Nouvelle Grippe A/H1N1 (grippe Nord Américaine) (grippe Mexicaine) (grippe porcine..) Stéphane Jauréguiberry Service des Maladies Infectieuses et Tropicales Hôpital Pitié Salpêtrière Paris, France

Grippe Évolution des virus Modalités Situation épidémiologique Monde France Clinique Traitement Vaccin Conclusion

Virus de Grippe RNA, enveloped Viral family: Orthomyxoviridae Size: 80-200nm or .08 – 0.12 μm (micron) in diameter Three types A, B, C Surface antigens H (haemaglutinin) N (neuraminidase) Credit: L. Stammard, 1995 Chotani. USHS. 2009

Structure des virus grippaux Slide 21 Neuraminidase Hémagglutinine Patrimoine génétique : ARN simple brin – segmenté Lecture Notes Two glycoproteins jut out from the surface of the influenza virus: hemagglutinin (HA) and neuraminidase (NA). Both of these antigenic surface proteins play key roles in viral infection and dissemination. Influenza A and B can be differentiated by the protein forming the membrane spanning channel of each type of virus. In influenza A, the M2 protein is present and is the target for older antivirals, the M2 inhibitors. M2 protein acts as an ion channel extending through the viral envelope and has an important role to play in the penetration and release of viral RNA into the host cell. Influenza B viruses contain a different protein and are therefore not sensitive to this drug class. Protéine M2 (Type A seulement)

Multiplicité des virus grippaux : les types et les sous-types Slide 5 Multiplicité des virus grippaux : les types et les sous-types Type B Type C Type A Lecture Notes H1N1 H2N2 H3N2 H5N1 Both neuraminidase and hemagglutinin undergo constant mutations in their amino acid sequencing. These antigenic changes give rise to newly evolved strains of influenza virus that often confound the efficacy of influenza vaccines prepared from existing viruses and create resistance to currently used antiviral therapies such as amantadine and rimantadine.1 In order to be effective against a continually changing virus, an antiviral agent must therefore target a conserved site on the influenza virus, ie, one containing a configuration of amino acids that remains constant across all strains. Normal neuraminidase enzyme activity is essential to virus growth. Any mutation in this active site reduces neuraminidase enzyme activity. It is for this reason that the amino acid sequence of the active site is highly conserved.

Glissement antigènique des virus grippaux de type A et B Slide 23 ARN Hémagglutinine Neuraminidase Anticorps Acide sialique Lecture Notes Repeated influenza epidemics persist because the type A and type B viruses undergo constant and rapid change due to antigenic drift. Antigenic drift refers to a gradual change in the virus that occurs through a slow series of mutations, substitutions, or deletions in amino acids constituting the hemagglutinin or neuraminidase surface antigens. Occurring only after a particular viral strain has become established in humans, antigenic drift represents an adaptation to the development of host antibodies. Newly developed antigenic strains of influenza then prevail for a period of 2 to 5 years, only to be replaced by the next emerging strain.1 This new strain can then trigger a new epidemic, since it is now unfamiliar to the antibody repertoire of the population. The development of yet another set of host antibodies eventually protects the population—at the same time it puts pressure on the virus to drift yet again. Ongoing change caused by antigenic drift requires ongoing reformulation of influenza vaccines.29 The World Health Organization and the US Centers for Disease Control and Prevention continually track these changes.

Transmissions Inter-espèces des virus grippaux de type A

Cassure antigénique des virus grippaux de type A Slide 24 Lecture Notes In contrast to the gradual evolution of strains subject to antigenic drift, antigenic shift occurs as soon as a type A influenza virus with a completely novel hemagglutinin or neuraminidase formation moves into humans from other host species. The primary source is birds, certain species of which carry a reservoir of 15 influenza A subtypes.29 These subtypes either genetically reassort themselves with circulating human influenza virus or are transmitted directly into humans, typically via intermediate hosts such as swine.1 Antigenic shift of type A influenza viruses occurs less frequently than antigenic drift, but with more dramatic impact. The result of global immunologic susceptibility to a new influenza virus is often a pandemic. The influenza pandemics of both 1957 and 1968, for example, were caused by genetic reassortment between human and avian influenza A virus.29 To date, influenza type B viruses have not been subject to antigenic shift.1 Un type moléculaire de HA et/ou de NA “nouveau” pour l’homme, d’origine aviaire par exemple, se réassortit dans un virus en circulation directement ou par l’intermédaire d’une espèce hôte (oiseaux/porcs par exemple) Il en résulte un sous-type “nouveau” pour l’homme (peut être l’événement princeps d’une pandémie)

Transmission interespèce Réassortiment chez le cochon Chotani. USHS. 2009

GRIPPE Épidémiologie Epidémies PANDEMIE 1918 + + + (H1) 1957 (H2N2) Asie +++ reste du Monde

Pandémies et épidémies de grippe dans le temps Incidence de la maladie Niveau moyen d’anticorps dans la population Pandémie Epidémie Période interpandémique Temps en années 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Introduction d’un virus hypothétique A HxNx Une variation mineure mais significative des virus A HxNx peut se produire. Les épidémies peuvent ne pas être dues à de telles variations Introduction du virus hypothétique A HyNy (nouveau sous-type). Le sous-type A HxNx disparaît. Incidence de la grippe (cliniquement patente) Taux moyen d’anticorps dans la population anti-A HxNx Taux moyen d’anticorps dans la population anti-A HyNy Mandell, Douglas and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases, 5 th ed. 2000 : 1829. Modified from Kilbourne ED. Influenza. 1987 : 274, avec autorisation.

