CHMI 3226 F Biochimie II - Métabolisme Semaine du 9 octobre Structure et métabolisme des glucides 6. Métabolisme du glycogène E.R. Gauthier, Ph.D. Université Laurentienne Biochimie II – A2010

Homéostasie du glucose Catabolisme du glucose: central au métabolisme énergétique cellulaire; Homéostasie maintenue grâce à l’équilibre entre la synthèse et la dégradation des polymères du glucose: Amidon chez les plantes Glycogène chez les animaux; Le métabolisme du glycogène est extrèmement important chez les animaux: Entreposage du glucose sous forme de glycogène en temps d’abondance (p.ex. après les repas) réserve de glucose utilisable rapidement au besoin réponse « fight or flight » Période de jeûne Sensible à la régulation par l’insuline et le glucagon E.R. Gauthier, Ph.D. Université Laurentienne Biochimie II – A2010

Glycogène Polymère de glucose (a 14) avec ramifications (a 16); Particulièrement abondant dans le foie est les muscles; E.R. Gauthier, Ph.D. Université Laurentienne Biochimie II – A2010

Synthèse du glycogène Synthèse requiert le G6P, qui doit être activé via sa conversion en UDP-glucose; L’UDP-glucose est alors polymérisé via la glycogène synthase L’amylo-(1,4 - 1,6)-transglycosylase synthétise les ramifications en catalysant le transfert de petites chaînes 6 à 7 résidus des glucose (à partir d’un segment d’au moins 11 résidus) sur l’hydroxyl du C6 d’un glucose situé à l’intérieur du polymère Une protéine appelée glycogénine agit comme point de départ pour la synthèse de nouvelles molécules de glucogène (attache C1 d’un UDP-glucose sur le groupe OH d’un résidu Tyr de la protéine). E.R. Gauthier, Ph.D. Université Laurentienne Biochimie II – A2010

Synthèse de l’UDP-glucose UDP-glucose pyrophosphorylase 2Pi Pyrophosphatase inorganique H2O E.R. Gauthier, Ph.D. Université Laurentienne Biochimie II – A2010

Synthèse du glycogène E.R. Gauthier, Ph.D. Université Laurentienne Biochimie II – A2010

Glycogénolyse Dégradation du glycogène; Donne des produits différents selon les tissus: Muscle: Produit du G6P Acheminé vers la glycolyse/cycle du citrate pour la production d’ATP; Foie: Génère du glucose Acheminé vers d’autres organes (globules rouges, cerveau, adipocytes). Étape limitante: hydrolyse de la liaison (a 14) des résidus glucose (à partir des extrémités non-réductrices) par la glycogène phosphorylase: (Glycogène)n + Pi  glucose-1P + (glycogène)n-1 La glycogène phosphorylase hydrolyse les liaisons (a 14) jusqu’à ce qu’elle soit à 4 résidus d’une ramification. Le polymère formé est alors appelé dextrine limite; La liaison (a 16) des ramifications est hydrolysée via l’enzyme de débranchement; E.R. Gauthier, Ph.D. Université Laurentienne Biochimie II – A2010

Action de la glycogène phosphorylase E.R. Gauthier, Ph.D. Université Laurentienne Biochimie II – A2010

Action de l’enzyme de débranchement E.R. Gauthier, Ph.D. Université Laurentienne Biochimie II – A2010

Glycogénolyse La structure du glycogène permet de libérer simultanément du glucose-1P à partir de plusieurs extrémités non-réductrices; Ainsi, beaucoup de glucose peut être obtenu rapidement en cas de besoin. Rouge: extrémités non-réductrices Vert: ramifications (a16) E.R. Gauthier, Ph.D. Université Laurentienne Biochimie II – A2010

Glycogénolyse Dans le muscle et le foie: Dans le foie seulement: Conversion du G1P en G6P via la phosphoglucomutase: Dans le foie seulement: Conversion du G6P en glucose par la G6P phosphatase: G6P + H2O Glucose + Pi E.R. Gauthier, Ph.D. Université Laurentienne Biochimie II – A2010

Régulation du métabolisme du glycogène Trois hormones sont particulièrement importantes dans la régulation du métabolisme du glycogène: l’insuline le glucagon l’adrénaline. E.R. Gauthier, Ph.D. Université Laurentienne Biochimie II – A2010

Régulation du métabolisme du glycogène Insuline: Petite protéine de 51 acides aminés: Chaîne A: 21 aa Chaîne B: 30 aa Produite par les cellules b du pancréas Sécrétée dans le sang lorsque le taux de glucose sanguin est élevé (donc lorsque l’apport alimentaire est adéquat); Provoque : L’entrée du glucose dans les organes cibles: foie, muscle, adipocytes (in-sulin); Stimulation de la conversion du glucose en glycogène E.R. Gauthier, Ph.D. Université Laurentienne Biochimie II – A2010

