MARQUEURS BIOCHIMIQUES DE L’ INSUFFISANCE CARDIAQUE de MATTEIS Olivier DESC Réanimation Médicale Grenoble Mai 2006

Physiopathologie de l’insuffisance cardiaque Agression myocardique Aigue ou chronique Surcharge en pression ou destruction myocardique Pérennisation de l’agression myocardique SRAA SN Remodelage Ventriculaire Fonctionnel pour conservation débit et PA Inflammation, dépôts collagène, hypertrophie des cellules viables adjacentes, apoptose. + Autres mécanismes adaptatifs Down-régulation du sarcolème et des réc. adrénergiques. Activation programme fœtal. Modifications prot. contractiles. Surexpression hormones rég: BNP, angiotensine II tissulaire Dilatation V Hypertrophie V Fibrose

Les Biomarqueurs Cardiaques 3 Types de Biomarqueurs de L’ICard Marqueurs de l’agression myocytaire (et du remodelage) Indicateurs de la réponse inflammatoire. Médiateurs neuro-hormonaux +++

Marqueurs de l’agression myocytaire (et du remodelage) Troponine Chef de fil des marqueurs de l’agression myocytaire quelqu’en soit le mécanisme (coronarien ou non). Troponine  au stade avancé de ICard et si décompensation indépendamment de tout mécanisme ischémique Corrélée au statut hémodynamique, au pronostic de la maladie et à sa rapidité d’évolution. Horwich TB et al. Circulation, 2003 Protéine de liaison aux acides gras cardiaques (heart-type fatty acid binding protein) et chaîne légère de type 1 de la myosine (myosin light chain-1) Certaines études ont démontré leur intérêt potentiel dans la stratification de l’insuffisance cardiaque en combinaison au BNP. Arimoto T et al. J Card Fail, 2005 Biomarqueurs du remodelage de la matrice extracellulaire: (Tendance actuelle) Le polymorphisme du gène de la métalloprotéinase dépend du phénotype et de l’étiologie de l’insuffisance cardiaque

Indicateurs de la réponse inflammatoire Nombreux  CRP dans ICard surtout si exacerbation Les plus fréquemment rapportés dans la littérature sont les récepteurs de l’IL-1, de l’IL-2, l’IL 18 et autres cytokines. Limas CJ et al. Eur J Clin Invest, 2003 Aucune spécificité

Médiateurs neuro-hormonaux Activation de 2 systèmes vasoconstricteurs Intérêt de leur dosage en clinique limité. SRAA  activité rénine plasmatique,  angiotensine II Système adrénergique  catécholamines circulantes Démontrées dans des grandes études sur les IEC ou les -bloquants. Surexpression corrélée à la sévérité et au pronostic de l’ ICard Givertz MM et al. Eur Heart J 2004

Médiateurs neuro-hormonaux Peptides natriurétiques majeurs Peptide atrial natriurétique (ANP) Peptide natriurétique C d'origine endothéliale Brain Natriuretic Peptide (BNP) d'origine cardiaque: le plus spécifique de la dysfonction ventriculaire  intéret clinique +++ Libération à partir des granules de stockage par étirement des cardiomyocytes Secondairement à une élévation du stress pariétal: Surcharge en pression ou volume Taux plus élevés chez la femme, le sujet âgé, l’insuffisant rénal

BNP Natriurétique Vasodilatation Inhibition SN Inhibition SRAA

BNP et NT-ProBNP Les données démontrées pour le BNP le sont pour le NT-proBNP avec des valeurs seuil différentes

Diagnostic d’une dyspnée aigue Intéret principal du BNP = attribuer ou non à une défaillance cardiaque une dyspnée aigue VPN surtout +++ Démontré pour la 1 ère fois en 1994 Davis M et al. Lancet, 1994 D’autant plus utile que: Symptômes modérés Patient âgé Comorbidités Etude Breathing Not Properly (BNP), 2002 Multicentrique, 1586 patients admis aux urgences pour dyspnée aigue

Résultats: le BNP - Est utile pour poser ou exclure le diag. d’ ICard devant une dyspnée aigue Si < 100 ng/L (=pg/ml): très haute VPN Si < 50: VPN = 96% - Puissance supérieure au jugement clinique du cardiologue au vu de histoire clinique + Examen clinique + RP

Diagnostic d’une dyspnée aigue I.Card très peu probable I.Card très probable

Aide au diagnostic d’I.Card Chronique Symptomatique BNP proportionnel à: Dyspnée selon echelle NYHA FEVG Fx diastolique VG Plus performant pour le diagnostic d’I.Card systolique ou mixte que diastolique Plus performant pour le diag d’I.Card G que D

Aide au Diagnostic d’I.Card asymptomatique Moins performant que pour l’ICard symptomatique Overlap avec valeurs normales  problème de valeur seuil Un screening pourrait permettre d’identifier les patients à risque d’ ICard susceptibles de bénéficier d’un traitement précoce IEC, -bloquants Intéret d’un Screening ciblé sur population à risque ?? Diabète, IDM récent, I rénale évoluée, tt anthracyclines de Lemos JA et al. Lancet 2003

Limites du BNP pour le diagnostic d’I.Card Valeurs seuils pour diagnostiquer une décompensation cardiaque aigue chez l’I.Card chronique? Intéret des valeurs de références chez un patient donné? (Non démontré) Pathologies intriquées Ex: pneumopathie et décompensation cardiaque, BPCO et ICard  Une valeur de BNP élevée n’élimine pas une pathologie associée

