Maladies auto-immunes et grossesse Emmanuelle PANNIER Unité Puzos Maternité Port-Royal GH Cochin 2014

Maladies auto-immunes et grossesse Lupus érythémateux systémique Syndrome des antiphospholipides Anti-SSA/Ro et Anti-SSB/La Autres connectivites Sclérodermie systémique Myosites inflammatoires Vascularites nécrosantes

Lupus Erythémateux Systémique

Lupus érythémateux systémique Le modèle de maladie auto-immune non spécifique d’organe d'origine inconnue affecte la peau, les articulations, le rein, les poumons, le système nerveux, les séreuses et/ou d'autres organes. Anomalies immunologiques spécifiques, production de certains anticorps anti-nucléaires. L'évolution : alternance rémissions / poussées

« Les » Lupus Lupus discoïde Lupus cutané subaigu Lupus érythémateux systémique Panniculite lupique Lupus tumidus Lupus bulleux Le lupus  les affections lupiques

Critères de classification: au moins 4 critères /11

LES et Epidémiologie Les femmes, notamment dans la tranche d’âge de 20 à 40 ans, sont atteintes 7 à 9 fois plus que les hommes La prévalence est de l'ordre de 5 à 250 cas pour 100 000 habitants Plus fréquent dans les populations antillaises, afro-américaines et hispano-américaines

La clinique : la peau Lupus aigu

Lupus engelure Lupus subaigu

La Clinique : Les articulations Arthralgies : 75% Arthrites : 25% Erosions : 5 à 10% Déformation de Jaccoud : 2 à 4%

Les atteintes rénales du lupus Importance pronostique majeure Protéinurie et/ou hématurie avec ou sans élévation de la créatinine : 50% des patients Surviennent dans les 6 à 36 mois suivant le diagnostic IRnC chez 30% des patients Hypocomplémentémie et Ac anti-ADN natif : prédictifs d’une atteinte rénale

La Biologie : Facteurs Anti-Nucléaires

Anticorps anti-ADN natif Test moins sensible que les FAN mais beaucoup plus spécifique Corrélation à l’évolutivité de la maladie lupique à une atteinte rénale grave Recherche par : Test radio-immunologique de FARR +++ IFI sur Crithidia Lucilae ELISA (IgG & IgM)

Activation du Complément au cours du Lupus Systémique In vivo : C1q C3 C5b-9 In vitro : Lupus : consommation CH50 C3 C4 Syndromes infl : surproduction consommation CH50 C3 C4 C3dg, iC3b, Ba, Bb, C5b-9

Journée Lupus et Grossesse- 21/09/2012 C3 et anti-ADN Augmentation physiologique du complément de 10 à 50 % en cours de grossesse Interprétation plus difficile en cours de grossesse Anormalement normal Bas (consommation voie classique) Complément bas et anticorps anti-ADN natif positifs au cours du 2ème trimestre: Corrélé à la survenue de complications obstétricales Pertes fœtales Prématurité D’avantage si le lupus est cliniquement actif Journée Lupus et Grossesse- 21/09/2012 Clowse ME, 2011, J of Rheumatol, 38: 1012

Lupus et Fertilité Comparable patientes / contrôles Infertilité ou hypofertilité: liée à une insuffisance ovarienne d’origine médicamenteuse (Cyclophosphamide) Liée à une insuffisance rénale sévère (> 250 µmol/l)

Lupus et Fertilité Traitements de la stérilité : Augmentation exponentielle du taux d’œstradiol Risque de poussées lupiques et thromboses A proposer après un diagnostic précis de la stérilité Au sein d’une équipe rodée… Sous couvert d’un traitement optimisé Maintien du Plaquenil Introduction ou augmentation d’une Corticothérapie Éventuellement Héparinothérapie Le Thi Huong, Ann Med Int, 2003,154;45-50

Journée Lupus et Grossesse- 21/09/2012 La grossesse : longtemps déconseillée Risque de poussées Augmentation de la morbimortalité Maternelle Fœtale Aujourd’hui : Plus de 90% de naissances vivantes 80 % des grossesses : sans évènements Journée Lupus et Grossesse- 21/09/2012 Buyon JP, ACR 2011, abstract 1707 Journée Lupus et Grossesse 21/09/2012