La grippe du cochon A(H1N1) porcin Épidémie chez le cochon N’infecte pas l’homme Mais Humain malade au contact des cochons Transmission de personne à personne décrite Chotani. USHS. 2009

Cas humains confirmés USA + Mexique Nouveau sous-type A/H1N1 Depuis mars 2009 Cas humains confirmés USA + Mexique Nouveau sous-type A/H1N1 Jamais décrite auparavant chez l’homme ou chez le cochon CDC Souche à transmission interhumaine Capacité épidémique Virus recombinant constitués de gènes de 4 virus de grippe : Souche porcine Nord Américaine Souche aviaire Nord Américaine Souche humaine Nord Américaine Souche porcine Eurasienne Source: CDC

Cas confirmés Influenza A (H1N1)v 2009 (25/8/2009)

Depuis le début de l’épidémie en France 29 décès de malades porteurs du virus A (H1N1) 2009 (dont 6 en métropole, 1 en Guyane, 1 en Martinique, 6 à la Réunion, 9 en Nouvelle-Calédonie et 6 en Polynésie Française) 243 épisodes de cas groupés confirmés en France métropolitaine Dynamique de l’épidémie Du 14 au 20 septembre 2009, l’incidence des consultations pour grippe clinique estimée par le Réseau Sentinelles continue d’augmenter à 262 cas pour 100 000 habitants – le seuil épidémique est de 90 cas pour 100 000 habitants. L’excès de consultations pour grippe clinique cette semaine est estimé à 151 000 consultations (nombre de consultations supplémentaires par rapport à la moyenne des années précédentes pour la même semaine). La progression rapide et concordante de ces indicateurs pour la semaine 37 indique que l’épidémie a débuté en France métropolitaine.

L’Homme grippé Chaque année : NRS, jeunes enfants, personnes âgées 5 millions de cas sévères 250 000 à 500 000 morts En France : 95% des décès > 65 ans NRS, jeunes enfants, personnes âgées Femmes enceintes Maladie chronique sous jacente (cardiovasc, respi, hépatique, diabète, idp)

Transmission secondaire en milieu de soins Pays Région Allemagne Bavière 1 cas chez une IDE, nosocomial chez patient hospitalisé USA New Hampshire 1 cas chez une soignante

Létalité « à la louche » : 1 % Region Cumulative total as of 30 Aug 2009   Cases* Deaths WHO Regional Office for Africa (AFRO) 3872 11 WHO Regional Office for the Americas (AMRO) 116046 2234 WHO Regional Office for the Eastern Mediterranean (EMRO) 5031 21 WHO Regional Office for Europe (EURO) Over 46000 At least 104 WHO Regional Office for South-East Asia (SEARO) 19362 188 WHO Regional Office for the Western Pacific (WPRO) 63895 279 Total Over 254206 At least 2837 Létalité « à la louche » : 1 % Modélisation : 0,4%

CLINIQUE

Le virus pénètre le corps par le nez, la bouche et les yeux Transmission directe Le virus se répand par les gouttelettes de Pflüge au moment où l’on tousse ou l’on éternue Le virus pénètre le corps par le nez, la bouche et les yeux Distance Concentration 2

Clinique Incubation Contagiosité Courte Délai de 7 jours 1 jour avant le début des symptômes 7 jours après

Nouvelle Grippe Virus de grippe Apparaît relativement bénin Fièvre, frissons Toux Dysphagie Myalgie Asthénie Apparaît relativement bénin Fièvre très modérée pharyngite

Symptômes des premiers cas Nb de cas % Toux 294 88 Fièvre > 38°C 286 86 Myalgies 158 48 Asthénie 131 40 Céphalées 27 Écoulement nasal 83 26 Maux de gorge 72 22 Frissons 57 18 Douleurs articulaires 23 7 Conjonctivite 6 Dyspnée 20 Vomissements 5 Diarrhée 14 4 Nausées 11

Données sur les pathologies associées aux décès Mortalité dans le monde au 16/07/09 - 193 décès dont 16 femmes enceintes

TRAITEMENT Inhibiteur spécifique de la NA : oseltamivir TAMIFLU® Réduit la durée des symptômes s’il est prescrit dans les 48 premières heures suivant leur apparition Évite 1 à 1,5 j de fièvre Évite 2 jours d’arrêt de travail Diminue la transmission et la fréquence des complications

