Quelle prise en charge en 2014 ? La cirrhose C Quelle prise en charge en 2014 ? Dr Patrick DELASALLE Clinique du Palais Grasse 16 eme journée réseau hépatite C 14/6/2014

Agir avant d’en arriver là!

Wiese M

CIRVIR : histoire naturelle des cirrhoses VHC+ et VHB+ en France Incidence des nodules et des cancers primitifs du foie Incidence globale Nodules Cancer À 2 ans 12,0 % 4,7 % À 4 ans 26,4 % 10,7 % 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 20 40 60 80 Mois Incidence cumulée VHB VHC 2 ans 4 ans 3,5 % 7,0 % 11,6 % 5,0 % Log-rank = 0,03 Cancers Trinchet JC, Paris, EASL 2013, Abs. 112 actualisé

Les patients F4 risque de CHC 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 5 15 Hepatic fibrosis (yr) 3869 433 1455 121 42 3 2513 252 564 38 Chronic hepatitis Liver cirrhosis Year of follow-up 37.7 7.1 P<0.001 Cumulative development rate of HCC (%) Arase Y, Hepatology 2013

Les patients non répondeurs 60 P<0.001 50 Non-SVR 40 Cumulative development rate of HCC (%) 30 20 14.5 SVR 10 2.8 10 20 30 Year of follow-up Efficacy (yr) 5 10 15 20 SVR Non-SVR 1900 2402 1205 1560 653 923 229 373 19 26 Arase Y, Hepatology 2013

Bilan de toute cirrhose C Echographie (semestrielle) GASTROSCOPIE (VO?) Biologie:

Gravité de la cirrhose Score de Child-Pugh Score de Meld: Bilirubine, Créatininémie, INR Si > 15 bénéfice de la transplantation

Hépatite C : l’évolution du FibroScan® permet de prédire la survie globale et spécifique à 4 ans 7,5 kPa ≤ FS1 < 12,5 kPa (n = 251) FS1 < 7,5 kPa (n = 597) FS1 ≥ 12,5 kPa (n = 152) Delta < 0,3 kPa/an 0,3 ≤ delta < 2 kPa/an Delta ≥ 2 kPa/an p = 0,241 p = 0,006 p < 0,001 Patients vivants (%) Suivi (mois) La valeur initiale du FibroScan® et son évolution ont une bonne valeur pronostique sur la survie globale et spécifique chez les patients suivis pour une hépatite chronique C Vergniol J, Bordeaux, AASLD 2012, Abs. 1013 actualisé

Traitements co-facteurs Alcool VIH Obésité Statines Metformine Café Anticoagulants

Poursuivre les Statines!

3 tasses par jour non expresso Foie et café 3 tasses par jour non expresso sans sucre

102 Il ne faut pas arrêter la metformine en cas de diabète lorsqu’on diagnostique une cirrhose ! Cirrhoses Child A Cirrhoses Child B et C 100 p = 0,04 Poursuite de la metformine 7,5 années (n = 36) 100 Poursuite de la metformine 11,8 années (n = 133) p = 0,006 75 75 Survie (%) Survie (%) 50 50 Arrêt de la metformine 6,0 années (n = 48) 25 25 Arrêt de la metformine 3,5 années (n = 30) 5 10 15 5 10 15 Il faut sans doute aussi vérifier que quand apparaît un diabète chez un malade atteint de cirrhose, la metformine est prescrite en première intention, et n’est pas arrêtée pour des motifs futiles… Temps après le diagnostic de cirrhose (années) Temps après le diagnostic de cirrhose (années) La poursuite de la metformine Améliore la survie de l’ensemble de la population Quelle que soit la gravité de la cirrhose Est un facteur prédictif indépendant de mortalité (OR ajusté = 0,4) Zhang X, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs 247, actualisé

Tous ? → NON Certains ? → OUI Faut-il anticoaguler tous les patients atteints de cirrhose avec thrombose porte ? Tous ? → NON Indication la plus claire Thrombose partielle Projet de greffe Sans indication du TIPS Indications moins claires si Thrombose complète Sans projet de greffe Indication du TIPS Certains ? → OUI Dominique VALLA FMC AFEF 2012

