Virus Ebola, hors établissement santé référent Prise en charge d’un patient suspect d’être infecté par le virus Ebola, hors établissement de santé de référence Société de Pathologie Infectieuse de Langue Française (SPILF) 7 décembre 2014- V8 12/04/2017

Sommaire Epidémiologie et Transmission Virologie Signes cliniques et Traitement Prévention de la transmission en milieu hospitalier Organisation et réglementation au niveau national Conclusion Kits spécialisés Epidémiologie, Virologie, Clinique et perspectives thérapeutiques, Protection du personnel soignant 12/04/2017

Epidémiologie et Transmission 12/04/2017

Epidémies Ebola 1976-2013 Virus EBOLA connu depuis 1976 De 1976 à 2013 : 1500 morts Paludisme : 600 000 morts par an 12/04/2017

Localisation des premiers cas de Maladie à virus EBOLA d’épidémie 2014 Figure 1 Map of Guinea Showing Initial Locations of the Outbreak of Ebola Virus Disease. The area of the outbreak is highlighted in red. The main road between the outbreak area and Conakry, the capital of Guinea, is also shown. The map was modified from a United Nations map. Baize S et al. N Engl J Med 2014;371:1418-1425 Baize S. New Engl J Med, 2014; 371: 1418-25

Epidémie Ebola 2014 en Afrique de l’Ouest L’épidémie actuelle touche 4 pays de l’Afrique de l’Ouest Guinée Liberia Sierra Leone Mali : district de Bamako Pays sortis des zones à risque Nigéria Rep. Démocratique du Congo  depuis 1976, il s’agit de loin de la plus grosse flambée épidémique 12/04/2017

Cumulative reported cases of Ebola virus disease in Guinea, Liberia, and Sierra Leone, March 25, 2014 – December 5, 2014, by date of WHO Situation Report, n=17246

Maladie à virus Ebola (MVE) hors d’Afrique Environ 12 patients atteints ont été rapatriés (Espagne, Royaume-Uni, France, Allemagne et USA) La circulation autochtone en dehors d’Afrique reste à ce jour exceptionnelle En Espagne, 1 cas Aux USA, 4 cas chez des soignants ayant pris en charge des personnes malades 12/04/2017

Le risque de transmsssion aux soignants est important 12/04/2017

Le risque de transmsssion aux soignants est important 12/04/2017

Réservoir et transmission 12/04/2017 http://www.cdc.gov/vhf/ebola/ressources/virus-ecology.html

Modes de transmission Contact direct avec: sang ou liquides biologiques  d’un patient infecté et malade : urines, selles, vomissements, salive, larmes, sueur, lait maternel, sperme... objets contaminés par les liquides biologiques  : environnement du patient, aiguilles souillées… corps dune personne décédée de MVE Transmission indirecte : contact cutanéo muqueux avec projections émises (toux , vomissements…) Pas de transmission par voie aérienne : le virus n’est pas transmis par aérosols comme la grippe ou les coronavirus 12/04/2017

Modes de transmission Le virus pénètre par voie muqueuse (conjonctivale, buccale) ou cutanée en cas de blessure Le malade devient contagieux lorsque des symptômes apparaissent Un malade qui n’a pas de fièvre n’est pas contagieux. Les personnes les plus à risque sont celles prenant soins d'un cas (soignants comme entourage proche). 12/04/2017

Index de contagiosité du virus EBOLA comparée à d’autres virus R0: nombre moyen de nouveaux cas générés par personnes contaminées par une personne malade Plus contagieux Ebola (2) Grippe (3) SARS (4) Rubéole (10) Rougeole (18) Particularité Ebola: -pas de transmission aérienne -pas de transmission en phase d’incubation 12/04/2017 Nishira. Euro Surveil 2014

Pourquoi cette épidémie est-elle différente des précédentes ? Nombre de cas très important : > 10 000 au 23/10/2014 Durée prolongée : plusieurs mois Extension à plusieurs pays d’Afrique de l’Ouest Circulation virus dans zones urbaines : échanges nombreux, zones plus difficiles à surveiller Débordement des structures sanitaires locales et des ONG spécialisées 12/04/2017

Quelques facteurs favorisant la diffusion de l’épidémie Apparue dans un zone d’Afrique jusque là indemne, donc non préparée méconnaissance de la maladie dans la population d’où retard aux mesures de contrôle de l ’épidémie Désorganisation et non confiance de la population dans les structures de santé et dans les autorités sanitaires Coutumes funéraires Déforestation 12/04/2017

