Prophylaxie Post-Exposition Sexuelle Dr Jade GHOSN Laboratoire de Virologie CHU Necker EA MRT 3620 Université Paris Descartes Médecine Interne & Maladies Infectieuses CHU Bicêtre Université Paris-Sud

Exposition sexuelle L’exposition sexuelle est le premier mode de contamination par le VIH dans le monde Le risque d’infection est favorisé par: La concentration de VIH dans les secrétions génitales Des facteurs locaux augmentant l’infectiosité (augmentant la transmission), ou la susceptibilité (augmentant la contamination): IST, inflammation locale Des facteurs individuels: RS pendant les règles, absence de circoncision Des facteurs mécaniques: viol

Exposition sexuelle avec risque viral: définition Tout contact d’une muqueuse avec un liquide biologique susceptible de contenir des virus est une situation d’exposition potentielle à ces virus, et donc de transmission

PPEs: Objectif et Rationnel Réduire (sans toutefois l’annuler) le risque de séroconversion après une exposition sexuelle à risque Rationnel: Données expérimentales chez le singe (mais surtout exposition IV) PTME: réduction de la transmission verticale Données rétrospectives chez le personnel soignant après accident d’exposition au sang Données prospectives non randomisées chez des homosexuels masculins ayant reçu PPEs chez des personnes ayant reçu PPEs après agression sexuelle

Infectés Non-infectés Total Contrôles n=6 AZT+3TC+IDV PO AZT+3TC s/c + IDV PO Infectés 6 5 2 Non-infectés 1 4 Total Bourry, AIDS 2009

PPEs: dans quelles situations?   EXPOSITIONS SEXUELLES Patient source Risque et nature de l’exposition Infecté par le VIH De sérologie inconnue - Rapports anaux   Prophylaxie recommandée Prophylaxie recommandée uniquement si personne source ou situation reconnue à risque - Rapports vaginaux - Fellation réceptive avec éjaculation Prophylaxie non recommandée Rapport d’experts 2006

Risque et nature de l’exposition Prise en charge réactualisée par la circulaire du 13 mai 2008 (n°DGS/R12/DHOS/DGT/DSS/2008/91)   EXPOSITIONS SEXUELLES Patient source Risque et nature de l’exposition Infecté par le VIH De sérologie inconnue - Rapports anaux   Prophylaxie recommandée Prophylaxie recommandée uniquement si personne source ou situation reconnue à risque1 - Rapports vaginaux - Fellation réceptive avec éjaculation Prophylaxie discutée si personne source ou situation reconnue à risque1 Rapport d’experts 2008

Et si le partenaire source est séropositif pour le VIH, sous TARV, avec charge virale plasmatique indétectable?

Effet de la trithérapie sur la transmission hétérosexuelle Etude prospective de 393 couples hétérosexuels à Madrid Le patient index était HIV +, première consultation 1991-2003 Le seul facteur de risque, parmi les partenaires, était l’exposition au cas index Tous les partenaires ont eu un test VIH, pour mesurer la prévalence parmi les partenaires. Castilla, et al. JAIDS 2005; 40:96-101

Prévalence de l’infection VIH chez les partenaires Pré-HAART HAART Pourcentage des partenaires infecté(e)s

Préservatifs plus trithérapie comparés aux préservatifs : 2 études africaines Ce qu’elles avaient en commun: Transmission en Ouganda Couples séro-discordant Promotion d’utilisation de préservatifs Ce qui était différent: Etude A*, en absence de trithérapie, évaluait l’effet de la circoncision sur la transmission d’homme à femme Etude B** en présence de trithérapie This has now been confirmed separately in a number of studies. More recently Castilia [misspelled?] demonstrated a powerful effect of HAART on heterosexual transmission of HIV in Spain. For further details, I will refer you to the paper, but basically what you see is that with HAART there was very little transmission whether it was with HAART or temporarily associated with the use of HAART. Very good news in that regard. * Wawer M et al. Abstract 33 LB, 15th CROI, Boston 2008 **Bunnell R et al. Abstract 29, 15th CROI, Boston 2008

Résultats Etude A* Etude B** Préservatifs   Trithérapie -  N infections observed 12/ 100 PA 0.5/ 100 PA 95% CI 9 – 15 0.01-3.0 This has now been confirmed separately in a number of studies. More recently Castilia [misspelled?] demonstrated a powerful effect of HAART on heterosexual transmission of HIV in Spain. For further details, I will refer you to the paper, but basically what you see is that with HAART there was very little transmission whether it was with HAART or temporarily associated with the use of HAART. Very good news in that regard. * Wawer M et al. Abstract 33 LB, 15th CROI, Boston 2008 **Bunnell R et al. Abstract 29, 15th CROI, Boston 2008, AIDS 2006