Prévention Vaccins Les patients ayant une cirrhose sont immunodéprimés: Vaccin contre l’hépatite A Vaccin contre l’hépatite B Vaccination anti grippale Vaccin anti-pneumococcique

Vaccination anti-pneumococcique chez les patients cirrhotiques : il faut y penser ! 122 Enquête de pratique sur la vaccination anti-pneumococcique chez les cirrhotiques hôpitaux universitaires de Nottingham Vaccinés (n = 107) Non vaccinés (n = 94) Age (ans) 63,78 + 9,58 56,95 + 10,05 Sexe (M/F) 72/35 61/33 Suivi par infirmière/médecin 45/62 (42,1/57,9) 31/63 (33,0/67,0) TP (s) 12,0 + 1,6 11,7 + 1,3 Albumine (g/l) 34,9 + 4,6 36,0 + 5,4 Child-Pugh, A/B/C (%) 81/24/2 (75,7/22,4/1,9) 74/17/3 (78,7/18,1/3,2) MELD 8,7 + 2,8 8,0 + 2,5 Taux de remplissage : 93 % soit 201 patients 53 % des patients avaient reçu au moins une injection une fois dans leur vie 25 % vaccinés dans les 5 ans et 17 % il y a entre 6-10 ans Pas de différence de sévérité de la cirrhose entre vaccinés et non vaccinés Les cirrhotiques sont plus exposés aux infections à pneumocoque. La cirrhose est un facteur de mauvais pronostic chez les patients hospitalisés pour infection à pneumocoque. La vaccination anti-pneumococcique représente un moyen simple et efficace de prévenir ces infections. Il s’agit d’une enquète de pratique sur la vaccination anti-pneumococcique chez les cirrhotiques. Un questionnaire a été envoyé à tous les hôpitaux universitaires de Nottingham, concernant chaque patient cirrhotique référé, et vérifiant que le patient avait été vacciné, la date du vaccin et le schéma vaccinal. Le taux de remplissage du questionnaire était excellent : 93 % (201 patients). Seulement 53 % des 201 patients avaient reçu au moins une injection une fois dans leur vie, 25 % avaient été vaccinés dans les 5 ans et 17 % il y a entre 6-10 ans. Il n’y avait aucune différence de sévérité de la cirrhose entre vaccinés et non vaccinés. Au total, la couverture vaccinale anti-pneumococcique des patients cirrhotiques est insuffisante, alors que ceux-ci sont plus exposés aux infections et qu’elles se révèlent plus sévères. La couverture vaccinale anti-pneumococcique des patients cirrhotiques est insuffisante, alors qu’ils sont plus exposés à ces infections et qu’elles se révèlent plus sévères Palaniyappan N, Royaume-Uni, EASL 2014, Abs. P453 actualisé

Recommandations EASL Avril 2014 The goal of therapy is to eradicate HCV infection in order to prevent cirrhosis, decompensation, HCC, and death Treatment prioritized for patients F3 to F4. justified in patients F2 individualized (indication for and timing ) in pts F0F1

«Maladie à un stade avancé F3/F4 AVANT…» Alternatives thérapeutiques… « TTT première ligne » G2 et G3: Peg/Riba G1 naïfs et RR Peg/Riba: triθ PR + BOC/TVP, triθ PR + SMV

Alternatives thérapeutiques…AVANT? Vezali E, Clin Ther 2010 Etudes de cohorte “Vraie vie” : 306 cirrhotiques / 2 011 patients RVS G1 Naïfs RVS G2-3 Naïfs % F0 (n=35) F1 (n=119) F2 (n=178) F3 (n=98) F4 (n=83) F0-F2 (n=242) F3-F4 (n=94) Bourlière M, Antivir Ther 2012

Critères CUPIC=>CI Interféron Etude CUPIC : G1 cirrhose compensée traitée par Triθ Risque de décès et de complication sévère Facteurs Plaquettes > 100.000/mm3 ≤ 100.000/mm3 Albuminémie ≥ 35 g/l 3,4% (10/298) 4,3% (3/69) < 35 g/l 7,1% (2/28) 44,1% (15/34) Hézode C et al, J Hepatol 2013.

