Toxicité molécules 69 Hypersensibilité à l’abacavir (ABC) Association avec l’haplotype HLA B57 Auteurs Paramètres Type d’étude Nombre de cas Population sous ABC Sensibilité HLA B57+ Mallal Cohorte 18/200 exposés 100 % Caucasiens 72 % (IC95 : 40-100 %) Hetherington Cas/contrôle 85/115 78 % Caucasiens 46 % (IC95 : 31-61 %) Association hypersensibilité ABC et HLA B57 chez Caucasiens Sensibilité insuffisante pour modifier la prise en charge de l’hypersensibilité à l’abacavir = vigilance clinique HLA B57 négatif n’élimine pas le risque d’hypersensibilité à l’ABC Deux études ont cherché à déterminer si l’hypersensibilité à l’abacavir était liée à des facteurs génétiques. L’étude de S. Mallal (abstract 91) a porté sur le typage HLA d’une cohorte de 200 patients exposés à l’abacavir. Rétrospectivement, les patients ont été classés en trois groupes : – hypersensibilité à l’abacavir (n = 18), – tolérants à l’abacavir (n = 167), – diagnostic incertain (n = 15). Sur cette cohorte de patients australiens, en quasi-totalité de race blanche, la présence de l’haplotype HLA-B*5701, -DRB1*0701 + DQ3 a une valeur prédictive positive de 100 % et négative de 97,3 % pour l’hypersensibilité à l’abacavir. Mais la sensibilité faible (72 %) ne permet pas de proposer le typage HLA pour guider la décision d’utiliser l’abacavir ou pour la prise en charge de symptômes évocateurs d’hypersensibilité. L’étude de S. Hetherington (abstract 92) est une étude rétrospective cas-contrôle (CNA 30027) portant sur 85 cas d’hypersensibilité (HSR) à l’abacavir et 115 contrôles d’absence d’HSR à l’abacavir au-delà de la 6e semaine, appariés sur la race, le sexe, l’âge, le taux de CD4, l’antériorité du traitement antirétroviral (naïf ou non naïf). La sensibilité de la présence de HLA B57 est plus faible dans cette étude, ce qui conduit à ne pas recommander l’utilisation de ce marqueur prédictif ni la modification de l’attitude clinique actuellement en vigueur en ce qui concerne l’HSR à l’abacavir. CROI 2002 - D'après S. Mallal, Perth, Australie, abstract 91, actualisé ; S. Hetherington, Research Triangle Park, États-Unis, abstract 92, actualisé La Lettre de l’Infectiologue

Indinavir et grossesse Toxicité molécules 70 Indinavir et grossesse Données rétrospectives (n = 65) Anomalies congénitales = 8 (12,3 %) Étude prospective (n = 199) 44 perdus de vue 7 grossesses en cours 148 suivis effectifs 29 avortements provoqués n = 119 Dont • anomalie(s) congénitale(s) : • avortement spontané : • mort in utero : • prématurité : • accouchement normal : Plusieurs communications ont mis en garde sur les risques de toxicité maternelle et fœtale de certains antirétroviraux au cours de la grossesse. La pharmacovigilance de MSD a analysé de façon prospective 199 grossesses chez des femmes sous indinavir. Cent quarante-huit patientes ont été effectivement suivies, dont 29 ont préféré mettre un terme volontaire à la grossesse. Sur les 121 grossesses désirées, 4 enfants ont présenté une anomalie congénitale, soit 3,4 % des enfants. Trois des quatre mères étaient traitées au premier trimestre et la dernière au cours du second. Il s’agissait d’un syndrome de Down, d’une anomalie septale ventriculaire, d’une anomalie atriale et d’un syndrome associant un épanchement péricardique, une cardiomégalie et un œdème pulmonaire conduisant au décès au 5e jour de vie. Les cas de prématurité sont survenus dans 11 cas chez des patientes traitées au 1er ou 2e trimestre par indinavir, soit 10 % des grossesses, ce qui, selon les statistiques américaines, est conforme à la moyenne nationale. Aucune anomalie, aucun décès précoce ni aucune prématurité ne sont survenus chez les femmes dont le traitement n’a été institué qu’au troisième trimestre. La collecte rétrospective concerne 65 femmes traitées par indinavir, chez lesquelles 8 anomalies congénitales ont été observées (12,3 %). Ce chiffre n’est pas interprétable en soi en raison du biais de recueil des données. Les anomalies congénitales étaient une cardiopathie hypertrophique, une atrésie biliaire, une polydactylie, une malformation palatine, un glaucome congénital, un syndrome polymalformatif, un omphalocèle et une insuffisance tricuspidienne. Cependant, les auteurs n’ont pas inclus les autres molécules antirétrovirales prises par la mère. Aussi, est il difficile d’attribuer toutes ces malformations à l’indinavir. 4 (3,4 %) 13 (10,9 %) 1 11 (10 %)* 90 (75,6 %) * Calculé sur les naissances vivantes CROI 2002 - D’après K. McGhee, West Point, États-Unis, abstract 797, actualisé La Lettre de l’Infectiologue

Effets indésirables et INTI Rapport FDA - stavudine Toxicité molécules 71 Effets indésirables et INTI Rapport FDA - stavudine Syndrome de pseudo-Guillain-Barré 25 patients (13 hommes, 12 femmes) dont 22 avec d4T - d4T/ddI : 11 - d4T/autre : 2 - dd4T/3TC : 9 - Autre : 3 25 cas de neuropathie motrice évocatrice de syndrome de Guillain-Barré, associés dans tous les cas à une hyperlactatémie le syndrome survient en quelques jours à quelques semaines aggravation à l’arrêt du traitement – absence d’amélioration à moyen terme – 7 décès sur 25 cas neuropathie axonale sévère sans démyélinisation ( Guillain-Barré) Durée moyenne du traitement ARV : 10 mois Vingt-cinq cas d’un syndrome de faiblesse musculaire intense sont apparus sur quelques jours à quelques semaines chez 13 hommes et 12 femmes de 2 à 66 ans : 22 des 25 cas recevaient de la stavudine. Ce syndrome pouvant évoquer un Guillain-Barré s’en distingue à la fois sur le plan clinique (absence des phases de progression et de régression) et anatomique (absence de démyélinisation). Certains patients présentaient des signes cliniques de neuropathie sensitive associée. Les traitements classiques institués ont tous été inefficaces. Tous les cas s’accompagnaient d’une hyperlactatémie. Il ne semblait pas y avoir de symptomatologie associée, notamment digestive. Sept patients sont décédés, dont 6 chez qui le traitement antirétroviral ne fut pas stoppé. CROI 2002 - D’après K. Marcus, Rockville, États-Unis, abstract LB14, actualisé La Lettre de l’Infectiologue

