Vers des soins de santé personnalisés: Du jeans unisexe à l’habit sur mesure? Dr.Jacques Turgeon, B.Pharm., Ph.D. Directeur, Centre de recherche, Centre Hospitalier de l’Université de Montréal (CRCHUM) février 2011

Les différents visages de la médecine personnalisée

Métabolisme des médicaments Pharmacogénétique

Métabolisme des médicaments Pharmacogénétique

Métabolisme des médicaments Pharmacogénétique

23andme Sources: J. Calfee, “The Golden Age of Innovation,” The American, March/April 2007, p. 40-52; American Society of Clinical Oncology, “Clinical Cancer Advances 2008: Major Research Advances in Cancer Treatment, Prevention and Screening,” Journal of Clinical Oncology, 22 December 2008; A. Gardner, “New Treatments for Tough Cancers Show Promise,” 23 March 2007, HealthDay,;FDA, “FDA Approves First Angiogenesis Inhibitor to Treat Colorectal Cancer,” News Resease, 26 February 2004; Drugs.com, Lucentis; FDA, “FDA Approves New Biologic Treatment for Wet Age-Related Macular Degeneration,” News Release, 30 June 2006; WebMD Health News, “Rituxan Ok’d for Rheumatoid Arthritis,” 1 March 2006; S. Boyles, “Cancer Drug Rituxan Treats Rheumatoid Arthritis,” Fox News.com, 1 May 2006; Personalized Medicine Coalition, “The Case for Personalized Medicine,” May 2009; Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, et al. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in her2-positive breast cancer. N Eng J Med 2005; 353:1659-72; Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Eng J Med 2005; 353:1673-84; G. Hortobagyi, “Trastuzumab in the Treatment of Breast Cancer,” New England Journal of Medicine, 353 (20 October 2005): 16, p. 1734-1736.

Médecine personnalisée : Définition En pratique clinique, on entend par médecine personnalisée l’utilisation de nouvelles méthodes d’analyse moléculaire visant à assurer une meilleure prise en charge de la maladie dont souffre un patient, ou encore d’une prédisposition à cette maladie. Elle vise l’atteinte de résultats médicaux optimaux en aidant les médecins et les patients à choisir parmi les diverses options thérapeutiques celles qui sont susceptibles de donner les meilleurs résultats selon les profils génétique et environnemental du patient1. 1. Personalized Medicine Coalition, November 2008

Médecine personnalisée : Définition Leroy Hood – « Je la définie comme la médecine P4™ fortement; prédictive, personnalisée, préventive, participative, ce qui veut dire que le focus se fera sur le bien-être et la participation ». Barack Obama et la loi 2010 sur la génomique et la médecine personnalisée se défini comme : « tout modèle de pratique médicale qui prône l’utilisation d’interventions préventives, diagnostiques et thérapeutiques en utilisant la génomique et l’historique familial afin d’améliorer la santé ». H.R. 5440

Médecine personnalisée : Vision Le traitement de plusieurs maladies, de même que des stratégies de prévention et de dépistage, seront modulés par l’utilisation de biomarqueurs efficaces. Les biomarqueurs sont des molécules biologiques présentes dans le sang, dans les liquides corporels et les tissus organiques. Les biomarqueurs ont, en somme, le potentiel de mener à la découverte de traitements novateurs, de simplifier le processus de développement des médicaments et de venir en aide aux patients en leur offrant des traitements adaptés à leur situation pathologique réelle (génétique et environnementale).

Impacts potentiels de la Médecine Personalisée Le diagnostic : l’obtention d’information génétique ou autre pouvant contribuer à préciser davantage les caractéristiques de la maladie dont souffre un patient, ou encore sa prédisposition à certaines maladies. La sélection des patients : les biomarqueurs peuvent aider les professionnels de la santé à mieux orienter leurs décisions quant à la prise en charge globale du patient en fournissant de l’information qui permet de déterminer quels patients sont les plus susceptibles de réagir favorablement à une approche thérapeutique donnée.

