Plan I – Introduction II – Cytogénétique et cytogénétique moléculaire Caryotype FISH Trisomie 21 Diagnostic post-natal DPN Indications du caryotype III – Génétique monogénique Types classiques de transmission mendélienne Autres types de transmission monogénique IV – Maladies à composante génétique

Plan V – Conseil génétique VI – Thérapies des maladies génétiques

III – Génétique monogénique > 5.000 maladies transmises sur un mode monogénique Dans 85%, gène connu 1 % des nouveau-nés vivants Gène sur : Autosome (chr 1 à 22) Gonosome (X ou Y) ADN mitochondrial Mutation récessive, dominante 1 gène => plusieurs maladies : hétérogénéité phénotypique 1 maladie => plusieurs gènes : hétérogénéité génétique/ allélique OMIM

III – Génétique monogénique Gène : unité d’information génétique Locus : Site physique où se situe une séquence d’ADN (codante ou non) sur un chromosome Allèle : une des différentes formes que peut prendre un même gène, à un locus donné Individu diploïde comporte pour chaque locus 2 allèles (1 maternel, 1 paternel) identiques : homozygote différents : hétérozygote polymorphisme génétique : allèles différents d’un individu à l’autre par extension, variantes d’une séquence non codante située à un locus donné

III – Génétique monogénique : 1 - Transmission mendélienne classique Dominant Récessif Autosomique DA RA Lié à l’X DLX RLX

III – Génétique monogénique : 1 - TM classique : DA Allèle a normal Allèle A pathologique Sujets sains [a] : aa Sujets malades [A] : Aa (AA létal) Unions et risque de transmission aa x Aa . 1/2 [A] malade 1/2 [a] sain

III – Génétique monogénique : 1 - TM classique : DA

III – Génétique monogénique : 1 - TM classique : DA Transmission « verticale » 1 parent atteint ½ descendance atteinte Hommes = femmes Transmission père – fils 1 germain sain = descendance saine

III – Génétique monogénique : 1 - TM classique : DA Exemples Hypercholestérolémie familiale (1/ 500) Achondroplasie - Chorée de Huntington : maladie neurodégénérative de l'adulte

III – Génétique monogénique : 1 - TM classique : DA Particularités DA: Pénétrance complète vs. Incomplète (saut de génération) Expressivité variable

III – Génétique monogénique : 1 - TM classique : DA Mutation de novo ou néomutation Un sujet malade naît de 2 parents sains et non porteurs de la mutation Apparition de l'allèle muté dans l'un des gamètes parentaux Dans la descendance : caractéristiques de l'hérédité AD Exemple : achondroplasie (80 %) Parfois liée à l’âge parental  Explique prévalence stable de la maladie si létale avant l’âge de procréer

III – Génétique monogénique : 1 - TM classique : DA Mécanisme : gain de fonction Protéine mutée empêche l’expression, le fonctionnement normal de la protéine normale restante (synthétisée par l’allèle non muté) Protéines de structures surtout, ou récepteurs (FGFR3) pour l’achondroplasie

III – Génétique monogénique : 1 - TM classique : RA Allèle a normal Allèle A pathologique Sujets sains [a] : aa et Aa Sujets malades [A] : AA Unions et risque de transmission A a AA [A] Aa [a] aA [a] aa [a] 1/4 [A] malades 3/4 [a] sains

III – Génétique monogénique : 1 - TM classique : RA

III – Génétique monogénique : 1 - TM classique : RA Transmission « horizontale » Pas de parent atteint ¼ descendance atteinte ½ descendance porteuse Hommes = femmes Transmission père – fils

III – Génétique monogénique : 1 - TM classique : RA Particularité de l ’hérédité récessive autosomique La consanguinité Unions entre sujets apparentés : 2 individus ayant au moins un ancêtre commun Risque plus grand d'avoir reçu de leur ancêtre commun, à un locus donné, un allèle identique et donc d'avoir des enfants homozygotes