Lupus et grossesse Etude américaine : mortalité maternelle X 20 Les patientes lupiques: Moins de naissances vivantes que dans la population générale 339 patientes 313 naissances / 479 attendues- SIR 0,65 Taille des familles plus petite Moins d’enfants qu’elles ne le désirent Plus de pertes fœtales Clowse ME, Am J Obstet Gynecol, 2008:199;127 Vinet E, Arthritis care and research, 2011,63; 1068 Clowse ME, Arthritis care and research, 2012,64; 668

Complications de la grossesse lupique Grossesse / Lupus Poussées Systémiques Rénales Lupus / Grossesse Morbimortalité Maternelle Fœtale

Grossesses lupiques et poussées Modifications physiologiques en cours de grossesse: Arthralgies Signes généraux (fatigue, œdèmes) Anémie modérée, thrombopénie modérée Protéinurie de faible abondance < 300 mg/24h Peut rendre difficile l’évaluation de l’activité de la maladie Journée Lupus et Grossesse- 21/09/2012 Lateef A, 2012, Nature Reviews, advance on line publication

Grossesses lupiques et poussées Selon les séries : au cours de 13,5 à 65 % des grossesses lupiques Variabilité due à : Design des études Définition de la poussée Hétérogénéité des populations étudiées Ethnie Centres tertiaires Journée Lupus et Grossesse- 21/09/2012 Stojan G, 2012, Expert Rev Clin. Immunol, 8 (5), 439

Grossesses lupiques et poussées Cohorte Période Nbre de grossesses Poussées (%) Registre français 1994 1987-1992 103 34/75 (45%) Cortez-Hernandes 2002 1984-1999 39/103 (39%) Clowse 2005 1987-2002 267 51/267 (21%) Carvalheiras 2010 1993-2007 51 16/51 (31%) Le Thi Huong Du, revue de médecine interne, 1994, 15; 306 Cortez-Hernandes, Rheumatology, 2002, 41; 643 Journée Lupus et Grossesse- 21/09/2012 Carvalheiras G, Clin Rev Allergy Immunol, 2010, 38;302 Clowse ME, Arthritis and Rheumatism, 2005,52;514-521

Quels types de poussées ? Le plus souvent : poussées cutanées et/ou articulaires modérées, peu sévères Poussées sévères rapportées dans 10 à 40% des patients selon les séries La fréquence de ces poussées est d’autant plus faible que la maladie est calme et bien contrôlée avant la grossesse Journée Lupus et Grossesse- 21/09/2012 Khamashta MA, best practice and research, 2006,20;685

Journée Lupus et Grossesse- 21/09/2012 Impact de l’activité du lupus sur la grossesse Etude sur 267 grossesses lupus actif avant la grossesse : Aggravation de la maladie chez 58% des patientes 42% de pertes fœtales lupus quiescent avant la grossesse : Aggravation de la maladie chez 8% des patientes 11% de pertes fœtales Journée Lupus et Grossesse- 21/09/2012 Clowse ME, Arthritis and Rheumatism, 2005,52;514-521

Quand surviennent les poussées ? Etudes 1er T 2ème T 3ème T PP Clowse 2005 14/173 (8%) 23/221 (13%) 29/213 (14%) - Carvalheiras 2010 1/51 (2%) 7/51 (14%) 3/51 (6%) 5 (10%) 20 SA 32 SA Post P Poussées modérées 10,2% 7,8% - Poussées sévères 2,1% 2,4% Clowse et Al, Arthritis and Rheumatism, 2005,52;514-521 Carvailheiras et Al, Clinic Rev Allerg Immunol, 2010, 38;302 Buyon JP, ACR 2011, abstract 1707 Journée Lupus et Grossesse- 21/09/2012

Rein et grossesse Débit de filtration glomérulaire : augmente d’environ 50 % en cours de grossesse Adaptation au volume sanguin Conduit à une diminution du taux de créatinine Protéinurie 300 mg/24 heures : physiologique Surveillance BU+++ Branch , 1992, Am J Reprod Immunol, 28 (3-4)

Grossesses lupiques et poussées rénales ATCD de néphrite lupique : Augmente le risque de poussées systémiques Augmente le risque de poussées rénales Néphrite lupique active : Risque de pertes fœtales au 1er trimestre: de 8 à 36% Risque de RCIU / MFIU Données récentes : bon pronostic de la grossesse en cas de néphrite lupique en rémission complète avec fonction rénale normale Journée Lupus et Grossesse- 21/09/2012 Gladman D, journal of rheumatology, 2010, 37; 754

