Evaluation en médecine périnatale A partir de : « The role of infection in preterm labour and delivery ». Paediatric and perinatal epidemiology 2001; 15(suppl.2) : 41-56. SFMP - Atelier évaluation périnatale - 22 octobre 2002

SFMP - Atelier évaluation périnatale - 22 octobre 2002 Revue de la littérature sur infection intrautérine et travail spontané, rupture prématurée des membranes, prématurité, et complications néonatales Ê HYPOTHESE DU ROLE DE L’INFECTION expérimentation animale (injection intraamniotique de bactéries) infections systémiques maternelles (pneumonie, pyélonéphrite, malaria, fièvre typhoïde) rôle variable de l’antibiothérapie infection intrautérine « chorioamniotite » : définition à préciser? SFMP - Atelier évaluation périnatale - 22 octobre 2002

SFMP - Atelier évaluation périnatale - 22 octobre 2002  DEFINITION bactériologique : gold standard=culture positive localisation intraamniotique : idéal = ponction de liquide amniotique par voie abdominale +++ sinon risque de contamination dans la filière génitale localisation extraamniotique (membranes/chorion/cordon) : inconvénient = résultats a posteriori histologique : signes inflammatoires clinique :  2 des signes suivants T >37.8, tachycardie maternelle>100, LA teinté et/ou nauséabond, tachycardie foetale>160, utérus contractile, hyperleucocytose>15000/mm3, CRP>15 mg/l, métrorragies 12% des patientes avec MAP à membranes intactes avec culture LA+ ont des signes cliniques de chorioamniotite SFMP - Atelier évaluation périnatale - 22 octobre 2002

SFMP - Atelier évaluation périnatale - 22 octobre 2002  MECANISMES PHYSIOPATHOLOGIQUES voie ascendante +++ voie transplacentaire voie rétrograde (cavité péritonéale, et trompes de Fallope) iatrogène Arguments en faveur de l’invasion microbienne extra à intraamniotique les femmes chez qui les 2 cultures ont été réalisées montrent que les germes sont isolées 2 fois plus souvent dans l ’espace chorioamniotique que dans le LA les signes histologiques les plus importants sur les membranes se trouvent à l’endroit de la rupture les cas d’infection pulmonaire congénitale sont associés à des signes inflammatoires des membranes les bactéries identifiées chez le nouveau-né sont celles présentes dans la filière génitale dans les grossesses gémellaires, les signes histologiques de chorioamniotite sont plus importants sur J1, et la concentration de germes est supérieure dans le LA de J1 SFMP - Atelier évaluation périnatale - 22 octobre 2002

SFMP - Atelier évaluation périnatale - 22 octobre 2002  DONNEES D’OBSERVATION Prématurité : 1/3 MAP et membranes intactes 1/3 MAP et RPM 1/3 indications maternelles et foetales (prééclampsie, RCIU, ...) SFMP - Atelier évaluation périnatale - 22 octobre 2002

... DONNEES D’OBSERVATION Grossesses gémellaires et prématurité : hypothèse principale = surdistension utérine Invasion microbienne : 12% des gémellaires / 22% des singletons Infection = peut être en cause, mais n ’explique pas l ’excès de prématurité constatée chez les gémellaires Béance cervicale entre 14 et 24 SA: 52% culture LA+ Infection néonatale : 4.3 pour 1000 prématurés / 0.8 pour 1000 nnés à terme Infection : 33% des foetus si culture LA+ / 4% des foetus si culture LA- Endométrite et prématurité : Endométrite : 19% si prématurité et RPM / 8% si terme et RPM 13% si prématurité à mb intactes / 6% si terme à mb intactes  Rôle de l’infection intrautérine à prendre en compte SFMP - Atelier évaluation périnatale - 22 octobre 2002

SFMP - Atelier évaluation périnatale - 22 octobre 2002  RECHERCHE DE LIEN CAUSAL Recherche d’association entre un facteur (facteur de risque, intervention, dépistage, traitement, …) et un indicateur (maladie ou ses marqueurs) Enquêtes d’observation: suivi de cohortes / enquête cas-témoins Enquêtes quasi-expérimentales : ici-ailleurs / avant-après Essai randomisé Méta-analyse Contrôle de l ’intervention (choix des sujets, suivi de l ’application de l ’intervention, choix des données recueillies) SFMP - Atelier évaluation périnatale - 22 octobre 2002