Pas de transmission si CV « indétectable » Tous Homme-Femme Femme-Homme Pas de transmission si CV « indétectable » Etude « Rakai »: Risque de transmission en fonction de la charge virale Quinn et al. N Engl J Med 2000;342:921-9

« Rare » ou « jamais » ? Pas d’infections à partir d’individus à virémie basse, dans des couples sérodiscordant (Quinn et al.) Mais le nombre des couples observés est relativement bas. Les intervalles de confiance incluent zéro, mais également 1% par an. 1% par an pourrait signifier 10% en 10 ans… (etc.)

Le problématique risque zéro Zéro transmission parmi 100 couples pendant 1 an : C’est bien, mais quid si 1000 couples pendant 10 ans? Où placer la limite ? Les rares exceptions, comment être sûr ?

David P Wilson, Matthew G Law, Andrew E Grulich, et al Relation entre la charge virale VIH et l’infectiosité: une analyse modélisée Relation between HIV viral load and infectiousness: a model-based analysis David P Wilson, Matthew G Law, Andrew E Grulich, et al Lancet 2008:314-320

Résultats (3) Effet de la charge virale sur la relation entre le risque cumulé de transmission du VIH et le nombre de rapports sexuels Probabilité cumulée de transmission 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 200 400 600 800 1000 Transmission insertive pénis-vagin Transmission réceptive pénis-vagin Transmission pénis-anus 400 c/ml 50 c/ml 10 c/ml 5 c/ml Nombre de rapports sexuels Ces résultats suggèrent que le degré de suppression de la charge virale sous traitement efficace peut avoir un impact significatif sur le taux de transmission sexuelle du VIH. Si le préservatif est abandonné au sein des couples sérodifférents dont le partenaire séropositif pour le VIH est sous traitement efficace, les taux de transmission devraient sensiblement augmenter. Wilson D., et al. Lancet 2008; 372:314–20

Nombre attendu de séroconversions VIH parmi Type d’exposition sexuelle Résultats (2) Nombre attendu de séroconversions VIH parmi 10 000 couples serodifférents au sein d’une population hypothétique après 1000 rapports sexuels, avec bornes inférieure et supérieure d’incertitude Charge virale du partenaire infecté Type d’exposition sexuelle Valeur attendue Borne inférieure Borne supérieure 5 c/ml Femmehomme 164 56 471 Hommefemme 326 111 920 Hommehomme 2823 1060 6191 10 c/ml 215 80 564 425 159 1096 3524 1477 6871 50 c/ml 398 181 854 781 359 1635 5565 3059 8325 400 c/ml 872 517 1441 1669 1007 2674 8391 6543 9557 Le nombre attendu de séroconversions VIH après 1000 rapports sexuels (= 10 ans) est élevé quelque soit le type d’exposition sexuelle, mais surtout chez les homosexuels masculins. Wilson D., et al. Lancet 2008; 372:314–20

Discussion/Conclusion (1) Si le risque de transmission sexuelle pour un seul rapport sexuel est faible à l’échelle de l’individu, le taux de transmission sur une population importante est substantiel. De plus, ce risque pourrait être aggravé par les rebonds virologiques. Même si le traitement antirétroviral réduit significativement le risque de transmission sexuelle, il ne peut pas se substituer à l’usage du préservatif. La charge virale plasmatique n’est pas forcément le reflet de la charge virale dans les fluides génitaux. L’absence de cas de transmission au sein de couples hétérosexuels où le partenaire séropositif pour le VIH est efficacement traité n’est pas surprenante du fait de l’effectif limité des cohortes étudiées. Wilson D., et al. Lancet 2008; 372:314–20

Discussion/Conclusion (2) Une sur interprétation de la déclaration suisse pourrait avoir des conséquences négatives en terme d’abandon du préservatif, ce qui engendrerait une augmentation du taux de transmission sexuelle à large échelle. En l’état actuel des connaissances, la déclaration suisse peut être applicable à l’échelle individuelle, en concertation avec le médecin référent et en fonction des circonstances. Elle ne peut être généralisée à l’ensemble des patients recevant un traitement efficace. A ce jour, il semble prématuré de promouvoir le traitement antirétroviral comme stratégie de santé publique pour réduire le risque de transmission sexuelle du VIH. Wilson D., et al. Lancet 2008; 372:314–20

Pour les expositions sexuelles: Pour les expositions au sang professionnelles avec risque intermédiaire: Pour les expositions sexuelles: y compris chez des sujets avec contrôle virologique au long cours Rapport d’Experts 2008

Évolution virale spécifique dans le compartiment génital masculin Une autre façon d’explorer la population virale ds le liquide séminal est l’étude phylogénétique des quasi-espèces présentes ds ce compartiment. Ds l’étude menée par Kiessling et co, on voit aisément que les quasi-espèces virales isolées ds le sperme sont regroupées entre elles, et sont distantes des quasi-espèces virales isoées ds le sang, ce qui témoigne d’une évolution virale spécifique ds le compartiment génital masculin.