Prise en charge Adulte ou enfant > 1 an Examen par médecin, en consultation ou visite Pas de signes de gravité, ni facteur de risque de complications Ttt symptomatique SANS ttt antiviral systématique ni ATB Port de masques anti-projections Repos domicile Recommandations d’isolement jusqu’à fin symptômes Si l’infection sévère, à début brutal ou Si facteur risque de complications (femme enceinte ; prélvt) Ttt symptomatique PLUS ttt antiviral Cas complexe : appel au centre 15 Si signes de gravité Consultation hospitalière spécifique ‘grippe’ via le 15

Indication du traitement antiviral Patient à risque de complications : âge > 65 ans, SSR, USLD surpoids morbide (BMI>40), diabète, alcoolisme insuffisants respiratoires et cardiaques, néphropathies, AVC immuno-déprimés, y compris les transplantés, néoplasies, déficits immunitaires cellulaires, infections par le VIH (CD4 < 350), asplénie ttes femmes enceintes après cs hosp. et réalisation d’un prlt tous les nourrissons < 6 mois après cs hosp. et réalisation d’un prlt nourrissons 6 mois – 1 an avec FDR mise en place TTT < 48h suivant apparition symptômes TAMIFLU 75 mg 1 cp matin et soir x 5/j + Fiche conduite à tenir pour patient et entourage

Indication du traitement antiviral Patient avec syndrome grippal caractérisé Et forme grave = hospitalisation Situation clinique avec au moins 1 facteur de gravité T° < 35° ou >38.5 ° malgré antipyrétique, pulsations > 120, Fréq resp > 30, troubles vigilance, détresse respiratoire TAMIFLU 75 mg 1 cp matin et soir x 5/j + Fiche conduite à tenir pour patient et entourage

Cas particuliers nourrissons < 1 an grippés Age < 6mois et 6-12 mois avec FDR Via centre 15  consultation hospitalière spécifique ‘grippe’ Prélèvement Mise en route traitement antiviral par établissements de soins TAMIFLU 5 mg gélule en préparation hospitalière ou suspension buvable 2-3 mg/kg x 2/j pendant 5 jours

LA VACCINATION

VACCIN (1) Vaccin mis à jour chaque année OMS : réseau surveillance 2A + 1B Vaccin inactivé cultivé sur embryon de poulet Efficacité : 70% à J10

VACCIN (2)

Vaccin H1N1 Les 1er vaccins pandémiques ont été développés à partir des souches H5N1 avec une AMM en 2008, les vaccins H1N1 seront enregistrés après modification du dossier Des adjuvants (MF059, ASO3) pour réduire la dose d’antigène (3,75 ou 7,5 µg hémaglutinine vs 15), augmenter le nombre de doses vaccinales et procurer une immunité face à des souches mutées MF059 : déjà utilisé dans vaccin saisonnier FLUAD®ou GRIPGUARD ® ASO3 : squalene ou émulsion lipidique proche de celui utilisé dans le vaccin CERVARIX®

Recommandations de stratégie vaccinale (HCSP – sept 2009) Professionnels Population 1ère priorité Personnels médico-sociaux et de secours en débutant par ceux en contact avec les patients grippés ou porteurs de FDR Puis par ordre de priorité : 1 – Femmes enceintes > 2ème trimestre Entourage des nourrissons < 6 mois * Nourrissons 6-23 mois avec FDR 2 – Sujets 2 à 64 ans avec FDR 3 – Nourrissons âgés de 6-23 mois sans FDR Sujets > 65 ans avec FDR 4 – Sujets âges 2-18 ans sans FDR 5 – Le reste de la population * Cette priorité pourra être revue si une absence de sur risque des nourrissons < 6 mois se confirme.

Recommandations du HCSP Septembre 2009 Réaliser le plus tôt possible le vaccin saisonnier, au moins 3 semaines avant la 1ère injection du vaccin pandémique Réaliser 2 doses de vaccins pandémiques avec un intervalle d’au moins 21 jours (…) susceptible d’être modifié au vu des données d’efficacité immunologique

Recommandations du HCSP Septembre 2009 Privilégier les vaccins ne contenant pas d’adjuvant chez femmes enceintes, enfant de 6-23 mois, sujets atteints de maladie de système ou immunosuppression secondaire à une affection risquant d’être réactivée par un vaccin avec adjuvant : allogreffés de moelle, autogreffe < 2 ans, hémopathies lymphoïdes, patients sous corticoïdes, Ac monoclonaux, Fludarabine, chimiothérapie, anti TNF, Interféron, maladies auto-immunes touchant des organes centraux

Vaccin grippal A (H1N1) en cours d’enregistrement auprès de l’EMEA Laboratoire Type vaccin Adjuvant Dérivé des vaccins pandémiques H5N1 FOCETRIA (Novartis) Ag de surface Cultivé sur oeuf MF59 + PANDEMRIX (GSK) Virion fragmenté AS03 CELVAPAN (Baxter) Virion entier Cultivé sur cellules vero non Q-Pan H1N1 - HUMENZA (Sanofi Pasteur) PANENZA

CONCLUSION Épidémie grippe A/H1N1 variante d’origine porcine : en cours ! Tableau clinique : modéré ? Taux de mortalité : <0,5 % ? Vaccin : oui Oseltamivir : oui Niveau d’alerte pandémique : 5a/6