Télaprevir chez les G1 en échec - REALIZE Alternatives thérapeutiques…AVANT? Télaprevir chez les G1 en échec - REALIZE RVS (%) Rechuteur Répondeur partiel 100 86 84 80 Tri Tri 72 Répondeur nul Tri 60 HISTORIQUE 41 40 34 Tri Tri 20 14 Tri F0-F1 F4 F0-F1 F4 F0-F1 F4 EASL 2011 - Zeuzem S et al.

AMM européennes en 2014 C’est maintenant… JANVIER MAI SEPTEMBRE SIMEPREVIR DACLASTAVIR SOFOSBUVIR www.afef.asso.fr Avis d’expert 2014

G1 Absence d’alternatives appropriées Nouvelles stratégies c’est maintenant… G1 naïf Raccourcir: Triθ SOF 12s (peu de F4, SVR 80%) Sans IFN SOF + DAC 24s (peu de F4, 95%) SOF + SMV 12s (peu de F4, 100%) Lawitz E, NEJM 2013; Sulkowski MS, NEJM 2014; Jacobson IM, AASLD 2013

G1 Absence d’alternatives appropriées Nouvelles stratégies c’est maintenant… G1 non répondeurs Sofosbuvir biθ ou triθ : ? Sofosbuvir + Daclatasvir ± RBV 24 s 41 pts, NT triθ BOC/TPV 100% Sulkowski MS, NEJM 2014 Sofosbuvir + Siméprévir 12 s 22 pts, 10 F4, NR nuls 95% Jacobson IM, AASLD 2013 Etude COSMOS

SMV 150 mg/j + SOF 400 mg/j + RBV 1 000-1 200 mg/j COSMOS (cohorte 2) : sofosbuvir/simeprevir + RBV chez G1 naïfs et répondeurs nuls, F3F4 (1) G1 Cohorte 2 de l’étude COSMOS 87 patients naïfs et répondeurs nuls (METAVIR F3-F4) Schéma de l’étude S0 S4 S12 S24 S36 S48 Bras 1 SMV + SOF + RBV Suivi Bras 2 SMV + SOF Suivi Randomisation 2:1:2:1 Bras 3 SMV + SOF + RBV Suivi Bras 4 SMV + SOF Suivi COSMOS est une étude de phase IIa, randomisée, ouverte évaluant la combinaison SMV/SOF + RBV. Nous rapportons ici les résultats RVS12 pour tous les bras de la cohorte 2. Cette combinaison donnée pendant 12 semaines sans RBV semble optimale quel que soit le sous type, la présence ou non de la mutation Q80K, la présence ou non d’une cirrhose et le statut du patient (naïf ou répondeur nul) chez les cirrhotiques. Cette combinaison est bien tolérée. Une anémie et une augmentation de la bilirubine sont observées dans les schémas avec RBV. La recherche de la mutation Q80K chez les malades G1a ne semble pas nécessaire. SMV 150 mg/j + SOF 400 mg/j + RBV 1 000-1 200 mg/j EASL 2104, Lawitz E, Etats-Unis, Abs. O165

Proportion de patients (%) COSMOS (cohorte 2) : sofosbuvir/simeprevir + RBV chez G1 naïfs et répondeurs nuls, F3F4 (2) G1 49e congrès EASL Londres du 9 au 13 avril 2014 24 sem. 12 sem. Total 3 % 7 % 7 % 7 % 2 % Proportion de patients (%) 93 % 100 % 93 % 93 % 94 % SMV/SOF + RBV SMV/SOF + RBV SMV/SOF + RBV SMV/SOF SMV/SOF EASL 2014, Lawitz E, Etats-Unis, Abs. O165