Facteurs de risque de poussées de lupus Maladie active avant la grossesse Maladie très active dans les années précédant la grossesse (rein…) Arrêt du PLAQUENIL avant la grossesse Journée Lupus et Grossesse- 21/09/2012 Clowse ME, Arthritis Rheumatism, 2006, 54 (11); 3640 Le Guern, Pannier, Goffinet, Presse Med, 2008

Morbidité/mortalité maternelle 13 700 000 de naissances / 13 555 patientes lupiques de 2000 à 2003 Mortalité maternelle X 20 Comorbidités (HTA, diabète, Insuffisance rénale) Complications médicales (thromboses, hémorragies, infections) Complications obstétricales (PE, prématurité, césariennes) Journée Lupus et Grossesse- 21/09/2012 Clowse ME, Am J Obstet Gynecol, 2008:199;127

Complications obstétricales Journée Lupus et Grossesse- 21/09/2012 Clowse ME, Am J Obstet Gynecol, 2008:199;127

Journée Lupus et Grossesse- 21/09/2012 Prééclampsie 22 % des patientes lupiques vs 7,6% dans la population générale Facteurs de risque de prééclampsie : Antécédent de néphrite lupique SAPL/APL HTA Thrombopénie Diminution du complément Journée Lupus et Grossesse- 21/09/2012 Ruiz-Iraztorza, 2011, eur J Clin Invest, 41;672

Journée Lupus et Grossesse- 21/09/2012 Pertes fœtales Avant 1975 : 43 % de pertes fœtales 2000-2003 : 17 % de pertes fœtales Facteurs prédictifs de survenue de pertes fœtales Activité du lupus Néphrite lupique APL /SAPL / ACC type lupique HTA Thrombopénie Clark, 2005, J Rheumatol, 32, 1709 Clowse, 2006, obstet gynecol, 107, 293 Locksin, 2012, Arthritis Rheumatism, 64, 2311 Journée Lupus et Grossesse- 21/09/2012

Journée Lupus et Grossesse- 21/09/2012 Prématurité La complication la plus fréquente Selon les séries : près de la moitié des grossesse lupiques se terminent avant 37 SA Facteurs prédictifs : Néphrite lupique Maladie active Thyroïdite APL HTA Protéinurie Journée Lupus et Grossesse- 21/09/2012 Lateef A, 2012, Nature Reviews, advance on line publication

Journée Lupus et Grossesse- 21/09/2012 RCIU 10 à 30% des grossesses lupiques Poids de naissance plus faible chez les lupiques quelque soit l’âge gestationnel par rapport à une population contrôle Facteurs prédictifs : Néphrite lupique Maladie active Thyroïdite APL HTA Protéinurie Journée Lupus et Grossesse- 21/09/2012 Lateef A, 2012, Nature Reviews, advance on line publication

Prise en charge d’une grossesse lupique Consultation préconceptionnelle Surveillance clinique mensuelle Signes cliniques d’activité TA Observance des traitements Surveillance biologique mensuelle Paramètres habituels (hémogramme, bilan hépatique, ionogramme, fonction rénale, protéinurie, sédiment urinaire) Anticorps anti-ADN natif Complément, C3 Dosage du Plaquénil

Consultation préconceptionnelle Prise en charge multidisciplinaire Gynécologue-Obstétricien Médecin Interniste / Rhumatologue / Dermatologue Lupus calme depuis au moins 6 mois, défini par un score d’activité bas. Grossesse déconseillée en cas d’Insuffisance Rénale ou d’HTAP

Première consultation Éviction des traitements tératogènes (au moins 3 mois avant) METHOTREXATE ® Cyclophosphamide (ENDOXAN®) CELLCEPT® AINS IEC et ARA II

Première consultation Adaptation des traitements Hydroxychloroquine (PLAQUENIL®) Azathioprine (IMUREL®) Cortocoïdes non fluorés (doses faibles recommandées) MéthylDopa (ALDOMET®), Nicardipine (LOXEN®), Labétalol (TRANDATE®) Costedoat, Revue Med Interne 2003 Jun;26(6):467-9

Surveillance fœtale Biométrie foetale Périmètre céphalique Périmètre abdominal Fémur 1 fois par mois ou tous les 15 jours si RCIU Courbes de croissance fœtale Estimation du poids fœtal

Surveillance échographique : biométries Hypotrophie fœtale RCIU

Surveillance fœtale Doppler ombilical Un facteur pronostic fœtal à court terme Résistances élevées Diastole nulle Reverse Flow

