Virus de la grippe et Pandémie grippale Dr Claire Deback Service de Virologie Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière IFTAB 2009

Objectifs Comprendre le risque de pandémie de grippe Comprendre les conséquences d’une pandémie Connaître le plan national « Pandémie » Connaître les mesures à mettre en place dans son établissement Savoir se protéger sur son lieu de travail Savoir où trouver les informations pertinentes IFTAB 2009

Plan Pourquoi se préparer : A quoi se préparer : Données virologiques Données épidémiologiques A quoi se préparer : Modèle épidémiologique Données cliniques Traitement et prévention : Mesures symptomatiques Antiviraux Vaccin IFTAB 2009

Remarques Nous n’avons pas toutes les réponses: Données inconnues (virologiques, épidémiologiques…) Données insuffisantes (cliniques, thérapeutiques…) Données en cours d’élaboration (éthique, organisation de la société…) Mais, nous disposons de: 50 ans de surveillance mondiale de la grippe (OMS) 10 ans de connaissances exponentielles sur la grippe aviaire SARS IFTAB 2009

Remarques Ces réponses permettent de construire un plan d’action : Qui réduira avec certitude l’impact individuel, social et économique de la pandémie Qui évoluera et s’améliorera avec le temps IFTAB 2009

Pourquoi se préparer : Données Virologiques IFTAB 2009

Virus de la grippe Orthomyxovirus ARN (8 segments) Enveloppe Hémagglutinine : adhésion H : 15 variantes (H1…H15), Neuraminidase (sortie). N : 9 variantes (N1…N9). Combinaison H & N = détermine le sous-type (H1N1, H3N2…). IFTAB 2009

Virus de la grippe : réplication Acide sialique Endosome Noyau Neuraminidase Hémagglutinine ARN viral Copies d ’ARN viral ARN messager Ribosome cellulaire Protéines virales IFTAB 2009

Les réservoirs des virus de la grippe transmission par voies respiratoire et digestive oiseaux = réservoir principal IFTAB 2009

Virus de la grippe Sensibilité : Survie : pH extrêmes, chaleur (< 1 min à 70°C) Oxydants (eau de Javel) Solvants des lipides (alcool) Désinfectants Survie : 1 semaine à 20°C 1 mois dans les fientes 2 mois dans l’eau IFTAB 2009

Grippes humaines Sous-type humains de grippe A : Réplication : appareil respiratoire Diffusion extra-respiratoire : exceptionnelle Pneumopathie virale < pneumopathie bactérienne (surinfection) Sujets fragiles (maladie respiratoire chronique, déficit immunitaire, personnes âgées) Transmission inter humaine : gouttelettes (> 5 µm) & contact ; transmission de type « air » (particules < 5 µm) : suspectée, non démontrée IFTAB 2009

Virus grippaux : évolution Mutations permanentes de l’ARN = erreurs de recopiage à chaque cycle d’infection Glissement antigénique : permanent - immunité antérieure (post-infectieuse ou post-vaccinale) devient moins efficace. Cassure antigénique : exceptionnelle - immunité antérieure inefficace. IFTAB 2009

MUTATIONS ANTICORPS H N GRIPPE SAISONNIÈRE Type A Type B sous-type H1N1 A/New Caledonia/20/99 sous-type H3N2 A/California/7/2004 sous-type H1N2 A/New-Caledonia/20/99 A/Panama/2007/99 Type B B/Malaysia/2506/2004 H N ANTICORPS IFTAB 2009

CASSURE ANTIGÉNIQUE: émergence d’un virus grippal pandémique Influenza ward N°1, US Army camp hospital N°45 Aix-les-Bains, France H N NOUVEAU SOUS-TYPE de VIRUS GRIPPAL de TYPE A ANTICORPS IFTAB 2009

PANDEMIES ET EPIDEMIES DANS LE TEMPS Incidence de la grippe Taux moyen d’anticorps dans la population anti-A HxNx Taux moyen d’anticorps dans la population anti-A HyNy Pandémie Pandémie Période interpandémique Incidence de la maladie Epidémie Epidémie Niveau moyen d’anticorps dans la population 1 10 à 30 ans Temps (années) Introduction d’un virus hypothétique A HxNx Variation mineure : « Glissement » Variation majeure : « Cassure » IFTAB 2009

? oiseau H2N2 porc oiseau H3Nx porc oiseau porc oiseau oiseau oiseau IFTAB 2009 2003 2003

