IATROGENIE MEDICAMENTEUSE une aide au bon usage du médicament SURVEILLANCE de la IATROGENIE MEDICAMENTEUSE une aide au bon usage du médicament Dr M.Zenut CRPV de Clermont-ferrand Module complémentaire- Bon usage du médicament DCEM1 – 6 Février 2009

IATROGENIE Dictionnaire Dorland : « Résultat de l’activité médicale, initialement appliqué aux troubles induits chez le malade par l’autosuggestion induite par le contact avec le médecin. Le terme est appliqué à tout effet indésirable, conséquence d’un traitement par un médecin ou un chirurgien, en particulier les infections acquises durant le traitement, appelées infections nosocomiales. »

« toute pathologie d’origine médicale » Conférence Nationale de santé : «  toute pathogénie d’origine médicale au sens large, compte tenu de l’état de l’art à un moment donné, qui ne préjuge en rien d’une erreur, d’une faute ou d’une négligence » Dictionnaire Robert : «  toute pathologie d’origine médicale » ne recouvre pas la seule intervention du médecin, mais tout ce qui est du domaine de l'action médicale (thérapeutique ou diagnostique), y compris par extension, l'automédication.

Qu’est-ce qu’un effet indésirable médicamenteux ? A peu près toute la pathologie ! hépatite, hémorragie digestive, pancréatite, … diabète, aménorrhée, … agranulocytose, thrombopénie, anémie… I.rénale, glomérulonéphrite, syndrome néphrotique, … crise asthme, pneumopathie, fibrose pulmonaire, … urticaire, eczéma, psoriasis, syndrome de Stevens- Johnson, … leucémie, lymphome, tumeur solide, … neuropathie périphérique, méningite, … dépression, psychose, … LISTE NON EXHAUSTIVE !

Quels sont les moyens permettant de connaître les effets indésirables liés à un médicament (EIM)? Avant l’AMM : * Les études cliniques * Les études précliniques: toxicologie, études de reproduction, études sur le foie, cœur… Mise en évidence des EIM fréquents, prévisibles, liés aux propriétés pharmacologiques : liste dans le RCP rubrique effets indésirables  Mise en évidence de populations à risque, de conditions particulières de survenue des EIM: voire rubrique contre-indications, mises en garde et précautions d’emploi, interactions médicamenteuses….

Il reste cependant beaucoup d’interrogations au moment de l’AMM . Populations non incluses systématiquement dans les essais cliniques : grossesse, enfants, sujets âgés, diabétiques, insuffisants rénaux, terrain atopique, . Prise au long cours, effets sur la descendance, . Quid des EIM rares, …. . Le risque sera-t-il similaire à celui d’un médicament proche ( ex : thalidomide, lénalidomide )… …… Après la commercialisation, dans la vraie vie du médicament : la surveillance revient à la pharmacovigilance

La pharmacovigilance Grâce à une surveillance au quotidien, au plus près des prescripteurs et des patients, Identifie les effets indésirables inattendus les populations à risque donc de nouvelles précautions d’emploi le mauvais usage du médicament: prescription non-conforme à l’AMM, administration non-conforme mauvaise observance les erreurs d’administration : informations disponibles insuffisantes, étiquetage insuffisant, confusion de noms, …..

Qui surveille les effets indésirables ? Les agences EMeA : European MEdicines Agency ↓ AFSSaPS : Agence Française de Sécurité SAnitaire des Produits de Santé Unité de pharmacovigilance de l’AFSSaPS Sur le terrain : les CRPV Centres Régionaux de Pharmacovigilance Surveillance de tous les médicaments Les industriels Maison mère ↓ Le service de PV au niveau national Sur le terrain : les visiteurs médicaux, médecins régionaux Surveillance des médicaments qu’ils commercialisent

Organisation de la pharmacovigilance française et liens internationaux OMS FDA Autres agences internationales EMA : agence européenne du médicament AFSSAPS : agence française de sécurité sanitaire des produits de santé Unité de pharmacovigilance : responsable de la mise sur le marché CRPV : centres régionaux de pharmacovigilance

Au niveau national… Au plus près des patients et des prescripteurs, Les CRPV.

Le rôle de la PHARMACOVIGILANCE des médicaments disponibles Identification évaluation prévention des EIM des médicaments disponibles sur le marché. Optimiser la sécurité d’emploi des médicaments Promouvoir le bon usage du médicament et donc prévenir les effets indésirables évitables.