Effets indésirables et INTI Rapport FDA - stavudine et grossesse Toxicité molécules 72 Effets indésirables et INTI Rapport FDA - stavudine et grossesse Analyse des cas d’acidose lactique rapportés à la FDA n = 1 123 femmes séropositives traitées 8 cas d’acidose lactique et/ou de pancréatite 7/8 recevaient d4T/ddI 1/8 recevaient d4T/3TC l’événement survient tardivement (> 32 semaines de gestation) les patientes avaient reçu en moyenne 24 mois de traitement par stavudine avant l’épisode (extrêmes : 5 à 48 mois) 3 décès maternels et 3 morts fœtales Huit cas d’acidose lactique survenus pendant la grossesse ont été rapportés à partir des données de la FDA chez 1 123 femmes séropositives traitées. Dans tous les cas, les patients recevaient de la stavudine. Sur 32 femmes traitées par d4T/ddI, 7 (30 %) auraient développé une acidose lactique. Tous les cas sont survenus après la 32e semaine de gestation, et la durée du traitement d4T/ddI variait de 5 à 48 mois. Se pose la question du rôle favorisant de la situation hormonale, d’une part, et de la stéatose hépatique gravidique, d’autre part. CROI 2002 - D’après K. Marcus, Rockville, États-Unis, abstract LB14, actualisé La Lettre de l’Infectiologue

Élévation ALAT (grade 3 ou 4) Toxicité molécules 73 Tolérance et efficacité des inhibiteurs de protéase (IP) chez les patients co-infectés VIH/VHC Cohorte rétrospective de 877 patients co-infectés et traités par IP depuis au moins 3 mois Évaluation de l’efficacité et de la tolérance des IP chez les patients co-infectés Comparaison des résultats du nelfinavir (NFV) versus les autres IP Durée moyenne de traitement par NFV : 28,1 mois NFV (n = 358) Non NFV (n = 519) Paramètres immunovirologiques  CD4 (/mm3)  CV (log copies/ml) % < 400 copies/ml + 118 - 1,30 56 % + 164 - 0,98 57 % Cette étude rétrospective réalisée à partir de 877 cas de patients VIH+ co-infectés démontre la bonne tolérance du nelfinavir chez les patients VIH+ infectés par le VHC (à haut risque d’effets indésirables hépatiques) et une efficacité comparable aux autres régimes thérapeutiques utilisés. Parmi les IP, NFV semble plus sûr concernant les paramètres biologiques hépatiques (ASAT et ALAT grade III et IV). Paramètres hépatiques Élévation ALAT (grade 3 ou 4) 3 % 8 % CROI 2002 - D’après D. Dieterich, Miami, États-Unis, abstract 663, actualisé La Lettre de l’Infectiologue

Lactate, lipodystrophie, mitochondrie 74 Hyperlactatémies symptomatiques Cohorte rétrospective juillet 1998-septembre 2001 Évaluation de l’indice des complications liées à l’hyperlactatémie 81 cas d’hyperlactatémies symptomatiques sur 2 144 patients sous INTI Régime ARV Nombre de cas Années d’exposition Taux d’incidence (/1 000 patients-années) IC95 d4T/ddI d4T/ABC d4T/3TC AZT/3TC 23 10 26 4 387 250 1 541 1 340 59.4 40,0 16,9 3,0 37,7-89,2 19,3-73,6 11,0-24,7 0,8-7,6 Deux mille cent quarante-quatre patients recevant un traitement par INTI suivis dans la cohorte de l’Owen Clinic mise en route en juillet 1998 ont été inclus dans cette cohorte. Les hyperlactatémies symptomatiques étaient caractérisées par une élévation des lactactes (> 2,1 mmol/l à deux reprises), associée à au moins un des symptômes suivants : nausées, douleurs abdominales, anorexie, fatigue, élévation des ALAT. Les données sont exprimées en taux d’incidence pour 1 000 patients-années. Au sein des bi- et trithérapies d’INTI, le risque d’hyperlactatémie symptomatique est, par ordre décroissant : - bithérapie : d4T/ddI > d4T/ABC > d4T/3TC > ZDV/3TC ; - trithérapie : d4T/ddI/3TC > d4T/ABC/3TC > ZDV/ABC/3TC. Toutefois, il reste que la définition des hyperlactatémies symptomatiques utilisée par Lonergan est discutable. Sur l’ensemble des patients, 5 cas, dont 4 mortels, d’acidose lactique ont été observés. Biologiquement, il existait une hyper-lactatémie supérieure à 5 mmol/l et un HCO3 < 20 mmol/l (tous les régimes incluaient de la stavudine). L’incidence d’acidose lactique a été estimée à 1 cas pour 1 000 patients-années des patients traités par INTI, quels qu’ils soient. d4T/ddI/3TC d4T/ABC/3TC AZT/3TC/ABC 5 3 2 42 29 157 119,0 103,4 12,7 38,7-277,8 21,3-302,3 1,5-46,0 CROI 2002 - D’après J.T. Lonergan, San Diego, États-Unis, abstract 35, actualisé La Lettre de l’Infectiologue

Lactate, lipodystrophie, mitochondrie 75 Hyperlactatémie chez les enfants exposés aux antirétroviraux (ARV) pendant la grossesse Cohorte prospective de 25 enfants nés de mères séropositives traitées pendant la grossesse par ARV puis AZT durant la période périnatale Résultats : taux de lactates > 2,1 mmol/l : 23/25 (92 %) enfants > 5 mmol/l : 9/25 (36 %) enfants 1 enfant symptomatique Taux de lactate moyen en fonction du temps 21-28 0-3 3-6 7-13 14-20 2 3 Semaines 4 IC95 1 5 Lactates (mmol/l) Cette première étude prospective sur 25 enfants nés VIH- de mères séropositives exposées aux ARV pendant leur grossesse s’attache à mesurer l’évolution des lactates chez ces enfants. Les méthodes de mesure (prélèvements sur glace, acheminement immédiat au laboratoire) semblent avoir été appropriées. À l’accouchement, les lactates maternels étaient toujours normaux (1,2 mmol/l, extrêmes : 0,7 à 2,0). Quatre-vingt-douze pour cent des enfants présentaient un chiffre anormalement élevé de lactates, et 36 % avaient plus de 5 mmol/l. Un seul enfant semble avoir été symptomatique. Les lactates se sont normalisés spontanément vers le 6e mois de vie chez tous les enfants. Les auteurs suggèrent de surveiller cette constante au moins une fois dans le cadre du suivi normal de ces enfants au cours des six premiers mois de vie. Même si cela était difficile à envisager, il manque un groupe témoins comparatif. Les conditions de prélèvement sur de petits enfants et le stress qu’elles induisent pourraient-ils permettre à eux seuls d’expliquer ces résultats ? Pas d’association au type d’ARV CROI 2002 - D’après A. Alimenti, Vancouver, Canada, abstract 113, actualisé La Lettre de l’Infectiologue