Pronostic chez l’ I.Cardiaque BNP = Marqueur pronostic chez l’insuffisant cardiaque symptomatique ou non de: Décès (toute cause) Décès de cause cardio-vasculaire Ré hospitalisation pour cause cardiaque 6 mois après décompensation Survenue d’un évènement cardiaque (ex: mort subite, décompensation aigue, FA) Anand et al. Circulation, 2003 Hartmann et al. Circulation 2004 Framinham Offspring study. Wang et al. N Engl J Med, 2004 + Nombreuses études Analyses multivariées; des hautes valeurs de BNP sont: Facteur pronostic le plus performant dans certaines études Parfois seul facteur pronostic indépendant indépendant de l’age, stade de dyspnée NYHA, FEVG, ATCD d’IDM... Maeda K et al. J AM Coll Cardio, 2000 Stanek B et al. J Am Coll Cardio, 2001 Richard AM et al. Circulation 1999

Pronostic:  BNP pourrait également être associé à... Mortalité chez le diabétique Mortalité I.coronarienne stable ou instable Mortalité des CPC, HTAP I et toutes causes d’I.card D Après IDM: à la Mortalité, au risque d’ I.card chronique ou aigue Voire Mortalité dans la population générale avec ou sans maladie cadiovasculaire !!! Wallen T et al. Heart,1997 Mc Donagh TA et al. Heart, 2001

BNP pour guider le traitement Peu de données mais prometteur, reste à prouver +++  BNP si traitement efficace de la décompensation cardiaque (prouvée par des mesures hémodynamiques invasives)par diurétiques et VD Knebel et al. J Cardiol Frail 2005  BNP sous -bloquants, antialdostérone, IEC, ARA2  du BNP au cours du séjour hospitalier améliore le pronostic.  BNP aggrave le pronostic Ex: BNP pourrait aider a adapter posolgies d’IEC, de diurétiques et d’antialdostérone. Contribuer à la décision de transplantation cardiaque, de défibrillateur implantable... ... à poser l’indication du carvedilol Richards AM et al. J Am Coll Cardiol 2001

BNP pour guider le traitement Use of B-type natriuretic peptide in the evaluation and management of acute dyspnea Mueller C et al. N Engl J Med 2004 Etude Randomisée, 452 patients pour dyspnée aigue aux urgences Clinique+ECG+RP+/-écho coeur  idem + BNP systématique Seuils BNP fixés pour l’origine cardiaque à la dyspnée: <100=exclusion et >500= retenu Interprétation: grace au BNP Traitement approprié plus précoce Diagnostic I.Card ou diag. différentiel plus précoce Le BNP remplace un examen complémentaire plus coûteux Devenir à 30 jours identique

BNP, Bénéfice Cout-efficacité  10% des hospitalisations non nécessaires Economiserait 400 milions de $/an aux USA Etude REDHOT, Maisel et al. J Am Coll Cardiol, 2004

BNP et Insuffisance coronarienne Insuf.Coronaire aigue (= ACS) Etudes OPUS-TIMI, TACTICS-TIMI, FRISC II, etc  BNP après un ACS avec ou sans élévation du ST  facteur pronostic défavorable indépendant de troponine et CRP  Mortalité et  Défaillance cardiaque Non prédictif de nouvel ACS Pas de différence si dosé Admission  H=6 Plus prédictif si dosé à l’admission + à 72H Pour la mortalité à 2 ans: plus prédictif si dosé 3 ou 6 mois après un ACS que à l’admission ou à 48H Implication thérapeutique du BNP après ACS non validée Insuf. Coronaire stable Valeur pronostique sur la mortalité à long terme et le risque d’évènement cadiovasculaires > à ceux donnés par les FDR CV classiques Valeur seuil inconnue Pas d’implication thérapeutique démontrée

BNP et autres pathologies Valvulopathies RA (Petites études) lien avec sévérité, retentissement fonctionnel et progression Pronostic d’une évolution post-opératoire défavorable Pourrait aider à décider du moment optimal du remplacement valvulaire Implication thérapeutique incertaine Evaluation du risque d’une thérapeutique délicate Chirurgie non cardiaque chez un patient cardio-vasculaire Traitement par Anti-COX2 Avant chimiothérapie cardiotoxique Succès d’une cardio-version chez un patient en AC/FA Optimisation du traitement de resynchronisation ventriculaire

Utilisation combinée des biomarqueurs A partir des études OPUS-TIMI et TACTICS-TIMI (450 et 1635 patients) ACS sans élevation du ST  Dosage Troponine I + BNP + CRP Chaque biomarqueur = facteur indépendant prédictif de la cause du décès: insuffisance cardiaque ou IDM (selon le marqueur élevé) Utilisation combinée: mortalité X2 pour chaque biomarqueur supplémentaire élevé (p=0,01) Pronostic à 30 jours 6 mois et 10 mois

Biomarqueurs cardiaque,avenir Traitement guidé par l’utilisation combinée de biomarqueurs?

Synthèse: Interet clinique des biomarqueurs de l’insuffisance cardiaque En dehors du BNP et NT-proBNP pas d’implication clinique Ne peuvent etre utilisés seuls indépendamment de la clinique Intérêt clairement démontré: Diagnostic et triage: dyspnée aigue +++ Pronostic: I.Card, insuffisance coro stable ou ACS, RA Leur place pour guider la thérapeutique reste à préciser Recommandé pour le diagnostic, l’évaluation pronostique et le traitement de l’ICard par l’ European Society of Cardiology Task Force en 2000 et 2005.

Références Role of B-Type natriuretic paptide and NT-proBNP in clinical routine Weber M et al. Heart,2006 Cardiac biomarkers: a contemporary status report. (Review) Maisel S et al. Nature Clinical Pratice. Cardiovascular Medecine, 2005 Advances in Cardiac Biomarkers. (Review) Jennifer M et al Emerg Med Clin N Am, 2005 B-Type natriuretic Peptide in cardiovascular disease de Lemos James A et al. The Lancet, 2003