Inclusion de population indemne COHORTE Exposée (intervention) Non exposée % malades % malades Cohorte prospective : EPIPAGE (en population) niveau de soins et mortalité néonatale Cohorte rétrospective : corticothérapie anténatale et LMPV (en milieu hospitalier) Comparaison de la fréquence de la maladie chez les exposés et les non exposés

Inclusion d ’un échantillon de malades CAS-TEMOINS Malades (cas) Choix de non malades (témoins) % avec intervention % avec intervention Acide folique et anomalies de fermeture du tube neural (1988-91 USA, 436 cas de spina bifida, 615 témoins indemnes, recherche de prise quotidienne d ’acide folique avant et au début de la grossesse) Comparaison de la fréquence de l’exposition à l’intervention chez les malades et les non malades

Mesure d’un indicateur dans une zone ICI-AILLEURS Application d’une intervention dans cette zone Mesure dans une zone voisine Suivi échographique de la grossesse et morbidité néonatale (malformations, RCIU) (respect des 3 échographies ou suivi échographique non limité) Comparaison de la fréquence de la maladie dans la région bénéficiant de l’intervention par rapport à la région voisine

Comparaison de la fréquence de la maladie entre les deux groupes Inclusion de sujets selon des critères stricts ESSAI RANDOMISE Intervention appliquée selon tirage au sort Mesure de l’indicateur chez tous les sujets inclus Aspirine à faible dose en prévention de la prééclampsie ERASME (inclusion de primipares, randomisation aspirine/placebo, mesure du % de complications vasculaires) Absence de TV systématiques en prévention de la prématurité (inclusion de femmes enceintes suivies en maternité, randomisation TV systématiques/pas de TV, mesure du % d ’accouchements prématurés) Comparaison de la fréquence de la maladie entre les deux groupes

SFMP - Atelier évaluation périnatale - 22 octobre 2002  ARGUMENTS DANS LA LITTERATURE Association statistique Explication physiopathologique Spécificité de l’association Chronologie évènement-effet Force de l’association Existence d’une relation dose-effet Expérimentation humaine SFMP - Atelier évaluation périnatale - 22 octobre 2002

SFMP - Atelier évaluation périnatale - 22 octobre 2002 Association statistique : Fait du hasard? p0 fq prématurité hors infection p1 fq prématurité si chorioamniotite H0 : p0 = p1 H1 : p0  p1 Test statistique calcule la valeur de p, degré de signification : Si p<, seuil de signification fixée a priori (5%) = on conclut H1 Si p  = H0 non rejetée SFMP - Atelier évaluation périnatale - 22 octobre 2002

H1=effet de l’infection Conclusion du test dans l’échantillon Les risques d ’erreur : En population H0=pas d’effet H1=effet de l’infection Conclusion du test dans l’échantillon H0=pas d’effet H1=Effet de l’infection  risque de 1ère espèce  risque de 2è espèce 1-  = puissance Quand test NS : soit pas d’effet soit effet mais manque de puissance Quand test S : soit pas d ’effet mais  chances de se tromper soit effet Puissance  : quand échantillon petit quand différence p1 p0 à mettre en évidence faible SFMP - Atelier évaluation périnatale - 22 octobre 2002

SFMP - Atelier évaluation périnatale - 22 octobre 2002 Existence d ’un biais ? = erreur systématique dans l’estimation d ’un paramètre, due à la non représentativité de l’échantillon ex de biais de diagnostic : mesure de la fréquence des chorioamniotites dans les MAP avec RPM RPM à oligoamnios à ponction de LA impossible à sous-estimation de la fréquence de l’infection à absence d’association infection X prématurité Solution=méthodologie Non prise en compte d’un facteur de confusion ? = tiers facteur provoquant une erreur de mesure de l’association entre facteur de risque et maladie, en raison de son association à la fois avec le facteur de risque et cette maladie Solution=méthodologie + analyse statistique Poids de naissance Chorioamniotite Infection néonatale SFMP - Atelier évaluation périnatale - 22 octobre 2002