Virologie 12/04/2017

Virus Ebola : classification Filovirus Genre: Ebolavirus Genre: Marburgvirus 5 Espèces: Zaire ebolavirus Sudan ebolabirus Tai forest ebolavirus Bundibugyo ebolavirus Reston ebolavirus 1 Espèce: Marburg marburgvirus Marburg virus (MARV) Ravn virus (RAVV) 12/04/2017

Virus Ebola Virus ARN simple brin Glycoprotéine de surface, cible des anticorps neutralisants Virus enveloppé a priori fragile et sensible à la plupart des désinfectants (eau de javel et ses dérivés et solutions hydro alcooliques) à condition de respecter le temps de contact 12/04/2017

Diagnostic virologique RT-PCR Laboratoire de référence : CNR P4 à Lyon Technologie de la RT-PCR en cours de déploiement inactivation virale/lyse puis réalisation dans laboratoire de confinement L3 1 laboratoire agréé par Etablissement zonal (ESR) Charge virale élevée : sang, selles, excrétas Sérologie : rétrospective Utile pour les contacts Et les cas asymptomatiques Nombreux diagnostics différentiels (palu, typhoide...) 12/04/2017

Cinétique de la charge virale plasmatique au cours du temps CDC Towner JS. J Virol 2004;78:4330 12/04/2017

Virus EBOLA dans les liquides biologiques Le virus dans le sperme pourrait persister 40 à 91j mais pas de preuve d’infectiosité par voie sexuelle du matériel viral identifié Immunité protectrice 12/04/2017 D’après O de la Rosa, MSF, sept 2014; Bausch 2007; Rowe 1999

Clinique et Traitement 12/04/2017

Maladie à virus EBOLA Forme grave Contamination J0 J5 J8 Incubation 8 jours (2 à 21) 1ère Phase ~ 5 jours 2ème Phase ~ 2 jours Décès (50%) ou Guérison Risque de contagion Pas de symptômes Fièvre brutale Fatigue Céphalées Douleurs diffuses Odynophagie Conjonctivite… J5-J6 Diarrhées Vomissements Eruption cutanée J6-J8 Défaillance multiviscérale Choc Hémorragies diffuses (< 1/3 cas, gencives, tube digestif, points de ponction) Insuffisance rénale Encéphalopathie Pas de symptômes = Pas de risque de contagion 12/04/2017 Crédit: S. Kernéis, d’après Feldmann, Lancet 2011

Maladie à virus EBOLA Forme résolutive Contamination J0 J5 Incubation 8 jours (2 à 21) 1ère Phase ~ 5 jours Guérison Risque de contagion Pas de symptômes Fébricule Fatigue Céphalées Quelques douleurs Diarrhées Odynophagie Conjonctivite… Pas de symptômes = Pas de risque de contagion 12/04/2017

Maladie Ebola, manifestations cliniques Clinical Features of Ebola Virus Disease. Maladie Ebola, manifestations cliniques Chertow DS et al. N Engl J Med 2014; 371: 2054-7

Bah EI et al. N Engl J Med 2014. Nov 5 Kaplan–Meier Estimate of the Probability of Survival among Patients with Ebola Virus Disease, According to Age. Deux facteurs associés à la mortalité L’âge La charge virale Figure 1. Kaplan–Meier Estimate of the Probability of Survival among Patients with Ebola Virus Disease, According to Age. Bah EI et al. N Engl J Med 2014. Nov 5

Traitement Symptomatique : restauration volémique, correction troubles électrolytiques, transfusion/plaquettes, PFC, antidouleurs, Traitement des coinfections : antibiotiques,antipaludéens… Traitements spécifiques encore expérimentaux : Antiviraux, immunoglobulines Létalité environ 50% - Moins élevée dans pays du Nord Plus la prise en charge est précoce, meilleur est le pronostic 12/04/2017