Lactate, lipodystrophie, mitochondrie 76 Adipogenèse et inhibiteurs de protéase (IP) Impact des IP sur l’adipogenèse : physiopathologie Méthode : mise en culture de préadipocytes avec des IP (IDV, NFV, APV) pendant 4-10 jours et évaluation de l’impact sur les différents stades de différenciation adipocytaire Résultats – la prolifération préadipocytaire n’est pas altérée par la présence d’IP à long terme – le blocage des facteurs de l’adipogenèse (responsables de la maturation des préadipocytes) par les IP conduit à la disparition des adipocytes – les IP entraînent également une apoptose des adipocytes matures – différence notable selon les IP : IDV > NFV >> APV = témoin – induction d’une insulino-résistance – in vitro, la rosiglitazone (agoniste du PPARg) restaure l’étape ultime de maturation des adipocytes et la sensibilité à l’insuline Les adipoblastes sont transformés en préadipocytes, phase à partir de laquelle commence la différenciation cellulaire. Les préadipocytes sont soumis à l’expression de facteurs de transcription pour leur maturation en adipocytes. Il s’agit du C/EBPb, du SREBP1, du PPARg et du C/EBPa, facteurs majeurs de l’adipogenèse. En bloquant ces substrats, les IP empêchent, in vitro, la maturation des préadipocytes. Cet effet est décroissant de l’indinavir au nelfinavir et à l’amprénavir qui agissent également de façon délétère en créant une apoptose des adipocytes déjà matures. La disparition progressive des cellules souches et des cellules matures aboutit à la lipoatrophie (mais ces études in vitro ne peuvent pas être directement extrapolées in vivo). La rosiglitazone est un agoniste du PPARg de la classe des thiazolinediones. Son adjonction aux cultures cellulaires permet de restaurer l’adipogenèse en présence d’IP. CROI 2002 - D’après M. Caron, Paris, abstract 690, actualisé La Lettre de l’Infectiologue

Lactate, lipodystrophie, mitochondrie 77 Lipoatrophie et effet du switch d4T et/ou IP (1) Étude randomisée en ouvert comparant la poursuite d’un traitement versus un switch Schéma  Bras poursuite du traitement (n = 17) - AZT + 3TC + IDV (n = 9) - d4T + 3TC + NFV (n = 2) - d4T + 3TC + IDV (n = 6)  Bras switch du traitement avec IP et/ou d4T vers - AZT + 3TC + ABC (n = 22) Voir commentaires diapositive suivante. CROI 2002 - D’après M. John, Perth, Australie, abstract 700, actualisé La Lettre de l’Infectiologue

Lactate, lipodystrophie, mitochondrie 78 Lipoatrophie et effet du switch d4T et/ou IP (2) Résultats : critère de jugement : modification du panicule adipeux au niveau des bras et jambes mesuré au DEXA scan à M6 et M12 Bras Jambes 0,3 0,3 p = 0,03 p = 0,03 0,2 0,2 Switch Changement moyen/donnée de base (kg) 0,1 0,1 Changement moyen/donnée de base (kg) Switch Contrôle Contrôle - 0,1 L’amélioration de la distribution du panicule adipeux au niveau des membres a été mesurée après switch d’une trithérapie contenant stavudine ou un IP dans un protocole randomisé comparant la poursuite du traitement initial au switch pour l’association AZT/3TC/ABC. Si l’amélioration de la graisse sous-cutanée, mesurée par DEXA scans successifs, est significative au niveau des bras et des jambes, cette modification thérapeutique n’apporte rien au niveau de l’accumulation abdominale, ni des paramètres lipidiques à S48. Après switch, la prise de poids mensuelle est de 18 g par mois au niveau des bras et de 13 g par mois au niveau des membres inférieurs. La différence est significative à 12 mois, avec une accumulation d’un peu plus de 200 g dans les membres supérieurs et d’environ 150 g au niveau des membres inférieurs. G. McComsey (Cleveland, États-Unis, abstract 701), dans une étude sans groupe comparateur, retrouvait également une amélioration du DEXA scan au niveau des membres et du tronc (respectivement de 27,1 %, 7,9 % et 9 % pour les bras, les jambes et le tronc) des patients ayant switché d4T pour ABC ou AZT à 24 semaines. De plus, la perception d’amélioration de la lipoatrophie du visage (estimée à partir d’un autoquestionnaire) était ressentie chez 26 % des patients. - 0,1 100 6 12 6 12 Mois depuis switch Mois depuis switch Panicule adipeux abdominal, paramètres lipidiques, immunovirologiques et du lactate : absence de modification CROI 2002 - D’après M. John, Perth, Australie, abstract 700, actualisé La Lettre de l’Infectiologue

Lactate, lipodystrophie, mitochondrie 79 Rosiglitazone dans la lipodystrophie (1) Étude randomisée en double aveugle contre placebo sur 24 semaines évaluation de l’efficacité de la rosiglitazone 8 mg/j sur la réversion de la lipodystrophie chez les patients VIH+ traités par HAART 30 patients inclus (15 dans chaque bras) critères de jugement autoestimation de la masse graisseuse confirmée par investigateur IRM abdominale et sous-cutanée leptine sérique insuline cholestérol triglycérides plasmatiques hémoglobine Voir commentaires diapositive suivante. CROI 2002 - D’après J. Sutinen, Helsinki, Finlande, abstract LB13, actualisé La Lettre de l’Infectiologue

Lactate, lipodystrophie, mitochondrie 80 Rosiglitazone dans la lipodystrophie (2) Résultats dans le bras rosiglitazone versus baseline pas d’augmentation de la graisse sous-cutanée périphérique pas de réduction de la lipoaccumulation abdominale baisse significative de l’hémoglobine à 24 semaines élévation majeure des TG à 12 semaines [jusqu’à 28 g/dl] (p < 0,05) augmentation du cholestérol (p < 0,01) réduction de l’insulinorésistance (p < 0,05) Conclusion. Au vu des résultats, la rosiglitazone ne semble pas faire la preuve de son efficacité clinique. Cette étude révèle l’existence d’effets indésirables sur les paramètres lipidiques et hématologiques La rosiglitazone, chef de file des glitazones, agonistes de la PPARg, stimule la différenciation des préadipocytes en adipocytes in vitro et augmente la sensibilité à l’insuline (Diabetologia 2001 ; 44 : 2210-9). La présente étude visant à comparer l’efficacité de la rosiglitazone versus placebo sur la reversion de la lipodystrophie des patients stables, immunovirologiquement traités par HAART, a été réalisée pendant 24 semaines sur 30 patients (CD4 : 572/mm3, CV< 50 copies/ml : 70 %), tous VHB et VHC négatifs. Les critères d’exclusion étaient l’insuffisance cardiaque, une élévation des ALAT > 3x, un diabète et une grossesse en cours. La lipoatrophie périphérique ne fut pas améliorée à 24 semaines. La lipoaccumulation mesurée à l’IRM demeurait inchangée. Une baisse significative du taux d’hémoglobine a été observée. Plusieurs patients ont présenté une élévation majeure des triglycérides. Le cholestérol total s’est élevé significativement dès la 6e semaine jusqu’à la 24e semaine chez les patients traités par rosiglitazone. Aucune modification des CD4, de la charge virale, de la concentration plasmatique des IP et du lactate n’a été observée chez les patients sous traitement. Cette étude ne confirme pas les résultats in vitro et relève des effets indésirables sur les paramètres lipidiques et hématologiques. CROI 2002 - D’après J. Sutinen, Helsinki, Finlande, abstract LB13, actualisé La Lettre de l’Infectiologue

