contexte compliqué de relations mères-filles marquées par la culpabilité réciproque L ’appréhension de la stérilité dans un vécu transgénérationnel d ’échecs de la reproduction L ’implication du groupe familial dans le parcours thérapeutique

Conclusion (3) Certaines situations ne peuvent être résolues par l ’AMP quand la grossesse apparaît trop à risques (après cancer, malformations et chirurgie complexes) La majorité des cas répond à un pronostic optimiste moyennant une prise en charge spécifique Il faut oser dire à ces femmes que le temps leur est compté et ne pas prendre de retard dans la prise en charge