Psyche SENSORY AFFERENTS MOTOR OUTPUTS

Prefrontal Cortex Sept/Acc Hippocampus Amygdala DA HT DA DA DA VTA/SN

PLEASURE

THE WORD « ADDICTION » OLD FRENCH : « ETRE ADDICTE » ? DEBTS TO PAY ONE’S DEBTS ENGLISH : TO BE ADDICTED TO DRUGS ADDICTION

THE WORD « ADDICTION » OLD FRENCH : ETRE ADDICTE DEBTS TO PAY ONE’S DEBTS ? ENGLISH : TO BE ADDICTED TO DRUGS ADDICTION

THE WORD « ADDICTION » OLD FRENCH : ETRE ADDICTE DEBTS TO PAY ONE’S DEBTS PLEASURE ENGLISH : TO BE ADDICTED TO DRUGS ADDICTION

Dopamine Cocaine synaptic cleft Post-synaptic neuron Dopamine receptors

INJECTION PUMP COMPUTER INACTIVE HOLE ACTIVE HOLE SELF-ADMINISTRATION

COCAINE Rocha et al., 1998

Locomotor activity (counts/60 min) 1600 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1400 1200 1000 Locomotor activity (counts/60 min) 800 600 400 200 5 10 15 20 25 30 Time (days)

Frontal Cortex acute Repeat. (withdraw. 4-days) -80 -40 0 40 80 120 160 200 Time (min) acute Repeat. (withdraw. 4-days) Frontal Cortex

Frontal cortex A B (withdraw. 4-days) 2500 acute repeat. 2000 repeat. (withdraw. 1-month) 1500 NE (% baseline) Amph. 1000 Frontal cortex 500 B 150 100 Locomotor activity (1/4 turn per 5min.) 50 -40 40 80 120 160 200 Time (min.)

D1 D2 AMPA GABAA Glu PCF VTA NAcc GABA DA

5-HT2A α1b D2 D1 LC Glu PCF VTA NAcc GABA NA 5-HT - DA AMPA GABAA DR

PCF NAcc VTA LC DR D1 D2 α1b 5-HT2A AMPA GABAA DA 5-HT NA Glu α1b-R

PFC NAcc VTA LC DRD NA/ 5-HT COUPLING UNCOUPLING D1 D2 α1b 5-HT2A AMPA α1b-R 5-HT2A α1b D2 D1 LC Glu PFC VTA NAcc GABA NA 5-HT DA AMPA GABAA DRD 5-HT2AR NA/ 5-HT COUPLING UNCOUPLING

CPF ATV RD LC UNCOUPLING INDUCES 5-HT2AR α1bR D2R D1R LC Glu CPF ATV GABA NA 5-HT DA RD α1b-R Glutamate R UNCOUPLING INDUCES NA/ 5-HT HYPERREACTIVITY AND DESYNCHRONIZATION

REPEATED DRUGS OF ABUSE UNCOUPLING NA/5-HT NA/5-HT HYPERREACTIVITY AND DESYNCHRONIZATION CHRONIC DISTRESS WHY DO ADDICTS TAKE DRUGS ? BECAUSE DRUGS OF ABUSE ARTIFICIALLY RE-COUPLE AND BRING TEMPORARY RELIEF

No prediction Reward occurs Reward predicted Reward occurs (No CS) R Reward predicted Reward occurs CS R Reward predicted No reward occurs -1 1 2s CS (No R)

ABSENCE D’EFFET HYPERLOCOMOTEUR DE LA NICOTINE CHEZ LA SOURIS

Activité locomotrice (1/4 tour par 10 min.) EFFET HYPERLOCOMOTEUR DE LA NICOTINE CHEZ LA SOURIS PRE-TRAITEE PAR LA TRANYLCYPROMINE Activité locomotrice (1/4 tour par 10 min.) Temps (min.) * *** Tranyl / Saline Nicotine / Saline

AUTO-ADMINISTRATION (RENFORCE) (NON RENFORCE) R NR

AUTO-ADMINISTRATION DE NICOTINE CHEZ LE RAT PRE-TRAITE PAR LA TRANYLCYPROMINE Temps (jours) Réponses (/3heures) ***

para-chloro-amphetamine d-amphetamine A B 1000 NE (% of baseline) 500 para-chloro-amphetamine C D 1500 5-HT (% of baseline) 1000 500 -40 40 80 120 160 200 -40 40 80 120 160 200 Time (min) Time (min)

para-chloro-amphetamine d-amphetamine A B 1000 NE (% of baseline) 500 para-chloro-amphetamine C D 1500 5-HT (% of baseline) 1000 500 -40 40 80 120 160 200 -40 40 80 120 160 200 Time (min) Time (min)

C D A B Repeated saline Repeated (tranyl/nico) - - - - - Repeated (tranyl/nico) _ _ Repeated (tranyl/nico + SCH) Repeated (SR/Pz) Repeated (tranyl/nico + SR/Pz) Repeated (SCH) C D A B

A C B

C D A B Repeated saline Repeated (WAY + saline) Repeated (WAY + Nico)

PROPOSITIONS ET OBSERVATIONS - L’addiction résulte d’un découplage des neurones NA et 5-HT. - Ce découplage (obtenu avec l’amphétamine. la cocaïne, la morphine et l’alcool) est dû à la stimulation intense et répétée des récepteurs a1b-adrénergiques et/ou 5-HT2A. Le découplage n’est pas obtenu avec la nicotine seule. Le découplage est obtenu en présence de nicotine + IMAO ou de nicotine + un antagoniste des récepteurs 5-HT1A.

CONCLUSIONS La nicotine n’est pas addictive par elle-même. Elle le devient mélangée au tabac car les IMAOs qu’il contient désensibilisent les récepteurs 5-HT1A. Anne-Sophie Villégier (SFT)/ Lucas Salomon (MRT)/Christophe Lanteri (MILDT)

REMERCIEMENTS Collaborations Agnès Auclair Gérard Blanc Joëlle Adrien Patricia Cougnot Jean-Pierre Changeux Laurent Darracq Emilie Doucet Susanna Cotecchia Candice Drouin Jay Gingrich Jacques Glowinski Gérard Godeheu Sylvie Granon Vanessa Houades Michel Hamon Christophe Lanteri Sandra Jimena Hernández Vallejo Lucas Salomon Yvette Torrens Laurence Lanfumey Fabrice Trovero Philip Seeman Anne-Sophie Villégier

Frontal cortex A B (withdraw. 4-days) 2500 acute repeat. 2000 repeat. (withdraw. 1-month) 1500 NE (% baseline) Amph. 1000 Frontal cortex 500 B 150 100 Locomotor activity (1/4 turn per 5min.) 50 -40 40 80 120 160 200 Time (min.)

Injection AIGUË Morphine / test SR46349B WT α1b- AR KO Saline – Morphine (20 mg/kg) SR46349B - Morphine