Lactate, lipodystrophie, mitochondrie 81 ADN mitochondrial (mtADN) et INTI (1) Étude in vitro à partir de 60 biopsies de graisse sous-cutanée de patients VIH + (moyenne d’âge : 45 ans, VIH+ depuis 8 ans, CD4 : 456 mm3, CV = 2,9 log10 copies/ml) et analyse du mtADN selon le traitement ARV en cours 3,2 DDX : ddI ou ddC ou d4T 3 2,8 Log (mtADN) dans la graisse sous-cutanée 2,6 La toxicité mitochondriale pourrait être impliquée dans la genèse des myopathies, des neuropathies périphériques, de la stéatose hépatique, de l’acidose lactique, et éventuellement de la lipoatrophie, des pancréatites et de l’anémie chez les patients infectés par le VIH sous traitement. Le mécanisme suspecté est l’inhibition de la polymérase gamma, responsable d’une déplétion de l’ADN mitochondrial. L’ADN mitochondrial est distribué de façon uniforme dans le tissu sous-cutané et sa concentration augmente avec l’âge (D. Monti, Mech Aging Dev 2000 ; 121 : 239-50). Dans cette étude australienne, 33 patients recevant un INTI de type d4T, ddI ou ddC (DDX) et 27 patients n’en recevant pas ont subi une “punch-biopsie” cutanée à partir de laquelle les PBMC ont été extraits pour quantification de l’ADN mitochondrial (mtADN). Les patients sous DDX présentaient une déplétion significative par rapport aux patients ne recevant pas ce traitement (p = 0,001). En revanche, lorsque l’on compare les taux de mtADN entre patients recevant d’autres types de INTI et patients recevant des traitements sans INTI, celui-ci est identique. De même, aucune différence de concentration de mtADN n’est retrouvée selon qu’il existe ou non des antécédents de traitement par DDX (voir diapositive suivante). L’étude de G. Birkus (abstract 708) mesure les concentrations de mtADN in vitro dans les cultures de cellules musculaires et hépatiques soumises aux différents INTI. Deux groupes distincts peuvent être individualisés : ceux qui déplètent le mtADN (ddI = ddC > d4T) et ceux qui déplètent peu ou pas du tout (par ordre décroissant : AZT > ABC > ténofovir = 3TC au niveau du foie ; AZT = 3TC = ténofovir > ABC au niveau du muscle). 2,4 2,2 p = 0,001 2 Sans DDX (n = 27) Avec DDX (n = 33) mtADN significativement plus faible chez les patients sous DDX CROI 2002 - D’après C.L. Cherry, Melbourne, Australie, abstract 686, actualisé La Lettre de l’Infectiologue

Lactate, lipodystrophie, mitochondrie 82 ADN mitochondrial (mtADN) et INTI (2) N.B. : antécédent de DDX = arrêt DDX depuis une médiane de 16 mois 3,2 3,2 NS NS 3 3 Log (mtADN) dans la graisse sous-cutanée 2,8 Log (mtADN) dans la graisse sous-cutanée 2,8 2,6 2,6 2,4 2,4 2,3 2,3 Voir commentaires diapositive précédente. Traitement sans INTI (n = 11) INTI non DDX (n = 16) Aucun antécédent de DDX (n = 10) Antécédent de DDX (n = 17) Absence de diminution du mtADN selon les antécédents de DDX ou entre les autres ARV non DDX CROI 2002 - D’après C.L. Cherry, Melbourne, Australie, abstract 686, actualisé La Lettre de l’Infectiologue

Lactate, lipodystrophie, mitochondrie 83 Toxicité mitochondriale et INTI : étude SWATCH Étude comparative randomisée de 3 régimes thérapeutiques chez 30 patients naïfs T1 : d4T/ddI/EFV (n = 8) T2 : AZT/3TC/NFV (n = 11) T3 : T1 alterné avec T2 tous les 3 mois. À S48, en cours de T2 (n = 11) – Mesure du mtADN contenu dans les PBMC plasmatiques et comparaison du rapport mtADN sur ADN nucléaire (nADN) à S48 Traitements ARV mtADN/nADN par rapport à baseline p In vivo, à l’issue de 48 semaines de traitements randomisés (d4T/ddI/EFV ; AZT/3TC/NFV ; traitement alterné tous les trois mois de ces deux régimes finissant à S48 par le régime contenant AZT/3TC/NFV), l’ADN mitochondrial a été extrait des PBMC du sang périphérique. Le ratio du rapport mtADN sur ADN nucléaire entre S48 et baseline a été déterminé. Tous les traitements sont responsables d’une déplétion de l’ADN mitochondrial, notamment l’association d4T/ddI/EFV. ddI/d4T/EFV AZT/3TC/NFV Régime alterné 18 % 45 % 55 % < 0,05 0,06 CROI 2002 - D’après H. Côté, Vancouver, Canada, abstract 707, actualisé La Lettre de l’Infectiologue

Risque cardiovasculaire 84 Risque d’infarctus du myocarde (1) Étude de cohorte • analyse rétrospective (1993 à 2001) • 5 676 patients VIH+ • évolution du risque CV selon exposition aux IP Risque d’infarctus du myocarde (IDM) et inhibiteurs de protéase (IP) Traitement avec IP IDM = oui (n = 15) IDM = non (n = 5 663) OR ajusté p Oui Non Selon S.D. Holmberg, le risque d’infarctus du myocarde semble cinq fois plus élevé chez les patients traités par inhibiteurs de protéase, mais la différence reste à la limite de la significativité (p = 0,041). Parmi les patients sous IP, 13 sur 3 013 (4,3 pour mille) ont présenté un IDM contre 2 sur 2 663 (0,9 pour mille) des patients non traités par IP. Il n’existe pas de différence selon le type d’inhibiteur de protéase. S’agissant d’une étude rétrospective de 1993 à 2001, son interprétation doit rester prudente, d’autant que les changements et les modifications thérapeutiques au cours des années de suivi n’ont pas été pris en compte. 13 (87 %) 2 (13 %) 3 000 (53 %) 2 663 (47 %) 4,92 (1,3-32,3) 0,041  Risque d’IDM x 5 sous IP CROI 2002 - D’après S.D. Holmberg, Atlanta, États-Unis, abstract 698, actualisé La Lettre de l’Infectiologue