Histologie du pancréas Pancréas endocrine Formé des ilôts de Langerhans: Cellules a: sécrétion du glucagon; Cellules b: sécrétion de l’insuline Pancréas exocrine: Production d’enzymes nécessaires à la digestion (trypsine, ect). ilôts de Langerhans E.R. Gauthier, Ph.D. Université Laurentienne Biochimie II – A2010

Régulation du métabolisme du glycogène Glucagon: Petite protéine de 29 acides aminés Produite par les cellules a du pancréas Active lorsque le taux de glucose sanguin est trop bas (donc en situations de jeûne); Tissus cibles: foie et adipocytes Stimule: la glycogénolyse La gluconéogenèse (synthèse du glucose à partir d’intermédiaires métaboliques) http://www.bb.iastate.edu/~marit/lectures/BBMB645/heterotrimeric%20G%20proteins%20-%20Wendy%20Thomas.pdf E.R. Gauthier, Ph.D. Université Laurentienne Biochimie II – A2010

Contrôle du taux de glucose sanguin E.R. Gauthier, Ph.D. Université Laurentienne Biochimie II – A2010

Contrôle du taux de glucose sanguin Process Entrée du glucose (muscles & adipocytes). Gluconéogenèse (foie) Glycogenèsis (foie & muscles) Glycogénolyse (foie & muscle) Insuline Glucagon + - - + + - - + E.R. Gauthier, Ph.D. Université Laurentienne Biochimie II – A2010

Régulation du métabolisme du glycogène Adrénaline (épinéphrine): Hormone de type catécholamine similaire à la tyrosine; Libérée par les glandes surrénales (adrenals) lors de situations de stress; Provoque la dégradation du glycogène et accélère la glycolyse. E.R. Gauthier, Ph.D. Université Laurentienne Biochimie II – A2010

Régulation du métabolisme du glycogène La glycogène phosphorylase et la glycogène synthase sont toutes deux soumises à une régulation serrée par phosphorylation L’insuline, le glucagon et l’adrénaline vont agir en grande partie sur le métabolisme du glycogène en déclanchant la phophorylation/déphosphorylation de ces enzymes. COVALENT REGULATION Active form “a” Inactive form “b” Glycogen phosphorylase -P -OH Glycogen synthase -OH -P E.R. Gauthier, Ph.D. Université Laurentienne Biochimie II – A2010

Action du glucagon et de l’adrénaline Le glucagon et l’adrénaline (hormones extracellulaires) vont toutes deux agir sur leur tissus cibles via leur liaison à un récepteur membranaire spécifique; Cette interaction va déclancher une série d’évènements intracellulaires qui vont culminer dans la mobilisation du glucose à partir du glycogène. E.R. Gauthier, Ph.D. Université Laurentienne Biochimie II – A2010

Action du glucagon et de l’adrénaline b g Protéines G Récepteur du Glucagon Adénylate cyclase ATP cAMP C R Protéine Kinase A Unités catalytiques régulatrices Unités C actives Unités R inactives Régulation du métabolisme du glucose/glycogène E.R. Gauthier, Ph.D. Université Laurentienne Biochimie II – A2010

cAMP http://fig.cox.miami.edu/~lfarmer/BIL265/CAMP.HTM E.R. Gauthier, Ph.D. Université Laurentienne Biochimie II – A2010

Action du glucagon et de l’adrénaline E.R. Gauthier, Ph.D. Université Laurentienne Biochimie II – A2010

Action de l’insuline Insuline Récepteur de l’insuline Transphosphorylation P Domaine tyrosine kinase IRS-1 PI3K Vésicule de sécrétion Transporteur du Glucose (Glut4) Glucose PPase-1 Fusion avec membrane plasmique E.R. Gauthier, Ph.D. Université Laurentienne Biochimie II – A2010

Action de l’insuline E.R. Gauthier, Ph.D. Université Laurentienne Biochimie II – A2010

Influence du glucose E.R. Gauthier, Ph.D. Université Laurentienne Biochimie II – A2010

Diabète Le diabète est une maladie caractérisée par une diminution de la capacité que l’organisme possède à assimiler le glucose; Il existe deux grands types de diabète: Type I: Insulino-dépendant Causé par une incapacité du pancréas à produire de l’insuline Traité par l’injection régulîère d’insuline Type II: Insulino-indépendant Sécrétion de l’insuline se fait normalement Causé par une incapacité des cellules cibles de l’insuline à répondre à l’activation du récepteur insuline Retrouvé particulièrement chez les personnes obèses E.R. Gauthier, Ph.D. Université Laurentienne Biochimie II – A2010