SFMP - Atelier évaluation périnatale - 22 octobre 2002 Explication physiopathologique vraisemblable Voie ascendante Germes pathogènes (Streptocoque B, E Coli, Trichomonas vaginalis, ...) germes autrefois considérés comme peu pathogènes (Ureaplasma urealyticum, Fusobacterium, Mycoplasma hominis, Gardnerella vaginalis, ...), non recherchés antérieurement Développement précoce aux 1er et 2è trimestres de la grossesse ex des amniocentèses à 17 SA : 0.4 à 2.8% de culture LA+ à Ureaplasma ou Mycoplasma, et risque d ’avortement tardif ou de grande prématurité très élevé, parfois >50% Spécificité de l’association : Idéal : facteur de risque = cause nécessaire et suffisante à produire la maladie Spécificité rarement totale en médecine et en biologie SFMP - Atelier évaluation périnatale - 22 octobre 2002

Diagnostic d’infection souvent rétrospectif Chronologie : l’exposition au facteur de risque doit précéder la maladie Diagnostic d’infection souvent rétrospectif Infection = cause ou conséquence du travail prématuré ou à terme ? Travail à dilatation cervicale ou rupture des membranes à exposition à la flore vaginale à infection Arguments : 1 diagnostic d’infection à des stades subcliniques en dehors du travail, suivi des patientes RR=8.6[4.8; 15.4] d’avortement ou accouchement prématuré, délai moyen=4semaines 2 si culture LA+ sur RPM, accouchement plus rapide que si LA stérile 3 infection tractus génito-urinaire (bactériurie, vaginose bactérienne, …)= facteur de risque SFMP - Atelier évaluation périnatale - 22 octobre 2002

SFMP - Atelier évaluation périnatale - 22 octobre 2002 Force de l’association Association Vraisemblance du lien causal  (RR  2) ! exprimée par le RR et non la valeur de p (degré de signification) Chorioamniotite Oui Non Total Prématurité Total Oui Non A b n1 C d n0 M1 m0 n P1 tx préma avec chorioamniotite P0 tx préma sans Etudes de cohorte : estimation de p1 et p0 : RR = p1 / p0 = a/n1 / c/n0 Dans tous les autres types d’étude : OR = ad / bc OR plus éloigné de 1 que RR - Quand maladie rare, OR » RR SFMP - Atelier évaluation périnatale - 22 octobre 2002

SFMP - Atelier évaluation périnatale - 22 octobre 2002 Existence d’une relation dose-effet Ici, dose=sévérité de l’infection Arguments : En ces de culture LA+, concentration d’endotoxines bactériennes supérieure dans les MAP à membranes intactes / patientes qui ne sont pas en travail Concentration de germes supérieure dans RPM en travail / RPM sans travail Taux d’avortement après injection d’E Coli sur modèles animaux dose-dépendant SFMP - Atelier évaluation périnatale - 22 octobre 2002

SFMP - Atelier évaluation périnatale - 22 octobre 2002 Expérimentation humaine : essai randomisé +++ ... Méta-analyse Dans des limites liées à l’éthique médicale ATB versus Placebo : bactériurie asymptomatique RPM MAP à membranes intactes ? Infection = 1 des nombreuses causes induisant la contractilité utérine et la dilatation cervicale, probable manque de puissance pour mettre en évidence un effet des ATB administrés à la population des patientes en MAP Les patientes présentant une chorioamniotite manifeste ont été exclues de ces essais pour bénéficier d’une antibiothérapie systématique SFMP - Atelier évaluation périnatale - 22 octobre 2002

SFMP - Atelier évaluation périnatale - 22 octobre 2002 CONCLUSION Prématurité spontanée d’origine infectieuse et infections néonatales « acquises » après la naissance en pleine ré-exploration : germes pathogènes/non pathogènes, invasion microbienne, définition bactériologique, ... Faisceau d’arguments en faveur de la relation causale infection X prématurité Mais infection intrautérine = une cause de travail prématuré = peut être aussi secondaire  Pistes de travail 1 pourquoi certaines femmes développent une infection ? 2 comment la diagnostiquer rapidement ? Distinguer l’infection antepartum de l’infection secondaire ? 3 quel est le rôle de l’antibiothérapie sur la morbidité périnatale en cas de chorioamniotite avérée ? SFMP - Atelier évaluation périnatale - 22 octobre 2002