Traitement spécifiques ANTIVIRAUX Favipiravir (T705, Toyama) Inhibiteur réplication virus grippal, commercialisé au Japon Activité dans modèle murin jusqu’à 6 jours post infection Phase III en cours à Macenta BCX 4430 : antiviral actif dans le modèle murin Brincidofovir : anti viral anti CMV, proche du cidofovir ARN interférents (TKM-Ebola, Tekmira) : Efficace chez le macaque. Phase I suspendue car hyper réponse inflammatoire cytokinique JK-05: inhibiteur polymérase- Approuvé par l’armée chinoise Lisa Oestereich et al . Successful treatment of advanced Ebola virus infection with T-705 (favipiravir) in a small animal model. Antiviral Research, Volume 105, 2014, 17 - 21 12/04/2017

Traitement spécifiques IMMUNOTHÉRAPIE PASSIVE ZMapp : 3 ACmo dirigés contre la Gp, préparation sur plantes de tabac génétiquement modifiées. Guérison de macaques à un stade maladie avancée. 7 personnes traitées/ 5 survivants. Stocks épuisés. Financement à 24.9 M par gouvernement américain AC de convalescents : stocks en cours de constitution Qiu X. Nature 2014; 514 : 57-43. Olinger GG. Proc Natl Acad Sci, 2012; 109: 18030-5 12/04/2017

Vaccins contre virus Ebola Mutabilité très faible. Deux vaccins, issus de protéines recombinantes donnent bons résultats chez le singe. Candidat VSV: Début imminent de phases 1 Candidat cAd3 (Okario/GSK): AC chez 100% sujets en phase 1 => Le problème est le délai 12/04/2017 Qui X. Nature 2014; 514: 17-52 ;Kanapathipillai R et al. N Engl J Med 2014. Ledgerwood JE et al. N Engl J Med 2014. DOI: 10.1056/NEJMoa1410863

Prévention de la transmission en milieu hospitalier (hors centres de référence) 12/04/2017

Stratégie de prévention à l’hôpital Repérer les patients suspects Isoler Protéger Assurer la prise en charge si risque vital Signaler 12/04/2017

Définition des cas 24 novembre 2014 Patient suspect : Fièvre ≥ à 38°C, dans un délai de 21 jours , après son retour de : - Sierra Leone, Guinée Conakry, Libéria, Mali (district de Bamako) cf: http://www.invs.sante.fr/content/download/96427/348978/version/2/file/20141020_QuestClassement.pdf 12/04/2017

Cas possible Patient suspect ET : Exposition à risque dans un délai de 21 jours avant le début des symptômes: contact avec un malade ou un hôpital pendant le séjour, soins par un tradipraticien OU patient non interrogeable Le classement est assuré par l’Institut de veille sanitaire en lien avec l’Agence régionale de santé et le SAMU. cf: http://www.invs.sante.fr/content/download/96947/350798/version/1/file/DefCas201014.pdf 12/04/2017

Cas confirmé Confirmation biologique réalisée par un Centre national de référence. 12/04/2017

1 - REPÉRER Devant une fièvre, des douleurs abdominales, … dès l’arrivée du patient poser les questions: Le patient a-t-il séjourné à l’étranger ? Si oui, dans quel pays ? Depuis combien de temps est il rentré ? 12/04/2017

1 - REPÉRER 12/04/2017

Devant un patient suspect 2 - ISOLER Devant un patient suspect Faire porter un masque chirurgical au patient (masques disponibles à l’accueil) Isoler le patient dans un box dédié porte fermée : précautions Contact + Gouttelettes renforcées Signaler l’isolement sur la porte du box 12/04/2017

2 - ISOLER Devant un patient suspect Ne plus déplacer le patient Ne pas faire de prélèvements biologiques 12/04/2017

3 - SE PROTEGER Tenue de protection : Regrouper les soins cagoule masque FFP2 anti projections, lunettes couvrant largement les yeux casaque longue imperméable à manches longues double paire de gants en nitrile à manchettes, sur-bottes imperméables. Regrouper les soins Limiter les personnels au contact du patient, pas d’étudiant, ni d’internes 12/04/2017

3 - SE PROTEGER En cas de risque d’exposition aux liquides biologiques vomissements, diarrhées, saignements ou manœuvres de réanimation, accouchement Sur décision médicale La tenue de protection sera renforcée : combinaison étanche (plusieurs choix possibles) Avec casque de protection avec visière (« heaume ») + équipements systématiques cagoule, masque FFP2 anti projections, double paire de gants en nitrile à manchettes, sur-bottes imperméables. 12/04/2017