Grippes aviaires : Sous-types aviaires : Spécifiques des oiseaux, inadaptés à l’Homme. Réservoir = oiseaux sauvages, migrateurs (canards…). Porteurs sains, excrétion digestive, dissémination géographique (migrations). Espèces sensibles : oiseaux d’élevage (poulets ++), porcs. IFTAB 2009

ORIGINE AVIAIRE DES PANDEMIES 1918-1920: "grippe espagnole" virus A (H1N1): 20 millions de morts 1957: "grippe asiatique" virus A (H2N2): 98 000 morts aux USA 1968: "grippe de Hong-Kong": virus A (H3N2): 18 000 morts en France 1977: virus A (H1N1) grippe Russe IFTAB 2009

Grippe aviaire A(H5N1) : Guang Dong 1996 (oies), Hong Kong 1997 (poulets, Homme) Mutations très nombreuses depuis 1997 Souches 2005 comparées souches 1997, 2003 : Provoquent une plus grande mortalité animale Survivent plus longtemps dans l’environnement 2 changements récents : Développement d’une virulence pour le réservoir naturel Adaptation aux canards domestiques (porteurs sains) IFTAB 2009

 A(H5N1) = bon candidat pour la prochaine pandémie. Grippe aviaire A(H5N1) : Franchissement de la barrière d’espèce (oiseaux  mammifères) : Homme, chat, souris, furet, tigre… Réplication humaine extra-respiratoire : digestive, neurologique, endothéliale (virémie). Extension géographique rapide (Asie, Europe, Afrique) : épizootie  panzootie.  A(H5N1) = bon candidat pour la prochaine pandémie. IFTAB 2009

Grippe aviaire A(H5N1) : épizootie ( 05/09/2007 ) IFTAB 2009

Virus Pandémique : TRANSMISSION IFTAB 2009

Virologie : virus pandémique Emergence d’un nouveau sous-type viral A(HxNy) : Par recombinaison virus aviaire/virus humain à l’occasion d’une co-infection (Homme, porc) (1957, 1968). Ou par mutation d’un virus aviaire permettant son adaptation à l’Homme (1918). IFTAB 2009

? Nouveau virus réassortant Humain virus Avian virus A(H5N1) IFTAB 2009

Sous-type pandémique : Le virus pandémique devra : Être un nouveau variant Se transmettre facilement de l’animal à l’Homme Se transmettre facilement de l’Homme à l’Homme.  le virus pandémique n’existe pas encore ! IFTAB 2009

Pourquoi se préparer : données épidémiologiques IFTAB 2009

Epidémiologie de la pandémie : Origine : Asie (migrateurs, contacts Homme/volaille/porc) IFTAB 2009

Epidémiologie de la pandémie : Nouveau sous-type  absence d’immunité de la population. Atteinte de tous les pays, sur tous les continents, en l’espace de quelques mois (<12) : 25% population mondiale touchée. Par rapport aux sous-types humains, le nouveau sous-type sera responsable : D’un nombre beaucoup plus élevé de cas. De l’atteinte de sujets de tous âges (adultes jeunes). D’une gravité plus importante, d’une mortalité plus élevée. IFTAB 2009

Pandémie 1918 : mortalité USA, Mexique IFTAB 2009

Pandémie 1918 IFTAB 2009

Epidémiologie de la pandémie : En moyenne 3 pandémies (2 – 4) par siècle (archives fiables depuis le XVIème siècle) : Répétition environ tous les 10 – 40 ans. XXème siècle : 1918 (grippe « espagnole ») – 1957 (grippe « asiatique ») – 1968 (grippe « de Hong Kong ») – 1977 (grippe « russe »)  . Nous sommes à 40 ans de la dernière pandémie !  Pandémie de grippe : survenue certaine, date incertaine. IFTAB 2009

Grippe aviaire A(H5N1) :cas humains ( 10/09/2007 ) IFTAB 2009

Grippe aviaire A(H5N1) : cas humains Contacts répétés avec des volailles malades, consommation de volailles mortes Modes de transmission : contact (fientes, plumes), voie respiratoire (gouttelettes, aérosols) ; voie orale (viande, oeufs) ? Cas familiaux (Vietnam, Thaïlande, Indonésie) : contacts inter personnels étroits et répétés ; pas de mutation virale IFTAB 2009