Corrélation ARN-VIH entre le sang et le sperme Discordance: ARN-VIH détectable (médiane 1770 cp/ml, 255 – 25100) dans le liquide séminal chez 5% des hommes traités avec charge virale plasmatique indétectable depuis plus de 6 mois Marcelin et al, AIDS 2008 Excrétion intermittente de virus dans le liquide séminal Bujan et al, AIDS 2004 IST asymptomatique pouvant favoriser la production locale de virus dans le sperme

le meilleur …de CROI 2009 Persistance de l’ARN VIH-1 dans le plasma séminal chez des patients sous traitement ARV efficace (1) 1ère étude, USA(1) : suivi longitudinal (J0 à S24) de patients sous HAART avec mesure de l’ARN VIH-1 dans le plasma séminal (PS). Excrétion du VIH-1 dans le PS à au moins un point donné chez 12/25 patients (48 %) et lors de 16 % des visites avec un ARN VIH-1 indétectable dans le sang 2ème étude, France(2) : mesure de l’ARN VIH-1 dans le sang et dans le PS chez 264 paires d’échantillons provenant de 145 patients inclus dans un programme d’assistance médicale à la procréation Plasma séminal Les techniques utilisées pour la quantification de l’ARN VIH-1 dans le plasma séminal avaient des seuils de détection à 300 c/ml dans la 1ère étude, et 200 c/ml dans la 2ème étude. + - 9 23 7* 225 Sang * 7 patients sous HAART efficace avec une CV plasmatique indétectable avaient un ARN VIH-1 détectable dans le PS (1) Sheth P, CROI 2009, Abs. 50 ; (2) Marcelin AG, CROI 2009, Abs. 51

Concentrations ARV (ng/ml) le meilleur …de CROI 2009 Persistance de l’ARN VIH-1 dans le plasma séminal chez des patients sous traitement ARV efficace (2) Patient Age CD4 (/mm3) ARN VIH-1 (c/ml) Cellules rondes (106/ml) Traitement ARV en cours Concentrations ARV (ng/ml) Sang Plasma séminal Plasma séminal 1 39 368 < 40 940 0,4 ZDV+3TC+IDV/r ND 2 529 257 3,4 3TC EFV LPV/r 1 594 3 486 9 656 726 < 10 < 30 3 55 360 1230 6,6 ZDV 388 4 43 779 255 1,5 TDF FTC ATV 81 87 5 47 526 802 11 IDV/r 626 2 726 3 516 1 756 6 40 500 267 12 FTC+ATV/r 7 692 620 3,7 15 1 219 95 163 Ce tableau détaille les différentes caractéristiques chez les 7 patients avec un ARN VIH-1 détectable dans le plasma séminal et une charge virale indétectable dans le sang. Cette étude, et celle de Sheth (Abs. 50) montrent donc que le risque de transmission n’est pas nul pour les patients sous HAART efficace, même si aucune certitude n’existe sur l’infectivité des virions détectés dans le plasma séminal. Des effectifs plus importants seront nécessaires pour étudier la relation entre la composition des traitements ARV et la persistance du VIH dans le plasma séminal. ND : Non Déterminé Marcelin AG, CROI 2009, Abs. 51

Corrélation ARN-VIH entre le sang et le sperme Discordance: ARN-VIH détectable (médiane 1770 cp/ml, 255 – 25100) dans le liquide séminal chez 5% des hommes traités avec charge virale plasmatique indétectable depuis plus de 6 mois Marcelin et al, AIDS 2008 Excrétion intermittente de virus dans le liquide séminal Bujan et al, AIDS 2004 IST asymptomatique pouvant favoriser la production locale de virus dans le sperme

Quelle association antirétrovirale?