LA PHARMACOVIGILANCE MOYENS ? * NOTIFICATION SPONTANEE * ENQUETES PHARMACO-EPIDEMIOLOGIQUES * PLAN DE GESTION DES RISQUES PGR * INFORMATION SUR LE MEDICAMENT

LA PHARMACOVIGILANCE NOTIFICATION SPONTANEE * DECLARATION OBLIGATOIRE AUX CRPV - PAR LES PROFESSIONNELS DE SANTE - DES EFFETS INDESIRABLES GRAVES ET/OU INATTENDUS - DUS AUX MEDICAMENTS A USAGE HUMAIN .

Tout médecin, chirurgien-dentiste ou sage-femme ayant constaté un effet indésirable … susceptible d ’être dû à un médicament ou produit … qu’il l’ait ou non prescrit, doit en faire la déclaration immédiate au CRPV. De même, tout pharmacien ayant eu connaissance d’un effet indésirable grave ou inattendu susceptible d’être dû à un médicament ou produit … qu’il a délivré doit également le déclarer aussitôt au CRPV. Tout membre d’une profession de santé ayant fait la même constatation...

* EFFET INDESIRABLE : réaction nocive et non voulue, se produisant aux posologies normalement utilisées…. ou résultant d ’un mésusage du médicament ou produit. * EFFET INDESIRABLE GRAVE : effet indésirable létal ou susceptible de mettre la vie en danger ou entraînant une invalidité ou une incapacité importante ou durable ou provoquant ou prolongeant une hospitalisation ou se manifestant par une anomalie ou une malformation congénitale. * EFFET INDESIRABLE INATTENDU : effet indésirable dont la nature, la sévérité ou l’évolution ne correspondent pas au résumé des caractéristiques du produit (RCP).

* Médicaments à usage humain disposant d’une autorisation de mise sur le marché (dont les médicaments dérivés du sang humain ou utilisés en homéopathie) ou d’une autorisation temporaire d’utilisation (ATU). * Médicaments utilisés pour la prophylaxie, le diagnostic ou le traitement d’une maladie ou pour la restauration, la correction ou la modification d’une fonction physiologique.

* MESUSAGE : utilisation non conforme aux recommandations du RCP, à l’exclusion de l’usage abusif. mais depuis Contrat de Bon Usage (CBU)(JO 26 août 2005): . limitation aux médicaments innovants et onéreux . remboursement à 100% seulement si prescription respectant l’AMM mais aussi les référentiels institutionnels et si données scientifiques étayées  nécessité de revoir la définition A noter qu’il s’agit a priori d’un acte volontaire sans intention de nuire mais avec un bénéfice incertain pour le patient * ABUS : usage excessif intentionnel, persistant ou sporadique, de médicaments, accompagné de réactions physiques ou psychologiques nocives.

. Toutes les notifications spontanées sont enregistrées dans la banque nationale de pharmacovigilance (BNPV) Intérêt : . possibilité d’analyse de 344 000 observations concernant tous les médicaments mis sur le marché avec une imputabilité : analyse chronologique, évolution,.. éléments diagnostics et diagnostics différentiels,… bibliographie . Possibilité de surveillance d’un médicament en particulier, mise en évidence d’un mésusage… Limites : liés à la sous-notification, biais de notoriété . Impossibilité d’évaluer les fréquences, . Si pas de notification impossibilité d’avoir une action de santé publique…

Enquête de pharmacovigilance EI inattendu et/ou grave Déclaration au service de pharmacovigilance de l’industrie Déclaration au CRPV AFSSAPS Enquête de pharmacovigilance Modification du résumé des caractéristiques du produit (RCP) Lettre aux prescripteurs Suspension d’AMM Retrait du marché Plan de gestion de risques

Suite à la notification spontanée ex. d’une lettre aux prescripteurs Nombreux décès survenus chez des fœtus dont les mères avaient pris des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ►12  décembre 2003 : Décision d’une Lettre aux prescripteurs             Rappel sur la contre-indication de tous les AINS à partir du début du 6ème mois de la grossesse Site de l’AFSSaPS: Questions/réponses «  Je suis enceinte : ce qu'il faut savoir des AINS . Liste des médicaments concernés ? . Dans quels cas un AINS pourrait m'être prescrit ? . Les AINS disponibles sur ordonnance ? Ou non . Risques pour mon bébé avec cette famille de médicament ? …..