Récapitulatif des cas humain de grippe A (H5N1) confirmés biologiquement (PCR ou isolement viral) notifiés par l’OMS (Janvier 2009) Pays 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 Total cas décès Azerbaïdjan 8 5 Bangladesh 1 Cambodge 4 2 7 China 13 3 6 37 25 Djibouti Egypte 18 10 9 53 23 Indonésie  20 55 45 42 24 141 115 Iraq Loas Myanmar Nigeria Pakistan Thailande 17 12 Turquie Viet-Nam 29 61 19 107 52 46 32 98 43 79 88 59 44 33 403 254 IFTAB 2009

Les phases de l’OMS : Période inter pandémique : Phase 1 : pas de nouveau sous-type Phase 2 : nouveau sous-type chez l’animal Période d’alerte à la pandémie : Phase 3 : infection humaine au nouveau sous-type sans transmission inter humaine Phase 4 : transmission inter humaine limitée Phase 5 : transmission inter humaine limitée, plus de cas Période de pandémie : Phase 6 : transmission inter humaine étendue IFTAB 2009

A quoi se préparer : modélisation épidémiologique IFTAB 2009

Modélisation de l’InVS (2004) : Institut national de veille sanitaire : www.invs.sante.fr/ Modèle statistique, avec différentes hypothèses : 3 taux d’attaque théoriques : 15 – 25 - 35% (Grippe A humaine : enfant 20% -- Adultes 7%) 2 vagues de 10 semaines chacune (1/3-2/3 des cas) Hospitalisation de 5% des cas 3 durées moyennes de séjour (DMS) : 5 – 10 - 15j Sans interventions sanitaires ( estimations hautes) Application à l’Ile-de-France (~ 11 millions d’habitants). IFTAB 2009

Modélisation de l’InVS (2004) : Nombre de cas hospitalisés (1ère vague de 10 semaines, France entière) selon le taux d’attaque : 15% : 455 500 35% : 1 100 000. Pédiatrie : 37 % des hospitalisations ( 170 000 – 400 000). Réanimation, soins intensifs pédiatriques : 15% des hospitalisations pédiatriques (25 000 - 60 000). IFTAB 2009

Modélisation de l’InVS (2004) : Besoins quotidiens en lits pédiatriques (Ile-de-France, 1ère vague, au pic) : 1500 à 5000 selon le taux d’attaque et la DMS. AP-HP : environ 1800 lits pédiatriques. Besoins quotidiens en lits de réanimation (Ile-de-France, tous âges, 1ère vague, au pic) : 1200 à 3000 selon le taux d’attaque et la DMS (dont 400 – 1000 de réanimation pédiatrique). AP-HP : environ 1000 lits de réanimation et soins intensifs (dont ~ 200 de pédiatrie). IFTAB 2009

Modélisation de l’InVS (2004) : Mortalité prévue (tous âges, 1ère vague, au pic) : 1300 - 3300 décès/semaine. Mortalité attendue sur les 2 vagues : 17 000 - 40 000 décès. . IFTAB 2009

Modélisation de l’InVS (2004) : leçons du modèle ? Chiffres hypothétiques = aide à la réflexion. Nombre de victimes attendues jamais rencontré dans l’histoire de la médecine moderne. Capacité d’accueil hospitalière actuelle très inférieure aux besoins attendus. Situation particulièrement critique pour la pédiatrie. Besoins humains et matériels nécessaires considérables. IFTAB 2009

Aspects cliniques de l’infection à A(H5N1) : Incubation :  7 jours Contagiosité ? J-1 à J+3, J+7 Plusieurs formes cliniques : Asymptomatiques Bénignes Sévères avec guérison Mortelles Terrain : Jeunes adultes Enfants IFTAB 2009

Aspects cliniques de l’infection à A(H5N1) : Mortalité élevée : Retard au diagnostic ? Retard à la prescription des antiviraux ? Insuffisance des moyens/compétences de réanimation ? Gravité intrinsèque ? Intensité de la charge virale Excès de la réponse immunitaire (cytokines) IFTAB 2009

Manifestations cliniques de l’infection à A(H5N1) : Fièvre 98% Signes respiratoires : Toux 85% Dyspnée 52% Signes ORL : Rhinite 40% Pharyngite 35% Syndrome grippal : Myalgies 20% Céphalées 15% Signes digestifs : Diarrhée 75% Vomissements 25% Douleurs abdominales 18% Signes neurologiques : Encéphalite 1% Infiltrat radiologique > 90% Signes biologiques : Lymphopénie 60% Leucopénie 60% Thrombopénie 40% Cytolyse hépatique 60% IFTAB 2009