Impacts potentiels de la Médecine Personalisée La mise au point de médicaments : en combinant les données sur la génétique, l’information fournie par des biomarqueurs et sur la pertinence biologique d’un médicament, les entreprises de recherche pharmaceutique peuvent être en mesure de prendre des décisions plus rapides et plus éclairées tout au long du processus de développement d’un médicament.

Soins de santé personnalisés Génomique Pharmacogénomique Épigénétique Énvironnement Éncadrement social Médecine personnalisée Biomarqueurs Soins de santé personnalisés

Génomique et risque de maladies Acidose lactique, tyrosinémie

Génomique et risque de maladies Cancer colorectal

Renin Angiotensin System Allele frequency 336 380 416 208 82 16 Controls £30 £35 £40 £45 £50 £55 MI Patients

Récepteurs et réponse au traitement Herceptin

Métabolisme des médicaments Pharmacogénétique: tamoxifen

Traitement individualisé du cancer du sein: CYP2D6 Le génotype CYP2D6 PM réduit la survie chez des femmes avec un cancer du sein ER+ 100 N=212 90 80 70 EMS 60 50 40 30 PMS 20 10 1 2 3 4 5 Temps pour la réapparition de la maladie (années) 89-30-52: PHASE III TRIAL OF ADJUVANT THERAPY WITH TAM ALONE OR COMBINED WITH FLU

Traitement individualisé du cancer du sein: CYP2D6 Paroxétine et phénotype CYP2D6 Concentrations plasmatiques de l’endoxifen 4-OH Tamoxifen Endoxifen P=0.004 4-OH Tamoxifen (nM) Endoxifen (nM) Avant Après Avant Après Flockhart et al. JNCI In Press, December 2003

Métabolisme des médicaments Pharmacogénétique: clopidogrel Acide carboxylique (inactif) Estérases CYP3A4 CYP2C19 CYP3A5 CYP2B6 Métabolite actif

Métabolisme des médicaments Pharmacogénétique: clopidogrel

Métabolisme des médicaments Pharmacogénétique: clopidogrel

Métabolisme des médicaments Pharmacogénétique: clopidogrel

Interactions médicamenteuses Institute of Medicine report Selon le rapport 2007 de l’Institute of Medicine intitulé Preventing Medication Errors; Quality Chasm Series, environ 1,5 millions d’effets secondaires pourraient être prévenus chaque année aux États-Unis. Un groupe de chercheurs de l’Arizona a démontré que seulement 28% de 64 pharmacies ont été capables d’identifier correctement des interactions médicamenteuses sévères.1 Les systèmes informatiques actuels sont inefficaces. 1. Saverno et al., J Am Med Inform Assoc 2010.

Leading causes of deaths in the USA for 2006 Source: Centers for Disease Control

Pharmacogénétique: warfarine

Correlation between CYP2C9 genotypes and warfarin dose In patients, CYP2C9 genotype explains a limited fraction of intersubject variability in warfarin dose requirements. Dose of Warfarin Several research groups have attempted to establish a correlation between CYP2C9 genotypes and doses of warfarin. In healthy volunteers, CYP2C9 genotype explains largely warfarin clearance. However, in patients, CYP2C9 genotype explains a limited fraction of intersubject variability in warfarin dose requirements. It’s true that smaller doses of warfarin are needed in patients carrying allelic variants *2 and *3. It’s also true that, on average, mean doses of warfarin are increased in patients with the active *1 allele. However, a wide intersubject variability is observed and the predictive value of CYP2C9 genotype on warfarin dose in these patients is very limited. *3/*3 *2/*3 *2/*2 *1/*3 *1/*2 *1/*1 CYP2C9 Genotype *adapted from Scordo 2002

Comparative studies Studies Covariates R2 % Age Weight, Height or BSA 2C9 VKOR Rx Sconce et al. (Blood 2005)  H 3673 54 Wadelius et al. (Pharmacogenom J 2005) W 56 Herman et al.a (Pharmacogenom J 2005) - 37 Herman et al.b (Thromb Heamost 2006) BSA 9041,6484 60 Takahashi et al. (Pharmacogen Genom 2006 57 Schalekamp et al. (CPT 2006) 6484 39 Aquilante et al.* (CPT 2006) 51 No Limited Enrolled patients are ambulatory patients with no or limited drug regimens 7 studies have been published loocking at a correlation between warfarin and various genotypes. These studies have various r-square ranging from 37 to 60%. However, most of these studies excluded patients with concomitant drug treatment or limited the use of drug interacting with CYP2C9.