Risque cardiovasculaire 85 Risque d’infarctus du myocarde (2)  Cohorte Kaiser permanente  évaluation rétrospective (1996 à 2001)  4 159 patients VIH+ versus 40 000 témoins VIH-  risque d’IDM à 5,5 ans Groupe Taux ajusté sur l’âge (pour 1 000 sujets-années) IC95 VIH+ global 4,3* 2,8-5,8 VIH+ IP+ 4,3 2,4-6,1 VIH+ IP- 4,4 2,0-6,7 Pour D. Klein, et compte tenu des résultats à 5 ans et demi de la cohorte californienne (Kaiser permanente), les inhibiteurs de protéase ne sont pas associés à une majoration du risque d’infarctus. Le risque d’hospitalisation pour IDM reste élevé pour les patients VIH+ versus les patients VIH- (bien qu’étant non significatif, p = 0,07). VIH- 2,9* 2,7-3,2 * : p = 0,07  Pas de majoration du risque d’IDM sous IP CROI 2002 - D’après D. Klein, Orlando, États-Unis, abstract 696, actualisé La Lettre de l’Infectiologue

Risque cardiovasculaire 86 Estimation du risque cardiovasculaire (RCV) et séropositivité Estimation du risque cardiovasculaire (RCV) selon le score de Framingham  étude prospective de 125 patients VIH+ traités ou non, versus 49 patients VIH- (contrôles) Estimation du risque d’accident coronarien  Étude comparant deux cohortes françaises : • APROCO : n = 223 de sexe masculin de 35 ans à 44 ans • MONICA : n = 527 de sexe masculin de même âge  Résultats : RR patients VIH+ versus population générale • selon le score de PRIME : RR = 1,2 (p < 0,001) • selon le score de Framingham : RR = 1,39 (p < 0,001) VIH+ VIH- 4 % RCV à 10 ans IP+ IP- 6 %* 3 %* 1 % *: p < 0,02 Le risque cardiovasculaire mesuré selon des scores qui incluent l’ensemble des facteurs de risque connus est supérieur chez les patients séropositifs, que ce soit pour J.L.Wall ou dans la cohorte APROCO. L’étude de J.L. Wall, sur un effectif modeste, estime selon le score de Framingham le risque d’accident cardiovasculaire à 10 ans. La cohorte APROCO mesure le risque relatif par rapport à la population générale d’accidents coronariens uniquement à 5 ans. Un risque relatif à 1,2 exprime un surrisque de 20 % par rapport à la population générale de même sexe et de même âge. CROI 2002 - D’après J.L. Wall, Cincinnati, États-Unis, abstract 695, actualisé ; C. Leport, Bichat, Paris, abstract 697, actualisé La Lettre de l’Infectiologue

Risque cardiovasculaire 87 Facteurs de risque (FDR) coronarien et infection à VIH Kaiser permanente [KP] : 2 526 cas VIH+ et 23 541 témoins VIH - APROCO : 223 cas VIH+ et 527 témoins VIH- (issus de l’étude MONICA) Évaluation rétrospective de ces cohortes FDR Étude VIH+ VIH- p HTA (%) KP APROCO 18 5 24,5 13 < 0,0001 0,003 Hyperlipémie (%) KP 21,5 16 < 0,0001 HDL-ch/LDL-ch (g/l) APROCO 0,44/1,42 0,5/1,50 < 0,0001/NS Les facteurs de risque cardiovasculaires sont étudiés en comparant cas et témoins à la fois dans la cohorte APROCO et la Kaiser permanente. Les tendances sont identiques. Dans la Kaiser, la détermination de p est peu interprétable en raison de l’effectif important des témoins, conférant une différence significative quel que soit l’écart. C’est la fréquence qui importe, notamment en ce qui concerne le diabète. Le facteur de risque majeur observé dans la cohorte française pouvant expliquer l’augmentation du risque coronarien est le tabagisme. Aux États-Unis, le tabagisme est moins fréquent, alors que l’hypertension artérielle touche une proportion plus importante de la population qu’en France. L’hypertension artérielle, dans les deux études, apparaît moins souvent associée à la séropositivité, sans que des hypothèses claires puissent être formulées. Triglycérides (g/l) APROCO 1,90 1,27 < 0,0001 Diabète (%) KP APROCO 7,2 2 8,8 3 < 0,002 NS Tabagisme (%) KP APROCO 18,8 57 9,5 33 < 0,0001 < 0,001 CROI 2002 - D’après D. Klein, Oakland, États-Unis, abstract 696, actualisé ; C. Leport, Paris, abstract 697, actualisé La Lettre de l’Infectiologue

88 Causes de décès chez les patients VIH Mortalité 88 Causes de décès chez les patients VIH Enquête multicentrique - mortalité 2000 50 100 150 200 250 10 20 30 40 50 LNH Sida 51,4 % CMV PCP VHC 10,2 % MAC Cancer 8,5 % TOXO Kaposi Cardiovasculaire 6,9 % Tuberculose Candidose Infection bactérienne 5,7 % LEMP Encéphalopathie VIH Suicide 4,0 % Cachexie Cryptosporidiose Accident ou overdose 2,8 % Cryptococcose L’enquête Mortalité 2000 a concerné 185 services hospitaliers français prenant en charge un total estimé de 65 000 patients. Neuf cent soixante-dix-huit décès ont été déclarés. Les premiers résultats intéressent un peu moins de la moitié des décès enregistrés (422/978). Au cours de l’année, le taux brut de létalité a donc pu être estimé entre 1 et 2 %. Environ 50 % des décès étaient directement liés au sida. L’hépatite C arrivait en deuxième position. Néanmoins, 36 % des patients décédés étaient VHC+. Le lymphome non hodgkinien et les infections à cytomégalovirus constituaient les principales causes de décès liés au sida. Trente pour cent des patients décédés présentaient une charge virale < 500 copies/ml ou des CD4 > 200/mm3. Quinze pour cent des décès sont survenus chez des patients nouvellement dépistés à l’occasion de leur infection opportuniste inaugurale, traduisant l’extrême gravité de leur état dans un contexte d’immunodépression souvent très sévère. Histoplasmose Inconnu 2,8 % Herpès Microsporidiose Iatrogène 1,6 % Cancer col utérus Distribution des causes de décès (n = 422) Infections opportunistes et événements classant sida (n = 371) chez les 217 patients dont le décès est lié au sida CROI 2002 - D’après C. Lewden, Bordeaux, abstract 753, actualisé La Lettre de l’Infectiologue