Surveillance fœtale Doppler de l’artère cérébrale moyenne

Surveillance fœtale Doppler veineux du canal d’Arantius

Un facteur pronostic maternel et fœtal à moyen terme : Surveillance fœtale Doppler utérin Un facteur pronostic maternel et fœtal à moyen terme : reflet d’un défaut de remodelage vasculaire Spectre normal artère iliaque externe artère utérine Résistances élevées et Notch Le Thi Huong, Rheumatology 2006;45:332-338 Carbillon L, Rev Med Interne 2006;27:111–116

Surveillance fœtale Pas avant 24 SA Mensuel entre 24 et 37 SA Rythme Cardiaque Fœtal Pas avant 24 SA Mensuel entre 24 et 37 SA Hebdomadaire après 37 SA Augmenter la fréquence en cas de complication maternelle et/ou foetale

Les risques spécifiques Grossesse et anti-SSA/Ro, anti-SSB/La

Grossesse, anti-Ro / SSA et anti-La / SSB Au cours de quelles maladies auto-immunes? Lupus érythémateux systémique Syndrome de Gougerot-Sjögren Syndrome sec oculaire et buccal Manifestations extraglandulaires Connectivites mixtes P. Gordon, Presse Med, 2002

Grossesse, anti-Ro/SSA et anti-La/SSB Il s’agit cependant d’un risque faible Fréquence du BAVc = 1 à 2% Risque de récurrence = 10 à 17 % Un diagnostic de manifestation cutanée de LN chez un 1er enfant prédit un RR X 6-10 d’avoir un 2è enfant avec atteinte cardiaque dans la fratrie J. Buyon, J Am Coll Cardiol, 1998 N. Costedoat, J Gynecol Obstet Biol Reprod, 2006 P. Izmirly, Arthrit Rheum, 2010

Grossesse, anti-Ro/SSA et anti-La/SSB Surveillance échographique particulière chez une patiente porteuse d’un anti-SSA/Ro et/ou SSB/La : Tous les 15 jours entre la 16ème et la 26ème semaine toutes les semaines en cas d’ATCD de BAVc J. Buyon, J Am Coll Cardiol, 1998

Les BAV congénitaux (1) Ralentissement ou interruption de la conduction auriculo-ventriculaire avec une fréquence auriculaire normale (P) et une fréquence ventriculaire < 110 bpm (QRS) BAV du 1er degré : simple retard de conduction auriculo-ventriculaire augmentation de l’espace PR avec des ondes P toujours suivies de complexes QRS Un BAV est défini par un ralentissement ou une interruption de la conduction auriculo-ventriculaire avec une fréquence auriculaire normale et une fréquence ventriculaire basse, < 110 bpm, ce qui permet de faire le diagnostic différentiel avec la bradycardie sinusale (où la fréquence auriculaire est lente, égale à la fréquence ventriculaire, avec une conduction 1:1, sans fluctuation du rythme (dans le cadre d’une souffrance fœtale / anomalies de Doppler)) On distingue classiquement 3 degrés de BAV : le BAV du 1er degré : qui est un simple retard de la transmission de l’influx auriculaire au ventricule, ce qui se traduit sur l’ECG par une augmentation de l’espace PR avec des ondes P tjs suivies de complexes QRS N. David, Echocardiographie fœtale, Masson, 2009 51

Les BAV congénitaux (2) BAV du 2nd degré : fréquence auriculaire normale avec une contraction auriculaire sur deux bloquée BAV du 3è degré (BAV complet) : dissociation complète entre la fréquence auriculaire qui est normale et régulière et la fréquence ventriculaire qui est lente Le BAV du 2è degré, qui est un bloc incomplet, est défini par une fréquence auriculaire normale avec une onde P sur 2 bloquée (et qui est à distinguer de l’extra-systolie bigéminée) Le BAV3 est le BAV complet. Il est marqué par une dissociation complète entre la fréquence auriculaire qui est normale et régulière et la fréquence ventriculaire qui est lente. +++ Les BAV 1 et 2 peuvent régresser spontanément ou sous traitement (par corticoïdes fluorés). Lorsqu’un BAV3 est constitué, il est définitif. L’idée est donc de dépister les BAV de faible degré et de rechercher les allongements pathologiques de l’espace PR en anté-natal. bloc auriculo-ventriculaire 2/1 à distinguer de l’extra-systolie bigéminée bloquée par la régularité des ondes P N. David, Echocardiographie fœtale, Masson, 2009 52