COSMOS (cohorte 2) : sofosbuvir/simeprevir + RBV chez G1 naïfs et répondeurs nuls, F3F4 (3) RVS12 selon sous type et Q80K RVS12 selon le score de fibrose RVS12 selon le statut chez F4 100 96 98 95 96 94 95 RVS12 * (%) 18/18 38/40 25/26 44/45 37/39 21/22 16/17 G1b G1a sans Q80K G1a avec Q80K F3 F4 Répondeurs nuls Naïfs * Patients sans RVS12 pour raison non virologique exclus de l’analyse EASL 2014, Lawitz E, Etats-Unis, Abs. O165

Alternatives thérapeutiques G2 G3 C’est maintenant… PEG + RBV 24s SOF + RBV 12s Patients 243 253 F4 50 SVR12 (%) G2 G3 67 78 63 97 56 SVR12 F4 (%) 38 62 30 47% 83% 34% (Prophésys 71%) Etude FISSION Lawitz E, NEJM 2013

G2/3 Absence d’alternatives appropriées Nouvelles stratégies c’est maintenant… G2 et G3 naïfs cirrhose F4 SOF + RBV : 12s pour G2 ( 91%), 16s pour G3 (61%) SOF + DAC 24s, 7 pts F4, 93% 12s? Lawitz E, NEJM 2013; Sulkowski MS, NEJM 2014

G2/3 Absence d’alternatives appropriées Nouvelles stratégies c’est maintenant… G2 et G3 déjà traités : SOF + PEG + RBV G2 cirrhose SOF + RBV 12 s : 60% SOF + RBV 16 s : 78% SOF + PEG + RBV 12s : 93% G3 cirrhose SOF + RBV 24s : 60% SOF + PEG + RBV 12s : 83% Jacobson IR, NEJM 2013; Zeuzem S, AASLD2013

Cirrhose décompensée ou attente de greffe

Sofosbuvir + ribavirine en pré-TH pour prévenir la récidive virale C post-TH Etude prospective multicentrique (16 centres) 61 patients ayant un CHC/cirrhose VHC Génotype 1 (73 %), IL28B non CC (78 %), MELD médian 8 (6-14) Traitement antérieur 46 patients (75 %) 41 patients ont été transplantés avec un ARN VHC indétectable Schéma de l’étude Réponse virologique ARN VHC indétectable au moment de la greffe SOF 400 mg + RBV 1 000 - 1 200 mg (n = 61) 12 semaines post- transplantation L’efficacité et la tolérance des traitements actuellement disponibles de la récidive virale C sur le greffon est médiocre. Le sofosbuvir, inhibiteur nucléotidique de la polymérase, actif sur les génotypes 1 à 6 avec une haute barrière à la résistance et administré à la dose de 400 mg/j, a été testé chez plus de 3 000 patients non-transplantés dans le cadre des études cliniques. Le but de cette étude est de traiter les patients ayant un CHC sur cirrhose virale C qui ont les critères de Milan et qui sont en attente d’une transplantation avec un donneur cadavérique et ayant un score de Child-Pugh < 7 avec une bithérapie sofosbuvir et ribavirine. Initialement, le protocole prévoyait un traitement pendant 24 semaines ou jusqu’à la transplantation. Il a été amendé pour prévoir une durée de 48 semaines ou jusqu’à la transplantation. Le critère principal était la réponse virologique 12 semaines après la transplantation chez les patients qui ont été traités au moins 12 semaines et qui avaient une charge virale indétectable au moment de la greffe. Le traitement immunosuppresseur comportait une triple thérapie corticoïdes, MMF et tacrolimus. Taux de réponse virologique (%) S0 S12 S24-48 S36-60 41/44* 25/39* Au moment de la transplantation 12 semaines post-transplantation * 3 patients avaient un taux détectable au moment de la greffe Curry M, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs 213, actualisé