Vos mains sont vos ennemies Attention Une fois habillé: un(e) collègue vérifie l’intégrité et le bon ajustement de votre équipement. vous ne devez en aucun cas toucher votre visage avec vos mains : ne pas se gratter, ne pas écarter une mèche de cheveux, ne pas ajuster ses lunettes… Vos mains sont vos ennemies 12/04/2017

5 -SIGNALER 12/04/2017 http://www.invs.sante.fr/content/download/96427/348978/version/2/file/20141020_QuestClassement.pdf

« Classement collégial du cas » en lien InVS/ARS/ESR/équipe CLASSEMENT DU CAS Patient suspect Appel SAMU Centre 15 « Classement collégial du cas » en lien InVS/ARS/ESR/équipe Cas exclu Cas possible SAMU Hôpital référent 12/04/2017

En attendant le classement du cas Prévenir le chef de service, l’EOH, la direction de l’hôpital Ne réaliser aucun prélèvement biologique Regrouper les déchets dans un fût DASRI. Pas d’utilisation des toilettes par le patient (bassin + sac à bassins). 12/04/2017

Si le cas est classé possible Organiser avec le SAMU le transport du patient vers un des hôpitaux référents Réaliser un bionettoyage (tenue de protection identique) Dresser la liste des personnels qui ont été en contact étroit et direct avec le patient (accueil, transport, soins…) ou ses liquides biologiques. 12/04/2017

5 - CONTINUER A SE PROTEGER Le retrait de la tenue de protection requiert le plus grand soin pour éviter tout contact entre l’extérieur de celle-ci, potentiellement souillé, et la peau ou les muqueuses du soignant. Prendre le temps de se déshabiller sans précipitation, avec l’aide d’un(e) collègue. Les personnels doivent impérativement être entrainés à l’habillage et au déshabillage des tenues de protection. 12/04/2017

Personnes contact d’un cas confirmé Surveillance quotidienne de la température pendant 21 jours Pas de mesure d’éviction 12/04/2017

Organisation et réglementation 12/04/2017

Organisation nationale Niveau stratégique Coordination inter-ministérielle EBOLA avec 1 coordinateur national et 3 coordinateurs délégués Autorités sanitaires (DGS) et opérateurs (HCSP, InVS, ANSM, INPES) Niveau opérationnel ARS zonales Etablissements de Santé Référents habilités (11 ESR + HIA Begin) cellule opérationnelle zonale Réseau des autres établissements publics (un référent à identifier) et privés et les acteurs libéraux Mission nationale COREB : animation du réseau ESR 12/04/2017

Etablissements référents zonaux St Denis Reunion Lille Rouen Nancy Rennes Strasbourg Begin Bichat Necker Lyon Bordeaux Etablissements référents zonaux « Ebola »: 11 ESR+ Begin Marseille

Conclusion 12/04/2017

CONCLUSION Epidémie de grande ampleur en Afrique de l’Ouest liée à des facteurs géographiques, culturels retard à la mise en place des mesures de contrôle de l ’épidémie risque de durer encore plusieurs mois Transmission par contact direct ou indirect (œil, bouche) avec liquides biologiques d’un patient Lourd tribu payé par les soignants Dépistage et isolement immédiat d’éventuels patients - cas suspects : primordiaux pour éviter la extension de l’épidémie localement et aux pays non touchés. 12/04/2017

LES POINTS ESSENTIELS Dépister un patient suspect dès son arrivée  Dépister = protéger Isoler le patient (précautions Air et Contact) Se protéger avec une tenue adaptée au risque Assurer la prise en charge du risque vital Signaler aux autorités sanitaires 12/04/2017

Diaporama réalisé sous l’égide, de la SPILF, du COREB et du GERES Coordination : • Dominique Salmon Ceron (Infectiologue, Cochin, Paris) • Elisabeth Bouvet (Infectiologue, GERES, Bichat, Paris) Comité de rédaction Experts relecteurs • Harold Noël (InVS) • Henri Agut (Virologue) • Diane Descamps (Virologue) • Denis Malvy (Infectiologue) • Marie Térèse Baixench (Hygiène) • François Bricaire (Infectiologue) • Catherine Leport (COREB, SPILF/Emergences) • Thierry Debord (coordonateur national délégué • Guillaume Breton (Infectiologue) • Eric D’Ortenzio (Solthis) • Sandra Fournier (DOMU APHP) • Elisabeth Bouvet • Dominique Salmon 12/04/2017