Mortalité et morbidité de l’infection à VIH (1) 89 Mortalité et morbidité de l’infection à VIH (1) Analyse rétrospective des événements indésirables de grade IV sur des patients VIH+ issus de 5 cohortes prospectives regroupant 3 227 patients (décembre 1996 - novembre 2001) 642 patients suivis au moins 30 mois Événements cumulés à 30 mois • événements grade IV : 27 % • événements sida : 13,4 % • mortalité : 10,6 % Cinq cohortes prospectives regroupant 3 227 patients aux États-Unis ont été utilisées pour déterminer la morbidité et mesurer la mortalité des patients VIH. Les patients, inclus entre décembre 1996 et novembre 2001, avaient une moyenne d’âge de 40 ans, 84 % étaient de sexe masculin, 37 % avaient un antécédent de pathologie classante stade C, 22 % étaient co-infectés VHB ou VHC, 46 % étaient naïfs d’antirétroviraux, et la moyenne des CD4 à l’inclusion était de 241/mm3. Une analyse rétrospective a été réalisée sur les 642 patients ayant eu un suivi minimal de 30 mois. Les événements ont été colligés à partir des dossiers sources, qu’il s’agisse d’infections opportunistes ou d’événements classant sida, ou qu’il s’agisse d’événements indésirables grade IV selon les critères de l’OMS. Il apparaît que ces événements grade IV sont deux fois plus fréquents que les événements directement liés à la maladie VIH. CROI 2002 - D’après R. Reisler, Bethesda, États-Unis, abstract 36, actualisé La Lettre de l’Infectiologue

Mortalité et morbidité de l’infection à VIH (2) 90 Mortalité et morbidité de l’infection à VIH (2) Caractéristiques des événements de grade IV (EIG 4) : atteinte hépatique 6,1 % neutropénie 3,9 % pancréatite 2,2 % anémie 2,1 % troubles neuropsychiatriques 2,1 % atteinte cardiaque 1,6 % troubles cardiovasculaires 1,6 % atteinte rénale 1,5 % thrombopénie 1,2 % hémorragie 0,9 % Estimation du RR de décès - en cas d’événement classant sida 6,84 (p = 0,0001) - en cas d’événement grade IV 5,77 (p = 0,0001) Cohorte de 2 027 patients évalués sur 55 mois Estimation du RR d’EIG 4 (tous événements confondus) chez les sujets VHB/VHC+ : 1,43 (p = 0,02) Estimation du RR d’EIG 4 hépatiques chez les sujets VHB/VHC+ : 4,48 (p = 0,0001) (RR : VHB (6,6) > VHB/VHC (4,5) > VHC (3,1) Les atteintes hépatiques, les troubles hématologiques, les pancréatites et les troubles neuropsychiatriques viennent en tête. Le risque de décès est presque identique lorsque survient un événement sida ou un événement de grade IV. Le risque de décès a été estimé selon la présence ou non d’un événement (grade IV ou sida) à l’aide d’un modèle de survie ajusté selon Cox aux variables suivantes : âge, sexe, race, toxicomanie, IMC, antécédent sida, notion de traitement antirétroviral ou non, niveau des CD4. Le risque de décès est 5,7 fois plus élevé chez les patients ayant présenté un événement de grade IV que chez les patients n’ayant pas présenté ce type d’événement (p = 0,0001). Dans le sous-groupe des patients co-infectés par le VHB ou le VHC, le risque d’événement indésirable grade IV (p = 0,02) est significativement supérieur à celui des patients non co-infectés, quel que soit l’événement. Ce risque est multiplié par 4,5 lorsque l’on s’intéresse uniquement aux événements indésirables hépatiques (p = 0,0001). Ce même risque est décroissant du VHB aux co-infections VHB-VHC, au VHC enfin. Il s’agit d’une analyse rétrospective avec tous les biais de recueil d’information que cela comporte, d’autant que seuls 642 patients sur les 3 227 ont été suivis durant la période considérée. Les événements grade IV ne sont par ailleurs pas nécessairement liés aux médicaments antirétroviraux. Néanmoins, cette étude a le mérite de quantifier les risques morbides des patients VIH à l’ère des HAART. CROI 2002 - D’après R. Reisler, Bethesda, États-Unis, abstracts 36 et 657, actualisés La Lettre de l’Infectiologue

RR (analyse multivariée) Mortalité 91 Facteurs pronostiques de mortalité à l’initiation du traitement (1) Cohorte de 1 414 patients VIH + initiant un HAART 1,00 3,82 (2,33-6,24) 7,10 (4,10-12,28) CD4 > 200/mm3 CD4 50-199/mm3 CD4 < 50/mm3 1,32 (0,95-1,82) Charge virale (pour chaque log10) 0,30 (0,20-0,45) Observance (> 75 % versus < 75 %) 0,67 (0,45-0,99) Expérience médicale (> 5 patients versus < 5) 1,02 (1,00-1,04) Âge (par année) 1,04 (0,64-1,67) Antériorité de sida RR (analyse multivariée) Variable Il s’agit d’une cohorte de patients de Colombie britannique, Canada (n = 1 414), commençant une trithérapie antirétrovirale entre le 1er août 1996 et le 1er juillet 2001. Au vu des résultats, s’il n’est pas surprenant de voir que l’observance (critère retenu dans cette étude : prise de plus de 75 % du traitement) et le nombre de CD4 à l’initiation du traitement sont prédictifs de la survie, un autre facteur se dégage de l’étude : l’expérience du praticien. CROI 2002 - D’après, E. Wood, Vancouver, Canada, abstract 465, actualisé La Lettre de l’Infectiologue

92 Facteurs pronostiques de mortalité à l’initiation du traitement (2) Impact de l’expérience du praticien > 5 patients < 5 patients 100 100 90 90 > 200 cellules/mm3 50- 200 cellules/mm3 Probabilité de survie 80 80 < 50 cellules/mm3 Si le praticien a initié moins de cinq traitements antérieurement à l’inclusion du patient, la mortalité à 42 mois des patients très immunodéprimés (CD4 < 50/mm3) est plus élevée que s’il a initié le traitement de plus de 5 patients. Chez les patients moins immunodéprimés (> 50 CD4/mm3), cette différence d’expérience n’intervient pas. 70 70 60 60 12 24 42 12 24 42 Durée de suivi (mois) CROI 2002 - D’après E. Wood, Vancouver, Canada, abstract 465, actualisé La Lettre de l’Infectiologue