Tolérance fœtale du BAVc Dépend de l’importance de la bradycardie. Une fréquence ventriculaire < 60 bpm expose au risque d’insuffisance cardiaque foetale La tolérance fœtale du BAVc dépend de la fréquence ventriculaire. Une bradycardie < à 60 bpm expose au risque d’insuffisance cardiaque fœtale avec son cortège de symptômes que sont la fuite tricuspide, la cardiomégalie et l’akinésie ventriculaire, les anomalies de doppler sur le canal d’Arantius avec onde a nulle voire négative, ainsi que les signes d’anasarque fœtal associé avec l’hydramnios, l’œdème pré-frontal ou généralisé, les épanchements pleuraux ou péricardiques et l’ascite, pouvant aboutir à la mort fœtale in utero 53

Morbi-mortalité du BAVc La mortalité du BAVc complet est de 16 à 19% Le BAV complet est une complication sévère du Lupus Néonatal et sa mortalité est de 16 à 19% selon les séries. Plus la bradycardie est sévère, plus le risque d’anasarque foetal est important. Il en va de même pour le risque de mort fœtale in utero. A. Groves, Heart, 1996 54

Méthodes de mesure de PR (1) Mode TM (mécanique) OG VG VD OD Coupe 4 cavités latéralisée avec alignement d’une cavité ventriculaire et auriculaire controlatérale En mode-M, obtention simultanée en de l’enregistrement de la contraction auriculaire et ventriculaire Quelles sont les méthodes de mesure de l’espace PR en anténatal? Il existe depuis 10 ans une abondante littérature sur le sujet. Il y a tout d’abord le mode TM (Time Motion) qui est une méthode de mesure mécanique. En imagerie bidimensionnelle, on obtient une coupe 4 cavités légèrement latéralisée de façon à aligner une cavité ventriculaire et une cavité auriculaire contro-latérale On lance le mode-M pour obtenir simultanément l’enregistrement de la contraction du myocarde auriculaire et ventriculaire. Cette méthode n’est pas une méthode de mesure très précise. S.E. Sonesson, Arthrit Rheum, 2004 Van Bergen, Am J Obstet Gynecol, 2004 A. Wojakowski, UOG, 2009 J.C. Fouron, Obstetrics & Gynecol, 2000 J. Glickstein, Fetal Diagn Ther, 2004 55

Méthodes de mesure de PR (2) Mode Doppler Pulsé (hémodynamique) Coupe 5 cavités après verticalisation du SIV (haut ou bas) Fenêtre DP dans la chambre de chasse du VG pour obtenir simultanément le flux à travers la VM et la VAo VD OG Ao On lui préfèrera donc le mode Doppler Pulsé qui est une méthode de mesure hémodynamique et là, il y a 2 techniques possibles. Soit, en imagerie bidimensionnelle, on obtient une coupe 5 cavités après verticalisation du SIV vers le haut ou vers le bas On positionne la fenêtre Doppler Pulsé dans la chambre de chasse du VG de façon à obtenir simultanément le flux entrant à travers la valve mitrale et le flux d’éjection à travers la valve aortique On obtient ainsi un spectre diphasique pour la valve mitrale composé d’une onde E et d’une onde A. Ce flux est antérograde puisque c’est un flux entrant. et on obtient un spectre monophasique pour la valve aortique qui est rétrograde puisque c’est un flux d’éjection. On mesure ainsi l’intervalle situé entre le début de l’onde A de la valve mitrale et le début de la systole aortique. Mesure de l’intervalle situé entre le début de l’onde A de la VM et le début de la systole aortique V. Le Guern, E. Pannier, F. Proulx, Le retard de croissance intra-utérin, Elsevier Masson, 2012 56

Méthodes de mesure de PR (3) Mode Doppler Pulsé (hémodynamique) Ao VCS A 90° de la 4 cavités apicale, coupe longitudinale de la VCS et de l’Ao ascendante Fenêtre DP large sur les 2 vaisseaux E S Autre technique de mesure en mode Doppler Pulsé. A partir d’une coupe 4 cavités apicale en 2D, on tourne la sonde à 90° pour obtenir une coupe longitudinale de la Veine Cave Supérieure et de l’Ao ascendante. On élargit la fenêtre Doppler de façon à englober les 2 vaisseaux. Comme pour tous les spectres veineux, celui de la VCS est triphasique avec une onde S, une onde E qui sont antérogrades et une onde A qui est ici rétrograde et qui correspond à la contraction auriculaire. Le spectre de l’Ao ascendante est monophasique et se retrouve dans la même direction que l’onde A. On mesure ainsi l’intervalle situé entre le début de l’onde A de la VCS et le début de la systole aortique. Mesure de l’intervalle situé entre le début de l’onde A de la VCS et le début de la systole aortique V. Le Guern, E. Pannier, F. Proulx, Le retard de croissance intra-utérin, Elsevier Masson, 2012 57