Sofosbuvir + ribavirine en pré-TH pour prévenir la récidive virale C post-TH Nombre de jours d’ARN VHC indétectable avant la transplantation Récidive vs non-récidive dans les génotypes 1-4 Récidive (n = 10) Pas de récidive (n = 28) > 30 jours d’ARN VHC indétectable > 30 jours d’ARN VHC indétectable Pas de récidive : 95 Récidive : 5,5 p < 0,001 41 patients ont été transplantés avec un taux indétectable au moment de la greffe, 10 patients ont arrêté le traitement, et les 10 autres n’ont pas été inclus pour diverses raisons : en attente de TH (4), progression de CHC (2) et autres raisons (3). 93 % des patients avaient un taux indétectable au moment de la greffe. La réponse virologique à 12 semaines de la transplantation était de 25/39 (64 %). Dans l’analyse multivariée, les facteurs associés à la récidive étaient l’IL28B CC versus non-CC OR = 3 (IC 95 % = 243-infini), le fait d’avoir un génotype non-1b versus génotype 1b OR = 2,225 (IC 95 % = 258) et le nombre de jours avec un ARN VHC indétectable avant la transplantation OR = 1,042 (IC 95 % = 1,012-1,083). La figure ci-dessus rapporte le nombre de jours d’ARN VHC indétectable avant la greffe et le risque de récidive virale C en post-greffe. Le temps médian de charge virale indétectable était de 95 jours pour les patients qui n’ont pas récidivé en post-greffe versus 5,5 jours pour ceux qui ont rechuté (p > 0,001). Faut-il retarder la greffe ?! Dans les effets secondaires rapportés dans l’étude, 5 patients sont décédés (2 avant et 3 après la greffe). Aucun effet indésirable grave n’était rapporté par les investigateurs comme lié à la prise de sofosbuvir. 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 Nombre de jours d’ARN VHC indétectable avant la transplantation Curry M, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs 213, actualisé

Et Après… 2015: 2016: ABT-450/Ritonavir Ledipasvir Ombitasvir Dasabuvir 2016: MK-5172 MK-8742 www.afef.asso.fr

Combinaisons sans interféron chez les cirrhotiques G1 naïfs RVS chez G1 naïfs cirrhotiques G1a G1b 94 100 92,2 92,9 90 97 66 20 40 60 80 LDV/SOF 12 sem LDV/SOF+RBV 12 sem LDV/SOF 24 sem LDV/SOF+RBV 24sem 3ABT+RBV 12 sem 3ABT+RBV 24 sem MK/MK+RBV 12 sem MK/MK+RBV 18 sem SIM/SOF+RBV 12 sem SIM/SOF 12 sem SIM/SOF+RBV 24 sem SIM/SOF 24 sem 28 31 29 30 3 5 6 2 59 64 52 56 22 18 32 34 33 36 MK/MK 12 sem MK/MK 18 sem Afdhal N, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O109 actualisé Poordad F, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O163 actualisé Mangia A, Italie, EASL 2014, Abs. O164 actualisé Lawitz E, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O165, actualisé

Combinaisons sans interféron chez les cirrhotiques G1 prétraités RVS chez G1 cirrhotiques prétraités G1a G1b 86 82 100 93,3 80 92,9 85,7 94 91 97 LDV/SOF 12 sem LDV/SOF+RBV 12 sem LDV/SOF 24 sem LDV/SOF+RBV 24sem 3ABT+RBV 12 sem 3ABT+RBV 24 sem MK/MK+RBV 12 sem MK/MK 12 sem MK/MK+RBV 18 sem MK/MK 18 sem SIM/SOF+RBV 12 sem SIM/SOF 12 sem SIM/SOF+RBV 24 sem SIM/SOF 24 sem Rechuteurs ou non répondeurs bi ou tri Rechute bi R Partiel R Nul 6 7 14 10 30 32 4 5 9 11 40 50 39 42 25 19 22 18 15 13 20 3 33 29 60 Afdhal N, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O109 actualisé Poordad F, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O163 actualisé Mangia A, Italie, EASL 2014, Abs. O164 actualisé Lawitz E, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O165, actualisé

Claude Bernard 1813-1878 « C’est ce que nous pensons déjà connaître qui nous empêche souvent d’apprendre » Claude Bernard 1813-1878