Impact du traitement sur la mortalité en fonction de l’âge 93 Impact du traitement sur la mortalité en fonction de l’âge Cohorte prospective de 2 500 patients suivis 35,9 mois Le traitement antirétroviral permet de restituer une courbe de survie identique chez les patients âgés de plus de 50 ans (n = 259) et de moins de 50 ans (n = 538) Patients sans traitement Patients sous traitement 1 1 Âge > 50 ans Âge < 50 ans 0,8 0,8 Âge < 50 ans Pourcentage de survie 0,6 Il est communément admis que les patients âgés infectés par le VIH-1 ont une moins bonne restauration immunitaire sous traitement, et progressent plus rapidement que les sujets plus jeunes vers le sida en l’absence de traitement. Entre 1995 et 1998, 2 500 patients infectés par le VIH ont été inclus dans une cohorte observationnelle. La survie a été étudiée à partir de l’entrée dans la cohorte pour les patients sans traitement et à partir de l’initiation du traitement pour les autres. La durée moyenne de suivi est de 35,9 mois. Cinq cent trente-cinq patients âgés de moins de 50 ans et 253 âgés de plus de 50 ans correspondaient aux critères d’inclusion. On ne retrouve pas de différence de mortalité liée à l’âge chez les patients sous trithérapie, y compris en ajustant sur le nombre de CD4, la charge virale ou l’année d’inclusion dans la cohorte. En revanche, en l’absence de traitement, la mortalité est supérieure chez les personnes âgées de plus de 50 ans. 0,6 p < 0,01 p = 0,5 0,4 0,4 Âge > 50 ans 0,2 0,2 400 800 1 600 2 400 3 200 200 600 1 000 1 400 Temps (jours) Temps (jours) CROI 2002 - D’après J.L. Perez, Baltimore, États-Unis, abstract 472, actualisé La Lettre de l’Infectiologue

94 Hépatite C et VIH : IFN versus PEG-IFN Étude ACTG A5071 (1) Co-infection VHC/VHB 94 Hépatite C et VIH : IFN versus PEG-IFN Étude ACTG A5071 (1) Étude multicentrique randomisée comparant l’efficacité et la tolérance de l’IFN + RBV versus PEG-IFN + RBV PEG-IFNa-2a 180 mg par semaine + ribavirine 600 mg puis 1 g/j 66 patients Biopsie à S24 en cas de non-réponse virologique Biopsie à S48 en cas de réponse virologique 21 centres 133 patients Biopsie initiale ÉVALUATION FINALE 67 patients L’étude ACTG A5071 est multicentrique, randomisée, ouverte, comparant l’efficacité et la tolérance de l’IFN standard et du PEG-IFN, associés à la ribavirine. Les doses de ribavirine ont été augmentées progressivement afin d’améliorer la tolérance. Les sujets devaient être VHC+, avoir des anomalies histologiques sur la biopsie hépatique (HAI > 0) et être AgHBs-. Concernant l’infection VIH, CD4 > 100/mm3, CV < 4 log10 copies/ml, traitement antirétroviral inchangé depuis plus de 12 semaines. Les sujets ne recevant pas d’antirétroviraux devaient avoir des CD4 > 300/mm3. Critère de jugement principal : réponse virologique VHC à S24 (ARN < 60 UI avec le système Roche amplicor 2.0). Critères de jugement secondaires : réponse virologique à S48 et S72, réponse histologique (diminution d’au moins deux points de la classification HAI dont l’échelle va de 0 à 18), progression de la maladie VIH. IFNa-2a 6 MUI x 3/semaine S0 à S12 3 MUI x 3/semaine S12 à S24 + ribavirine 600 mg puis 1 g/j J0 S24 S48 S72 CROI 2002 - D’après R. Chung, Bethesda, États-Unis, abstract LB15, actualisé La Lettre de l’Infectiologue

Hépatite C et VIH : IFN versus PEG-IFN Étude ACTG A5071 (2) Co-infection VHC/VHB 95 Hépatite C et VIH : IFN versus PEG-IFN Étude ACTG A5071 (2) Inclusion IFN + RBV (n = 67) PEG IFN + RBV (n = 66) p Médiane CD4 (/mm3) 452 500 NS CV < 500 copies/ml 60 % 58 % NS ARN VHC (log10 UI/ml) 6,2 ± 0,3 6,2 ± 0,4 NS Score médian de fibrose (0-6) 2,5 2,4 NS Résultats Réponse virologique 10 (15 %) 29 (44 %) 0,0003 génotype 1 (78 % des patients) 4/52 (7 %) 17/51 (33 %) 0,0014 génotype non-1 6/15 (40 %) 12/15 (80 %) 0,06 La tolérance du traitement est moins bonne dans le bras PEG-IFN avec 17 événements de grade 4, contre 4 dans le bras IFN (p = 0,0012). Le nombre d’arrêts de traitement est identique dans les deux groupes (n = 8). Le chiffre total des CD4 a tendance à baisser, de façon plus importante dans le groupe PEG-IFN, mais le pourcentage de CD4 a plutôt tendance à augmenter entre J0 et S24 (+ 2,5 % dans le groupe IFN et + 3,5 % dans le groupe PEG-IFN). Il n’y a pas de variation de la charge virale VIH dans les deux groupes. Les résultats à S24 pour les patients du groupe PEG-IFN ayant un virus de génotype non-1 (80 % en terme de réponse virologique) sont proches de ceux observés chez des patients non co-infectés par le VIH dans ce type d’études (L.P. Manns et al. Lancet 2001 ; 398 : 958-65). Cette étude montre que la réponse virologique obtenue est meilleure avec le PEG-IFN (p = 0,0003). Il n’est pas observé de différence de réponse histologique chez les non-répondeurs virologiques. Le nombre de biopsies analysées à S24 chez les patients non répondeurs virologiques reste encore faible (37/57 dans le groupe IFN et 23/37 dans le groupe PEG-IFN). Il sera nécessaire d’attendre les résultats histologiques de S24 et S48 et l’ensemble des résultats à S72 pour conclure sur les avantages respectifs des deux formulations d’IFN. Normalisation des ALAT 44% 54 % NS Réponse histologique (Non-répondeurs virologiques) 15/37* (40 %) 6 /23* (26 %) 0,28 Diminution du nombre de CD4) - 112 - 194 0,01 * Nombre de biopsies réalisées à S24 chez les non-répondeurs virologiques CROI 2002 - D’après R. Chung, Bethesda, États-Unis, abstract LB15, actualisé La Lettre de l’Infectiologue