Valeurs de référence Les valeurs normales sont corrélées à l’âge gestationnel et à la fréquence cardiaque foetale Références de mesure de conduction A-V par la méthode VCS / Ao Asc Références de mesure de conduction A-V par la méthode in VM / out VAo Les valeurs normales du temps de conduction auriculo-ventriculaire sont corrélées à l’âge gestationnel et à la fréquence cardiaque fœtale. On trouve dans la littérature des valeurs de référence de mesure de conduction auriculo-ventriculaire par la méthode Flux entrant dans la Valve Mitrale / Flux d’éjection dans la valve Aortique et des références par la méthode Veine Cave Supérieure / Aorte Ascendante. On peut ainsi retenir qu’un temps de conduction auriculo-ventriculaire normal est de 111 msec +/- 17. A savoir également que la méthode VM/Vao est la plus facile à réaliser et que la méthode VCS/AoAsc est plus délicate à obtenir mais est plus fiable. M. Nii, Heart, 2006 G. Andelfinger, 2006 Temps AV normal : 111 ± 17 msec 58

Traitement curatif du BAVc Corticoïdes fluorés bétaméthasone, CELESTENE® dexaméthasone, SOLUDECADRON® Immunoglobulines IV Pas de consensus actuel médicaments doses Le traitement curatif du BAVc repose sur l’utilisation des corticoïdes fluorés qui sont la seule forme de corticoïdes à passer la barrière placentaire, que ce soit la bétaméthsaone, le CELESTENE ou la dexaméthasone, le SOLUDECADRON. Des protocoles de perfusion d’immunoglobulines intra-veineuses sont également proposés. Il n’y a pas de consensus actuel ni sur les médicaments à administrer ni sur les doses à utiliser. En France, depuis la publication d’Olivier Baud sur la toxicité neurologique des sulfites contenus dans la dexaméthasone sur le cerveau des enfants prématurés, la préférence est à la Bétaméthasone alors que c’est la Dexaméthasone qui est étudiée aux Etats-Unis. Nous attendons les résultats des études internationales en cours, que ce soit les études PRIDE et PITCH au Etats-Unis ou ceux des cohortes, françaises notamment. Etude PRIDE (PRospective evaluation of fetuses with auto-immune associated congenital heart block in the PR intervall and Dexamethason Evaluation study) sont établies sur la base de l’utilisation de la Dexaméthasone Etude PITCH (Preventive IVIG Therapy for Congenital Heart Block study) PRIDE study / PITCH study / cohortes françaises O. Baud, NEJM, 1999 S. Saleeb, Arthrit Rheum, 1999 E.T.Jaeggi, Circulation, 2004 N. Costedoat, Arthrit Research & Therapy, 2005 D. Friedman, Am J Cardiol, 2009 D. Friedman, Arthrit Rheum, 2011 59

Traitement préventif du BAVc Corticoïdes non fluorés : Prednisone (CORTANCYL®) K. Shinohara, Obstet Gynecol, 1999 N. Costedoat, Rev Med Int, 2003 Hydroxychloroquine (PLAQUENIL®) Le traitement préventif comporte les corticoïdes non fluorés de type Prednisone mais ce traitement est controversé car les corticoïdes non fluorés ne passent pas la barrière placentaire et certaines revues de la littérature n’ont pas montré d’efficacité de ce traitement dans la prévention de la récidive d’un BAVc. Plus intéressant est la dernière publication de Peter Izmirly qui montre l’effet protecteur du PLAQUENIL sur la récidive : 40 enfants exposés au Plaquénil dont 3 ont un trouble cardiaque / 217 enfants non exposés dont 46 avec un trouble cardiaque ce qui donne un taux de récidive de 7,5% versus 21,2% de récurrence avec un petit p égal à 0,05. Ceci est également notre expérience à Port-Royal avec Véronique Le Guern HCQ 7,5% - Non HCQ 21,2% (p= 0,05) P. Izmirly, Circulation, 2012 60