III – Génétique monogénique : 1 - TM classique : RA Particularité de l ’hérédité récessive autosomique Hétérozygotie composite 2 mutations différentes d’un gène responsable de la maladie Mécanisme : Perte de fonction Baisse de 50% de la synthèse d’une protéine empêche l’exécution d’une fonction Enzymes essentiellement « haploinsuffisance » : 50% d’activité enzymatique restante insuffisante

III – Génétique monogénique : 1 - TM classique : RA EXEMPLE : MUCOVISCIDOSE Fréquence : 1/2500 (population caucasienne) Fréquence des hétérozygotes : 1/25 Mutations : > 1000 F508 (F508del) = 70 % des mutations 7 - 8 mutations fréquentes (G542X, N1303K,…) variations régionales ou ethniques Grande variabilité d'expression selon les mutations présentes Pathologie généralisée des glandes exocrines séreuses et à sécrétion muqueuse : accumulation d'épaisses sécrétions dans les voies respiratoires et digestives Diagnostic moléculaire anté et post-natal Diagnostic d’hétérozygotie possibles

III – Génétique monogénique : 1 – TM classique : RLX X porteur gène normal Xm porteur gène muté Fréquence X >> Fréquence Xm femme XX > XXm > XmXm homme XY > XmY (hémizygote) Unions et risque de transmission XXm x XY X Y Xm XXm XmY XX XY ½ F conductrice ½ H atteint

III – Génétique monogénique : 1 – TM classique : RLX

III – Génétique monogénique : 1 – TM classique : RLX Atteinte exclusive des garçons ½ garçons atteints ½ filles porteuses (sauf 45, X0) Pas de transmission père – fils Particularité RLX Inactivation aléatoire de l’X : phénotype pathologique peut s’observer à un moindre degré chez les filles Néomutations

III – Génétique monogénique : 1 – TM classique : RLX DYSTROPHIE MUSCULAIRE DE DUCHENNE (DMD) Affaiblissement musculaire progressif, pseudo- hypertrophie des mollets, perte de la marche progressive, décès adulte jeune par insuffisance respiratoire Fréquence : 1/3500 garçons Gène : Xp21 Protéine : Dystrophine

III – Génétique monogénique : 1 – TM classique : synthèse Mode de transmission Union la plus fréquente Risque pour la descendance Dominant autosomique Sain x Malade ½ enfants atteints Récessif autosomique 2 hétérozygotes ¼ enfants atteints Récessif lié à l’X Femme conductrice x Homme sain ½ garçons atteints

III – Génétique monogénique : 1 – TM classique : synthèse Exemples :

III – Génétique monogénique : 2 – TM maternelle : mitochondriale Mitochondries Génome de type procaryote ; sans lien avec l’ADN nucléaire 100 à 100.000 copies du génome par cellule 37 gènes dont 13 codent des protéines de la chaîne respiratoire Mutations ponctuelles, délétions, duplications Phénotypes Atteintes neuro-musculaires et neuro-sensorielles Particularités Pas de transmission père – enfants Très grande variabilité de l’atteinte (les organes touchés, la sévérité de l’atteinte) selon le nombre de copies pathologiques du génome transmis

IV – Maladies à composante génétique Déterminisme génétique et environnemental Maladies complexes de la vie adulte Maladie à gène majeur de susceptibilité (BRCA1,2,…) : 15% des naissances Maladie multifactorielle (DID, maladies auto-immunes,…) Exemple : maladie des artères coronaires

Maladies multifactorielles Maladies Mendéliennes Monogéniques/monofactorielles Allèle pathogène Effet majeur Nécessaire et suffisant Maladie rare car allèle pathogène rare Effet modéré des facteurs d’environnement (pénétrance plutôt élevée et expressivité peu variable) Maladies multifactorielles Maladies multigéniques Allèle de susceptibilité Effet mineur Ni nécessaire, ni suffisant Maladie +/- rare mais allèle de susceptibilité souvent fréquent Effet assez important des facteurs d’environnement (pénétrance assez faible et expressivité assez élevée)