Evolution clinique des formes graves d’infection à A(H5N1) : Rapidité évolutive ++ (heures, jours) Syndrome de détresse respiratoire aigu (SDRA) Défaillance multi-viscérale : Choc Insuffisance rénale aiguë Complications hémorragiques IFTAB 2009

Diagnostic de la grippe aviaire à la phase actuelle : Cas possible (InVS 07/08/2006) : Syndrome respiratoire aigu bénin ou modéré (fièvre > 38°C + toux/dyspnée) OU Syndrome de détresse respiratoire aiguë précédé d’un syndrome grippal, sans diagnostic étiologique reconnu ET Exposition au risque dans les 7 derniers jours avant le début des signes cliniques : Exposition professionnelle (prélèvements ou cas humain à A(H5N1)) Contacts rapprochés (< 1 mètre), répétés et prolongés, en zone d’épizootie, avec des oiseaux vivants ou morts, ou leurs fientes IFTAB 2009

Diagnostic de la grippe aviaire à la phase actuelle : Cas confirmé (InVS 07/08/2006) : Cas possible chez qui le prélèvement rhino-pharyngé a permis d’isoler la souche de grippe aviaire A(H5N1) dans un laboratoire de référence IFTAB 2009

Conduite à tenir devant un cas possible : Mettre en place les mesures barrières et la traçabilité Contacter l’InVS et le centre 15 Réaliser le prélèvement rhino-pharyngé (kit) Transférer le patient sur les centres de référence (Pitié-Salpêtrière, Bichat, Enfants-Malades) IFTAB 2009

Pandémie grippale : moyens thérapeutiques Traitements symptomatiques Antiviraux Vaccin IFTAB 2009

Mesures symptomatiques Hydratation Antipyrétiques Anticonvulsivants Antibiotiques ? Oxygénation Ventilation mécanique IFTAB 2009

Moyens de lutte : les antiviraux Anti-Neuraminidase Cible: NA Virus Grippe A & B Libération Amantadine /Rimantadine Cible: M2 Virus Grippe A Bourgeonnement Cytoplasme Assemblage Endocytose Acidification Traduction/Maturation Noyau Transcription/ Réplication Fusion/ Décapsidation Ribavirine Cible: Polymérases Virus à ARN IFTAB 2009

Analogue de l’acide sialique INHIBITEURS DE NEURAMINIDASE Analogue de l’acide sialique Noyau Neuraminidase Hémagglutinine Inhibiteurs de neuraminidase IFTAB 2009

INHIBITEURS DE NEURAMINIDASE Oseltamivir (Tamiflu®) : voie orale Zanamivir (Relenza®) : voie inhalée IFTAB 2009

Tamiflu®: Curatif (adulte, enfant > 1 an) : 5j Préventif (adulte, enfant > 13 ans) : 7j Importance de la précocité du traitement ++ (< 48h) IFTAB 2009

Antiviraux : Stocks nationaux , groupes prioritaires Schémas thérapeutiques (dose, durée, association) Stratégie d’utilisation pour les personnels exposés ? Résistances Effets secondaires : Cutanés, allergiques Digestifs (Tamiflu®) Respiratoires (Relenza®) IFTAB 2009

Vaccins Vaccin trivalent contre la grippe humaine : Ne protège pas contre A(H5N1) Protège contre le risque de recombinaison grippe humaine / grippe aviaire Vaccin contre la grippe A (H5N1) Vaccin contre le virus pandémique IFTAB 2009

Vaccin contre le virus pandémique Indisponible à la première vague Intervalle isolement de la souche pandémique – commercialisation du vaccin = 6 - 12 mois Groupes prioritaires IFTAB 2009

Plan gouvernemental IFTAB 2009

Les phases du plan gouvernemental : IFTAB 2009

Sources d’information : Site interministériel de préparation à la pandémie : http://www.grippeaviaire.gouv.fr/ Institut national de veille sanitaire : http://www.invs.sante.fr/surveillance/grippe_dossier/default.htm/ OMS : http://www.who.int/topics/avian_influenza/fr/ Institut National de Prévention et d’Education pour la Santé : http://www.inpes.sante.fr/ IFTAB 2009