BAV seulement ? (1) Malformations cardiaques (2.8%) CIA, CIV Sténoses pulmonaires TGV M. Eronen, Pediatrics, 2001 N. Costedoat, Arthri Rheum, 2004 Cardiomyopathies dilatées épanchement péricardique fœtal fonction VG normale en anténatale dégradation lente de la fonction VG en post natal N’y a t-il que les BAV comme complications cardiaques du Lupus Néonatal? La réponse est non. Sont rapportés également dans la littérature une incidence plus fréquente de malformations cardiaques chez les enfants porteurs de BAVc que dans la population générale. Sont décrits des CIA, des CIV, des SP et un cas de TGV. Sont décrits également des cardiomyopathies dilatées se présentant avec un épanchement péricardique foetal avec fonction VG normale en anténatal puis détérioration lente et progressive de la fonction VG aboutissant à une insuffisance cardiaque. J.P. Moak, J Am Coll Cardiol, 2001 N. Costedoat, Arthrit Res Ther, 2005 61

BAV seulement ? (2) Fibro-élastose endocardique Hyperéchogénicité Epaississement myocardique G. Guettrot-Imbert, J Rheum, 2011 Autre lésion cardiaque décrite dans le Lupus Néonatal : la fibro-élastose endocardique. Elle est liée au dépôt des anticorps sur le tissu endo et myocardique. Elle se caractérise par une hyperéchogénicité qui peut siéger de façon diffuse : dans les oreillettes, sur les anneaux ou les piliers valvulaires, dans les ventricules. S’y associe également un épaississement tu tissu myocardique en regard de ces échogénicités. Elle peut également parfois, mais pas toujours, être associée à une dilatation et à une dysfonction ventriculaires qui font toute la gravité de cette atteinte. Dilatation ventriculaire Dysfonction ventriculaire L.E. Nield, J Am Coll Cardiol, 2002 62

Lupus érythémateux néonatal Signes cliniques Atteinte cutanée Atteinte hématologique Atteinte hépatique Bloc auriculoventriculaire congénital ± atteinte cardiaque. Réalisation d’un ECG chez tous les enfants en période néonatale (dépistage de BAV incomplets)

Eruption cutanée 15 à 20 % des enfants avec lupus néonatal Entre 2ème et 3ème mois (néonatal/photoT) Disparaît avec clearance des Ac (15 à 17 sem) Lésions annulaires; maculopapuleuses, squameuses; région périorbitaire ++/ tout le corps Photosensibilité Pas de traitement nécessaire Risque > d’atteinte cardiaque dans la fratrie P. Izmirly, 2010

Autres atteintes Anomalies hématologiques: Thrombopénie : à la naissance  2 à 4 sem Neutropénie, anémie Perturbations du bilan hépatique (25%): ↑ transaminases cholestase

A la naissance chez une mère anti SSA et/ou SSB Examen clinique complet: auscultation, peau NFS plaquettes lors du prélèvement guthrie ECG ≥ J3: FC, PR, QTc Rassurer Avertir de l’éruption cutanée en parlant de sa bénignité Recommandation d’un écran total dans les premiers mois Pas de risque augmenté de lupus néonatal avec allaitement maternel

SAPL et Grossesse

Lupus et Anticorps antiphospholipides 10 - 20% de Lupus systémiques compliqués d’un syndrome des antiphospholipides = SAPL (thrombose + APL) LUPUS syst 20 - 40% porteurs d'APL isolés 50% feront un SAPL dans les 10 ans !

Le Syndrome des Anti-Phospholipides (SAPL) SAPL : une des plus importantes causes curables de fausses couches (FCS) précoces récurrentes. Prévalence de SAPL chez les femmes avec FCS précoces récurrentes : 15% Taux de FCS du 1er T de 90% chez les femmes avec SAPL non traitées

SAPL : Les critères cliniques Thrombose(s) artérielle(s) et/ou veineuse(s) et/ou microvasculaire(s): Un ou plusieurs épisodes cliniques de thrombose artérielle ou veineuse La thrombose doit être confirmée par Doppler ou par des données histopathologiques Evènements obstétricaux Au moins une mort fœtale (> 10 SA) Au moins une naissance prématurée (avant 34 SA) d’un enfant morphologiquement normal Ou au moins 3 fausses-couches précoces (< 10 SA) sans autre cause par ailleurs Miyakis et Al, J Thrombosis Haemostasis, 2006, 295-306