Caractéristiques des virus en primo-infection en France 2005-2006: Patients en primo-infection avec virus résistant à au moins une molécule commercialisée selon l’algorithme de l’ANRS : 44/415, 10.6% Résistance à une molécule: INTI  23/415, 5.5% INNTI  20/415, 4.8% IP  09/415, 2.2% Chaix, AIDS 2009 in press

Composition de la PPEs Association de 3 antirétroviraux 2 INTI + 1 IP/r (pas d’INNTI, pas d’ABC) (à discuter si patient source traité) (en amont?) Début dès que possible dans les heures suivant l’exposition Pas de dose de charge Durée de traitement : 4 semaines Information sur le suivi et les effets indésirables des traitements

Traitement post-exposition au VIH - Evaluation nationale 1999 - 2001 (InVS) * rapports homosexuels: 1/3, rapports hétérosexuels: 2/3, viols: 21%

Tolérance : nettement moins bonne que chez les personnes infectées CombivirR + TelzirR/r 73% nausées vomissements 61,5% asthénie et/ou vertiges 57,5% diarrhée 11,5% éruption cutanée CombivirR + KaletraR 67% nausées, vomissements 66% diarrhée 47% asthénie Arrêt avant S4: 22.5% TruvadaR + KaletraR 79% diarrhée 77% asthénie et/ou vertiges 71% nausées vomissements Arrêt avant S4: 11% CombivirR + VireadR 89% nausées, vomissements 78% asthénie et/ou vertiges 40 % de diarrhée Arrêt avant S4: 18.5% Christian Rabaud, Nancy

Drug-related Diarrhoea at Week 48 KLEAN1 GEMINI2 ARTEMIS3a M05-7304b CASTLE5 Moderate/ severe 20 Grades 2–4 20 All Grades 20 Grades 2–4 20 20 Grades 2–4 17 17 15 15 15 14 15 15 15 13 11 11 Patients with diarrhoea (%)‏ 10 Patients with diarrhoea (%)‏ 10 Patients with diarrhoea (%)‏ 10 Patients with diarrhoea (%)‏ 10 Patients with diarrhoea (%)‏ 10 8 7 5 5 5 4 5 5 2 n=443 n=436 n=170 n=167 n=267 n=52 n=343 n=331 n=333 n=437 n=441 LPV/r 400/100 BID FPV/r 700/100 BID LPV/r 400/100 BID SQV/r 1000/100 BID LPV/r 400/100 BID LPV/r 800/200 QD DRV/r 800/100 QD LPV/r 400/100 BID LPV/r 800/200 QD LPV/r 400/100 BID ATV/r 300/100 QD mg Adapted from: 1. Eron J, et al. Lancet 2006;368(9534):476–482; 2. Walmsley S, et al. 11th EACS, Madrid, Spain, 24−27 October 2007, Abstract PS1/4 3. Clumeck N, et al. 11th EACS, Madrid, Spain, 24−27 October 2007, Abstract LBPS 7/5; 4. Gathe J, et al. 15th CROI, Boston, MA, USA, 3−6 February 2008, Abstract 775; 5. Molina JM, et al. 15th CROI, Boston, MA, USA, 3−6 February 2008, Abstract 37; 6. De Jesus E, et al. 47th ICAAC, Chicago, IL, USA, 17−20 September 2007, Abstract LBA H-718b Meistersaal, Berlin – 19-20 September 2008

le meilleur …de IAC 2008 Essai LOLITA : bonne tolérance de l'association TVD + ATV/r qd en traitement de post-exposition 10 Evaluation de la tolérance clinique et biologique de TVD (1 cp/j) + ATV/r (300/100 mg/j) en 1 prise/j en traitement de post-exposition accidentelle au VIH, pendant 28 j 101 patients inclus dans l'essai J 14 (n = 101) J 28 (n = 101) Tous effets indésirables 47 39 Nausée 21 11 Asthénie 22 16 Céphalées 6 Douleurs abdominales 12 5 Diarrhée 9 Ictère 18 La tolérance clinique de ce schéma est bonne : pas d’effets indésirables graves, fréquence globale des effets indésirables plutôt plus basse que celle observée dans les études ayant évalué d’autres schémas. À noter toutefois : 22 % des patients ont présenté un ictère. Moyenne (extrêmes) J0 J 14 ASAT (UI/l) n = 96 ; 28 (15 - 126) n = 65 ; 28 (18 - 125) ALAT (UI/l) n = 96 ; 26 (7 - 104) n = 65 ; 26 (9 - 78) Créatinine (µmol/l) n = 95 ; 80 (46 - 126) n = 44 ; 87 (63 - 108) Bilirubine (µmol/l) ND 61 (9 - 189) J-M. Livrozet, IAC 2008, Abs. WEPE0266