Mise au point: Vaccination BCG SSI* 20 décembre 2007 Nouveau vaccin BCG SSI® : voie intradermique ► notifications importantes d’EIM graves : abcès locaux. ► PGR : minimiser le risque de survenue de ces EI Documents d’information de l’AFSSaPS: Lettre aux prescripteurs «  les complications loco-régionales »  Médecins généralistes, pédiatres, pédiatres des PMI, dispensaires, …. Mise au point Prise en charge des abcès locaux et des adénopathies consécutifs à la vaccination BCG              Fiche patient  Mon enfant a été vacciné par le BCG  fiche disponible dans les pharmacies d'officine Affichette Mon enfant a été vacciné par le BCG : les 7 règles d’or   

Plan de gestion des risques (PGR) Minimiser les risques tout au long de la vie du produit Historique : retrait brutal du marché de Cérivastatine® en août 2001 puis celui du Vioxx® en octobre 2004, pharmacovigilance élargie pour certains produits. avant la mise sur le marché : identification des enjeux et les méthodes de maîtrise des risques : surveillance pro-active et orientée des risques  Evaluation constante du rapport bénéfice/risque dans les conditions réelles d'utilisation. Depuis 2005, 88 PGR mis en place au niveau européen et 12 PGR nationaux mis en place à la demande de l'Afssaps.

Exemple de PGR : Champix (varénicline ) Indication : sevrage tabagique chez l'adulte Mécanisme d’action : liaison aux récepteurs nicotiniques neuronaux Sécurité d’emploi évaluée sur 4 000 sujets exposés jusqu’à 1 an : nausées (30%); moins fréquents : céphalées, rêves anormaux, insomnie PGR européen : . essais cliniques d’efficacité/sécurité populations non étudiées : sujets de moins de 18 ans, patients avec pathologie cardiovasculaire,… . une étude de cohorte femme enceinte, réalisée à partir des données issues des registres danois et suédois. En France : surveillance renforcée avec suivi national :  idées suicidaires ou de tentatives de suicide.

Etudes de pharmaco-épidémiologies : 1ère étude transversale du Réseau des Centres Régionaux de pharmacovigilance (CRPV) en 1997 (Thérapie 1999; 54 : 21-27) - tous les malades hospitalisés un jour donné, - S de médecine, de chirurgie et de long séjour des hopitaux publics, - prévalence des EI médicamenteux : 10,3 %, - 1/3 des cas EI graves, - 31 % des cas : traitement non conforme à l'AMM. * prévalence : nombre de cas d’effet indésirable à l’instant T nouveaux cas + cas pas encore guéris

2ème enquête réalisée en 1998 par le Réseau des CRPV ( BMJ, 2000, 320, 1036). . échantillon représentatif de services de médecine et spécialités médicales des hôpitaux publics, . incidence des hospitalisations liées à un EI d’un médicament : 3,19 %. . 1er rang des accidents iatrogènes : accidents hémorragiques des anti-vitamines K (AVK) . . mésusage : 31% . 9% des EI dus à une automédication *Incidence : nouveaux cas d’effet indésirable . Chaque année, la iatrogénie médicamenteuse : 128 000 hospitalisations, 1 146 000 nombre de journées d'hospitalisation coût estimé à 2,1 milliards de francs.

Etude EMIR 2007 ( étude d’incidence) . 53% de femmes . Incidence : 3,6% (3,19% en 1998) - 1,35% chez les moins de 16 ans, - 3,29% chez les 16-64 ans, - 4,91% chez les 65 ans et plus . Age moyen : 62 ans, médian 69 ans ( 4 mois - 96 ans) . 70 % d’EI et 30% d’interaction . atteintes vasculaires : hémorragies : 21% atteintes du SNC : 11%.... évolution favorable : 96% . Médicaments du SNC : 26%, cardiovasculaires : 22% .Le nombre annuel d’hospitalisations estimé à 143 915.

Au bon usage du médicament Moyens mis en place pour aider Au bon usage du médicament

La Commission de la Transparence (Haute Autorité de Santé)  : . Certains nouveaux médicaments : avis + fiche d'information présentant de manière synthétique et utile aux prescripteurs la "valeur thérapeutique" du médicament. . Des fiches de transparence : information synthétique sur une classe de médicaments . ASMR, SMR,

. Contrat de bon usage :médicaments onéreux . fiches de bon usage élaborée par l’AFSSaPS et l’INCA . Place des médicaments dans la stratégie thérapeutique/moyens déjà disponibles

CHU - Bâtiment de Biologie LE CRPV DE CLERMONT-FERRAND 04 73 75 48 31 CHU - Bâtiment de Biologie * UF DU SERVICE DE PHARMACOLOGIE * 5 MEDECINS + 3 PHARMACIENS * ZONE GEOGRAPHIQUE: AUVERGNE * CORRESPONDANTS PUBLICS OU PRIVES, HOSPITALIERS OU AMBULATOIRES.