SAPL : Les critères biologiques Anticoagulant circulant de type lupique dépisté selon les recommandations de l’International Society on Thrombosis and Haemostasis (à 2 reprises espacées de 12 semaines) Ac anticardiolipines IgG et/ou IgM à titre moyen ou élevé détecté par un test ELISA standardisé (à 2 reprises espacées de 12 semaines) Ac antib2GP1 IgG et/ou IgM détecté par un test ELISA standardisé (à 2 reprises espacées de 12 semaines) Miyakis et Al, J Thrombosis Haemostasis, 2006, 295-306

Complications Obstétricales du SAPL Infertilité : 24 à 42% FCS à répétition MFIU Prééclampsie : 32 à 50% des cas RCIU Prématurité : 32 à 65 % des cas Le Guern V., F. Goffinet, Presse Médicale 2008

Les différents phénotypes du SAPL

Anticoagulant circulant Ac anti-b2 GP1 OR = 2,9 Anticoagulant circulant OR = 4 Triple positivité OR = 9,2

Les situations spécifiques : antiphospholipides Les objectifs du traitement anticoagulant Améliorer le pronostic maternel, fœtal et néonatal en prévenant les pertes fœtales, la pré éclampsie, la prématurité Réduire voire éliminer le risque thrombotique maternel lié au SAPL durant la grossesse

Aspirine + Héparine Empson M, Cochrane Database Syst Rev 2005;18

Prise en charge pratique 4 situations envisagées SAPL obstétrical défini APL + Pas de grossesse antérieure APL + 1 seul épisode de FCP SAPL veineux ou artériel

Situation 1 : SAPL obstétrical défini : APL + évènements obstétricaux Apport des études randomisées+++ supériorité indiscutable de l’association aspirine/héparine HBPM +++ / HNF : moins d’effets indésirables Aspirine en préconceptionnel HBPM dès la confirmation de la grossesse IU : enoxaparine 4000 UI/j Si ATCD de FCP sous ce traitement : doses curatives 2 injections par jour

Situation 2 : SAPL artériel ou veineux Anticoagulation efficace avant la grossesse par AVK (embryonopathie entre 6ème et 12ème semaine puis anomalies SNC) Dès l’obtention d’un test de grossesse positif : HBPM à doses curatives en 2 injections avec surveillance de l’activité antiXa + Aspirine faible dose

Situation 3 : APL + et un seul épisode de FCP Situation plus délicate non abordée dans les études randomisées Un seul épisode de FCP : difficile de le rapporter à la seule positivité des APL (qui doivent être contrôlés à 2 reprises) Médecins interrogés : 92% prescrivent de l’aspirine seul A proposer en particulier si contexte auto-immun sous-jacent Pas ou peu d’indications à l’héparine Erkan D, Rheumatology, 2008; 47(suppl 3): iii23-7

Situation 4 : APL+ et pas de grossesses antérieures Situation fréquente+++ LES ou ATCD familiaux de LES ou de SAPL LES : Hydroxychloroquine (PLAQUENIL®) certainement : diminution de l’activation plaquettaire par les ACL + Aspirine Pas de LES ni d’autres maladies autoimmunes : contrôle titre des APL Surveillance simple 85% des médecins interrogés prescrivent de l’aspirine…

Autres maladies auto-immunes systémiques

Sclérodermie systémique Plusieurs formes cliniques Forme cutanée diffuse Forme cutanée limitée Les atteintes viscérales à prendre en compte : RGO Atteinte pulmonaire avec pneumopathie infiltrante diffuse HTAP Atteinte rénale, risque de crise rénale sclérodermique

Sclérodermie systémique La sclérodermie systémique ne semble pas être aggravée par la grossesse Etudes anciennes : 10% de RCIU Etudes récentes : RCIU non confirmé Le risque : crise rénale sclérodermiforme : justifie l’introduction d’IEC malgré leur caractère tératogène A. Bérezné, Presse Médicale 2008

Myosites inflammatoires (MI) Polymyosite/dermatomyosite Pronostic fœtal lié à l’activité/inactivité de la maladie musculaire RCIU observé chez 33% des patientes avec MI actives/ 13,6% des patientes avec MI inactives Possiblement lié à la forte corticothérapie générale utilisée D. Dimitri, Presse Médicale 2008

Vascularites nécrosantes Elles sont rares +++ Maladie de Takayasu, purpura rhumatoide, Behcet, Wegener, Churg et Strauss, périartérite noueuse Pas d’aggravation de la maladie au cours de la grossesse Planification de la grossesse + suivi multidisciplinaire souhaitable Complications obstétricales principalement en cas d’insuffisance rénale chronique séquellaire C. Pagnoux, Presse Médicale 2008