96 IL-2 et patients co-infectés VIH-VHC Co-infection VHC/VHB 96 IL-2 et patients co-infectés VIH-VHC Évaluation de l’utilité, de l’efficacité et de l’innocuité de l’IL-2 80 1 000 000 100 000 60 10 000 40 ALAT (ui/l) ARN-VHC (copies/ml) 1 000 100 20 L’utilisation de l’IL-2 pour booster les CD4 chez le patient VIH reste prudente chez les patients co-infectés VIH-VHC. L’étude de J.C. Lopez a évalué l’innocuité de l’IL-2 chez 17 patients co-infectés. L’IL-2 a été administré tous les deux mois deux fois par jour pendant 5 jours à chaque cycle chez des patients présentant initialement une charge virale indétectable < 50 copies/ml. Dix patients étaient infectés par le génotype 1. La charge virale VHC initiale était de 772 000 copies/ml. Douze des 17 patients ont été considérés répondeurs à l’IL-2 au 3e cycle (augmentation des CD4 > 50 % par rapport à baseline). Aucune modification de la charge virale VHC ni des enzymes hépatiques n’a été observée chez aucun des 17 patients. L’immunothérapie par IL-2 semble donc ne pas avoir d’effet délétère sur l’infection VHC concomitante. 10 1 J0 Cycle 1 Cycle 2 Cycle 3 Évaluation des marqueurs hépatiques et de l’ARN-VHC chez 17 patients co-infectés VIH-VHC traités par IL-2 CROI 2002 - D’après J.C. Lopez, Madrid, Espagne, abstract 519, actualisé La Lettre de l’Infectiologue

Ténofovir et VHB résistant à la lamivudine Co-infection VHC/VHB 97 Ténofovir et VHB résistant à la lamivudine Objectif : évaluer la tolérance et l’efficacité de 300 mg x 1/j de ténofovir chez 12 patients co-infectés VIH-VHB non contrôlés virologiquement, dont le VHB est résistant à la lamivudine (mutation YMDD) Étude prospective non comparative en ouvert pendant 24 semaines 3TC (150 mg x 2/j) + ténofovir (300 mg x 1/j) associé dans le régime 150 S 24 -3,87 +/- 0,49 log cp/mL p < 0,001 S 24 p = 0,36 - 1 100 - 2 VHB ADN (log cop/ml) ALAT (UI/l) Après deux ans de lamivudine, 47 % des souches de VHB deviennent résistantes chez les co-infectés VIH/VHB. Le ténofovir a démontré son activité in vitro sur les souches sauvages et résistantes de VHB. Cette étude prospective non comparative vise à mesurer l’efficacité sur la charge virale VHB et la tolérance du ténofovir dans cette indication. Les patients inclus ont poursuivi le 3TC, auquel a été adjoint le ténofovir dans un nouveau régime antirétroviral. Les patients étaient non contrôlés virologiquement vis-à-vis de VHB et VIH justifiant de l’intervention thérapeutique. Tous les patients présentaient une mutation YMDD du gène de l’ADN polymérase. Les résultats sont présentés à 24 semaines. La charge virale VHB, sans devenir indétectable, a été réduite de 3,87 log copies/ml à S24. Les ALAT sont passés de 100 à 50 UI/l en 20 semaines, mais la baisse n’était pas significative à S24. Un patient a présenté une altération de sa fonction rénale. Quatre-vingt-dix pour cent des patients étaient AgHbE+ à l’inclusion. Aucune mesure de l’évolution des marqueurs sérologiques d’activité virale HBV sous traitement n’a été présentée. L’étude se poursuit afin d’en déterminer le bénéfice clinique et histologique hépatique à long terme et d’évaluer l’apparition de mutations spécifiques au ténofovir. - 3 50 - 4 - 5 0-3 3-6 7-13 14-2021 28 BL 4 8 12 16 20 24 Semaines Semaines CROI 2002 - D’après M. Bochet, Paris, abstract 675, actualisé La Lettre de l’Infectiologue

Co-infection VHC/VHB 98 Transplantation (TPT) hépatique et rénale [analyse rétrospective de survie chez le patient VIH+] 41 patients transplantés VHC et/ou VHB = 16 Autre = 3 REIN (n = 22) FOIE (n = 19) Suivi = 279 j (3-1567) Ciclosporine/ tacrolimus Survie à 9 mois 90 % Décès : 1 (lié à TPT) 3 (récurrence VHC = 1, lié à TPT = 2) En septembre 1997, le premier patient VIH/VHC hémophile reçut une transplantation hépatique. Cinquante-trois mois plus tard, son bilan immunovirologique est excellent. Depuis, plusieurs équipes ont décidé de réaliser une transplantation d’organe chez des patients séropositifs pour le VIH et présentant une cirrhose terminale ou une insuffisance rénale majeure. L’étude présentée par M. Roland est un travail multicentrique américain portant sur 49 patients VIH+, dont 8 inéligibles mais inclus dans le suivi. Concernant les transplantations hépatiques, 11 étaient VHC+, 3 VHB+ et 2 co-infectés VHC/VHB. Les patients transplantés reçurent, en plus de leur HAART, un traitement immunosuppresseur au long cours [ciclosporine (51 %), tacrolimus (44 %), sirolimus en relais éventuel (7 %), mycophénolate mofétil en adjuvant (34 %)]. Avec un suivi médian de 279 jours, 4 décès ont été observés. Les immunosuppresseurs n’ont pas affecté les concentrations plasmatiques d’antirétroviraux. Les bilans immunovirologiques à 9 mois n’étaient pas altérés. La nature des infections opportunistes présentées peut être attribuée à la greffe et au traitement immunosuppresseur plus qu’à l’évolution de la maladie VIH. Quatre infections récurrentes VHC ont été observées, dont une responsable de décès. Une autre étude prospective, mais regroupant des centres inclus dans le premier travail (M. Ragni, Pittsburgh, États-Unis, abstract 125), rapporte 26 cas de transplantation hépatique effectués entre septembre 1997 et décembre 2001. Dix-sept étaient VHC+, 6 VHB+ et 3 présentèrent une hépatite fulminante. Sept décès (26 %) sont survenus. La survie à 12 mois était de 63 %. Sur les 7 décès, 6 étaient liés à une récurrence du VHC. Cent pour cent des patients VHC+ survivants sont également en récurrence du VHC. Conclusion. La transplantation hépatique et rénale ne devrait pas être récusée par la séropositivité du patient, d’autant que le traitement immunosuppresseur n’altère pas les marqueurs immunovirologiques classiques. Les indications doivent cependant être bien choisies. Il semble que ce soit dans les atteintes hépatiques autres que celles liées au VHC que les chances de succès thérapeutique sont les plus grandes. Rejets : 8 (36 %) 2 (11 %) IO observées : 1 candidose œsophagienne, 1 œsophagite à CMV Marqueurs à M12 : CD4/mm3 : 460 (rein), 296 (foie); CV < 50 copies/ml Récurrence VHC : 4 patients CROI 2002 - D’après M. Roland, San Francisco, États-Unis, abstract 655, actualisé La Lettre de l’Infectiologue