Et si vous voulez en savoir plus … Back-up Et si vous voulez en savoir plus … 12/04/2017

Back-up Virologie 12/04/2017

Chauves-souris et zoonoses virales Hôtes naturels de centaines de virus : coronavirus ( SARS-Co), filovirus (Ebola, Marburg) , lyssavirus (rage), henipaviruses, paramyxovirus Pas de signe de maladie Système immunitaire aurait évolué; capacité de voler associée à une augmentation de T° Facteurs de passage à l’homme ? Intrinsèque : Excrétion virale intermittente (stress, cyclone, grossesse, sous alimentation) => retrouvée dans les excréments, fruits contaminés /salive, et le sol Extrinséque : Rapprochement zones humaines par la déforestation, viande de brousse R. Plowright, Proc R Soc B, 2014: 282; T. O’Shea Emrging Inf Dis. 2014;20 741-45 Smith. Current Opinion Virology. 2013; 3 : 84-91. 12/04/2017

Kreuels B et al. N Engl J Med 2014. DOI: 10.1056/NEJMoa1411677 Timeline of Viral RNA Load in Plasma, Sweat, and Urine and Antibody Titers in Plasma. Evolution de la charge virale dans la plasma et les fluides biologique Figure 2. Timeline of Viral RNA Load in Plasma, Sweat, and Urine and Antibody Titers in Plasma. The y axis on the left side of the graph shows the viral RNA load (solid lines). Owing to strong fluctuations in single measurements, line plots for urine and sweat are shown as moving averages over a period of 3 days. The y axis on the right side of the graph shows the antibody titers (dashed lines). The horizontal dashed line indicates the lower limit of detection of viral RNA on reverse-transcriptase–polymerase-chain-reaction assay. Kreuels B et al. N Engl J Med 2014. DOI: 10.1056/NEJMoa1411677

Back-up Clinique Traitement

Bah EI et al. N Engl J Med 2014. Nov 5 Fréquence des signes cliniques Kaplan–Meier Estimate of the Probability of Survival among Patients with Ebola Virus Disease, According to Age. Figure 1. Kaplan–Meier Estimate of the Probability of Survival among Patients with Ebola Virus Disease, According to Age. Bah EI et al. N Engl J Med 2014. Nov 5

Back-up Prévention de la transmission en milieu hospitalier (hors centres de référence) 12/04/2017

Niveau de risque en fonction du type de contact 12/04/2017

Plan de réponse contre l’épidémie dans les pays les plus affectés Back-up Plan de réponse contre l’épidémie dans les pays les plus affectés 12/04/2017

Plan de réponse contre l’épidémie dans les pays les plus affectés Dynamique de l’épidémie indique une multiplication de petits foyers dans des zones reculées. Objectifs OMS fixés avec 9 indicateurs : gestion des malades et des décès (capacité d’accueil, isolement des cas, enterrements sécurisés) surveillance (capacité laboratoire et suivi des contacts). Réponse en deçà des besoins et des objectifs Management of Hazard Group 4 viral haemorrhagic fevers and similar human infectious diseases of high consequence: November 2014 Public Health England - 2014 12/04/2017

Plan de réponse OMS contre l’épidémie : indicateurs Capacité d’accueil insuffisante : 23 à 29% au niveau des Centres de Traitement Ebola et 0 à 3% dans centres de santé communautaire Guinée : seuls 72% des cas isolés; Liberia : 20% ; Sierra-Léone : 13% Gestion des décès: % d’équipes formées et opérationnelles insuffisant au Libéria (26%) et en Guinée (20%). Capacité laboratoire de tester les cas dans les 24h : 100% % de contacts identifiés et suivis : 90-96% mais hétérogène. Management of Hazard Group 4 viral haemorrhagic fevers and similar human infectious diseases of high consequence: November 2014 Public Health England - 2014 12/04/2017

Capacité en centres EBOLA et centres communautaires insuffisante

opérationnelles insuffisante Gestion des décès : % d’équipes formées et opérationnelles insuffisante

Élevée mais hétérogène Capacité de laboratoire à la RT-PCR Élevée mais hétérogène European Mobile Laboratory -EMLab - Guekedou

Plus d’informations: http://www.cdc.gov/vhf/ebola/ http://www.invs