Place des nouvelles classes d’antirétroviraux

Réactions aux sites d’injection Inhibiteur de fusion: enfuvirtide Réactions aux sites d’injection 33% (120/361) des patients ont arrêté l’enfuvirtide dans les 12 mois Meynard, JNI 2008

Antagoniste de CCR5: maraviroc Mécanisme d’action +++++, pas d’étape de phosphorylation Diffusion +++ dans le compartiment génital Très bonne tolérance clinique chez les patients naïfs Pas de résistance croisée MAIS: 390 patients inclus dans la cohorte PRIMO ANRS fréquence de virus X4/DM = 16.2% au moment de la primo-infection (Chaix, JAC 2009 in press ) !

Inhibiteur de l’intégrase: raltegravir - Mécanisme d’action ++++, pas d’étape de phosphorylation Très bonne tolérance clinique chez les patients naïfs Pas de données sur la diffusion dans le compartiment génital - Pas de résistance croisée Murray, AIDS 2007

La PPEs favorise-t-elle la prise de risques? OUI: Richens et al, STI 2005: « We believe there is a distinct danger that the promotion of PEPSE could reinforce rising trends in risky sexual behaviour and might add to, rather than lessen, HIV transmission ». NON: Martin et al, AIDS 2004: « Use of PEP against HIV infection following sexual exposure does not lead to increase in high-risk behaviour »: 73% des homosexuels masculins ont déclaré une diminution des rapports sexuels à risque dans les 2 ans post PPEs. NON: Brésil, Praca et al, JAIDS 2004: diminution des conduites à risque dans les suites d’une PPEs Pitié-Salpétrière, Service des Maladies Infectieuses (prise en charge des AES une semaine sur deux): 2004-2008: 378 consultations pour exposition sexuelle 9/378 reviennent pour une 2ème exposition

Facteurs prédictifs de suivi incomplet: Enquête InVS 1999-2001: Prophylaxie post-exposition: n = 5083 Suivi sérologique complet: 21% Facteurs prédictifs de suivi incomplet: Age jeune rapport avec un partenaire occasionnel agression sexuelle exposition « à risque modéré » Rey, AIDS Care 2008 Recommandations 2008

Conclusion Pas de diminution des nouvelles contaminations par voie sexuelle chez les homosexuels masculins La prophylaxie post-exposition sexuelle reste d’actualité - nécessité d’un accès 24 heures sur 24 à une structure de prise en charge des expositions au risque viral (service référent ou urgences) - nécessité de disposer de trousses d’ARV au sein des services d’urgence afin de favoriser un traitement le plus précoce possible - nécessité d’un renforcement de l’information relative à la transmission du VIH et au dispositif de prophylaxie post-exposition Ne pas oublier le dépistage des autres IST Le suivi doit être annoncé dès la première consultation Place des nouvelles molécules? Quelles associations? - molécules inhibant les phases précoces du cycle viral? - toujours un IP pour inhiber également la phase tardive du cycle?

le meilleur …de CROI 2009 Le virus présent dans le plasma séminal est responsable de la transmission sexuelle du VIH Etude chez 4 paires de transmetteurs/receveurs homosexuels Les séquences VIH provenant du plasma séminal, et pas celles provenant de l’ADN proviral des lymphocytes séminaux, sont phylogénétiquement proches de celles des virus des receveurs Des caractéristiques particulières du gène env ont été mises en évidence chez les virus du plasma séminal (région C2V3 plus longue) ADN proviral (cellules) ARN viral (plasma séminal) Extrémité région C2V3 Les caractéristiques particulières des virus transmis, si elles sont confirmées sur un effectif plus important, devraient être prises en compte pour une approche vaccinale. Butler D, CROI 2009, Abs. 49LB

Conclusion Pas de diminution des nouvelles contaminations par voie sexuelle chez les homosexuels masculins La prophylaxie post-exposition sexuelle reste d’actualité - nécessité d’un accès 24 heures sur 24 à une structure de prise en charge des expositions au risque viral (service référent ou urgences) - nécessité de disposer de trousses d’ARV au sein des services d’urgence afin de favoriser un traitement le plus précoce possible - nécessité d’un renforcement de l’information relative à la transmission du VIH et au dispositif de prophylaxie post-exposition Ne pas oublier le dépistage des autres IST Le suivi doit être annoncé dès la première consultation Place des nouvelles molécules? Quelles associations? - molécules inhibant les phases précoces du cycle viral? - toujours un IP pour inhiber également la phase tardive du cycle?