IRM fonctionnelle des tumeurs Andreas Volk "IRM et SRM biomédicales expérimentales" U.759 INSERM/Institut Curie Institut Curie – Centre de Recherche - Orsay

IRM = imagerie "translationnelle" (clinique <> préclinique) voxel  10 mm3 homme 80kg /3000 voxel  0.005 mm3 souris 25g 2 - IRM fonctionnelle des tumeurs - A. Volk - SIAD 30/03/2007

IRM = imagerie multi-paramétrique IRM anatomique (établie) IRMf "microvascularisation" IRM de diffusion SRM IRM fonctionnelle (évaluation/optimisation) IRM moléculaire (développement) 3 - IRM fonctionnelle des tumeurs - A. Volk - SIAD 30/03/2007

IRM fonctionnelle des tumeurs (microvascularisation) paramètres caractérisant la micro-vascularisation (flux/volume sanguin, perméabilité capillaire, oxygénation…) 1.6 mm "corrosion cast" > réseau capillaire 4 - IRM fonctionnelle des tumeurs - A. Volk - SIAD 30/03/2007

AC exogènes (à injecter dans la circulation sanguine) Les approches en IRMf de la microvascularisation sont basées sur l'utilisation d'agents de contraste (AC) augmentent les vitesses de relaxation (R1, R2, R2*) des protons de l'eau se trouvant à proximité AC exogènes (à injecter dans la circulation sanguine) AC endogène (déoxy-Hémoglobine = constituant du sang) 5 - IRM fonctionnelle des tumeurs - A. Volk - SIAD 30/03/2007

IRM fonctionnelle "BOLD" BOLD = "Blood Oxygen Level Dependent" Agent de contraste endogène : deoxy-Hb paramagnétique carbogène + isoflurane air + isoflurane CHC (induction chimique) [oxy-Hb] [deoxy-Hb] T2* Réponse attendue : - vascularisation fonctionnelle (présence érythrocytes ) - hypoxie initiale Thomas et al. Magn. Reson. Med. 2003 6 - IRM fonctionnelle des tumeurs - A. Volk - SIAD 30/03/2007

IRM fonctionnelle "BOLD" AIR CARBOGEN T2*w GRE-IRM rapide (1 image/ 2sec) synchro. respiratoire signal région tumorale 1 pt = 1 image Thomas et al. Magn. Reson. Med. 2003 7 - IRM fonctionnelle des tumeurs - A. Volk - SIAD 30/03/2007

IRMf "BOLD" (images de différence) IRM fonctionnelle "BOLD" information sur la microvascularisation tumorale IRMa IRMf "BOLD" (images de différence) "segmentation fonctionnelle" "T+" = fraction tumorale avec augmentation de signal Thomas et al. MAGMA 2004 8- IRM fonctionnelle des tumeurs - A. Volk - SIAD 30/03/2007

IRM fonctionnelle "BOLD" suivi d'une thérapie anti-vasculaire par "T+" - tumeur de vessie implantée - T. par Combrétastatine A-4-P - accélération de nécrose (IRM) diminution "T+" rapide (35min) - ralentissement de croissance (MRI) 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 Control Treated (% /day) Thomas et al., NEOPLASIA 2006 9 - IRM fonctionnelle des tumeurs - A. Volk - SIAD 30/03/2007

IRMf "BOLD" en recherche clinique Réponse au carbogène de différentes tumeurs chez l'homme (Taylor et al. J Magn Reson Imaging 2001, Rijpkema et al. Int J Radiat Oncol Bio Phys 2002)) Cartographie de l'hypoxie tumorale ( > radiothérapie) (Padhani et al. Eur Radiol 2007) A l'étude: Hypoxia imaging may help select the most appropriate population that would benefit from novel hypoxia directed therapies A. R. Padhani (*) 10 - IRM fonctionnelle des tumeurs - A. Volk - SIAD 30/03/2007

IRM dynamique avec AC exogènes ("DCE-MRI") xénogreffe tumeur du côlon bolus iv qq secondes agent de contraste paramagnétique à base de Gadolinium (ici Gd-DOTA ) séquence "écho de gradient" rapide pondérée T1 (T1w) carte Ktrans flux sang – perméabilité 11 - IRM fonctionnelle des tumeurs - A. Volk - SIAD 30/03/2007

Analyses des courbes - extraction des paramètres courbe signal-temps ou R1-temps courbe 'concentration AC' -temps - données de calibration: S vs [AC] - R1( [AC] ) = R1 ([AC]=0) + r  [AC] extraction de paramètres caractérisant la microvascularisation quantitatives (analyses par modèles pharmacocinétiques) - flux sanguin - perméabilité cap. - EES - […] semi-quantitatives - pente initiale - surface initiale de la courbe [AC]-temps (= IAUC ("Initial Area Under the Curve") - […] (ktrans) (modélisation pharmacocinétique : cf. Tofts et Kermode, Magn. Reson. Med. 1991) 12 - IRM fonctionnelle des tumeurs - A. Volk - SIAD 30/03/2007

perméabilité capillaire effets de traitements anti-angiogéniques accès aux cell. de molécules thérapeutiques ciblées accès aux cell. de marqueurs d'imagerie vectorisés (imagerie moléculaire) optimisation de la méthodologie nouveaux AC macro-moléculaires 13 - IRM fonctionnelle des tumeurs - A. Volk - SIAD 30/03/2007

Gd-HP-DO3A AC de faible taille Exemple : suivi d'un traitement Anti-VEGF (Avastine) (paramètre "cible" : perméabilité capillaire) modèle de tumeur du sein (MDA-MB-435) - implantation chez le rat av. tr. j+9 av. tr. j+9 Gd-HP-DO3A AC de faible taille B22956/1 Importance du choix de l'AC (taille, conformation) croissance tumorale: diminution de la vitesse de croissance non significative source : Preda et al., J. Magn. Reson. Imaging, 2004 14 - IRM fonctionnelle des tumeurs - A. Volk - SIAD 30/03/2007

IRM dynamique en recherche clinique Intégration dans les essais cliniques Stevenson et al., J Clin Oncol 2003 : CA4P, Phase 1 Lee et al., Cancer Chemother Pharmacol 2006 : PTK/ZK, Phase 1 +++ (6+21 essais, 11/2006; O'Connor et al. BJC 2007) >> Dktrans, DIAUC Évaluation de la reproductibilité et de la précision des paramètres (p.ex. ktrans ~ 30%) Roberts et al. J Magn Reson Imaging 2006 Standardisation des protocoles Evelhoch et al. Cancer Res 2005, Leach et al. BJC 2005 Relation paramètres DCE-IRM <> efficacité clinique ? (2 phase III : CCR; anti-angiogénique PTK/ZK) 16 - IRM fonctionnelle des tumeurs - A. Volk - SIAD 30/03/2007