Pharmacogenetic trial with warfarin Clinical Pharmacology & Therapeutics 2008; 83:740-748.

patients with multiple drug regimens Correlation between predicted & observed dose INR DAY4 as a phenotypic measure Hospitalized patients with multiple drug regimens (on average 11±4 drugs) Results obtained using the genotypic approach demonstrated that patients with allelic variant *3 tended to need smaller doses of warfarin.

Sources: J. Calfee, “The Golden Age of Innovation,” The American, March/April 2007, p. 40-52; American Society of Clinical Oncology, “Clinical Cancer Advances 2008: Major Research Advances in Cancer Treatment, Prevention and Screening,” Journal of Clinical Oncology, 22 December 2008; A. Gardner, “New Treatments for Tough Cancers Show Promise,” 23 March 2007, HealthDay,;FDA, “FDA Approves First Angiogenesis Inhibitor to Treat Colorectal Cancer,” News Resease, 26 February 2004; Drugs.com, Lucentis; FDA, “FDA Approves New Biologic Treatment for Wet Age-Related Macular Degeneration,” News Release, 30 June 2006; WebMD Health News, “Rituxan Ok’d for Rheumatoid Arthritis,” 1 March 2006; S. Boyles, “Cancer Drug Rituxan Treats Rheumatoid Arthritis,” Fox News.com, 1 May 2006; Personalized Medicine Coalition, “The Case for Personalized Medicine,” May 2009; Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, et al. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in her2-positive breast cancer. N Eng J Med 2005; 353:1659-72; Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Eng J Med 2005; 353:1673-84; G. Hortobagyi, “Trastuzumab in the Treatment of Breast Cancer,” New England Journal of Medicine, 353 (20 October 2005): 16, p. 1734-1736.

Effet secondaire des médicaments Pharmacogénétique: abacavir

Effet secondaire des médicaments Pharmacogénétique: abacavir

Soins de Santé Personnalisés Gestion du risque : Quels sont les bénéfices associés à mettre en place ces nouvelles mesures Quels sont les risques associés si on ne met pas en place ces novelles mesures Quels sont les bénéfices associés à ne pas les mettre en place Quels sont les risques associés à les mettre en place. Retour sur l’investissement : Quel est le coût ? Quelle est la valeur d’une vie sauvée? Est-ce que la fréquence est importante? Si oui, quelle est la fréquence cible? Besoin d’un ROI positif?.

Soins de Santé Personnalisés Abacavir-induced hypersensitivity (HLA-B*5701) :1 in 20 patients Familial hypercholesterolemia (LDL receptor) : 1 in 250 patients ACE inhibitors-induced angioedema : 1 in 1 000 patients Cerivastatin-induced rhabdomyolisis : 1 in 20 000 patients Pioglitazone/rosiglitazone-induced hepatotoxicity :1 in 50 000 pts Cisapride-induced torsades de pointes : 1 in 120 000 patients

Sources: J. Calfee, “The Golden Age of Innovation,” The American, March/April 2007, p. 40-52; American Society of Clinical Oncology, “Clinical Cancer Advances 2008: Major Research Advances in Cancer Treatment, Prevention and Screening,” Journal of Clinical Oncology, 22 December 2008; A. Gardner, “New Treatments for Tough Cancers Show Promise,” 23 March 2007, HealthDay,;FDA, “FDA Approves First Angiogenesis Inhibitor to Treat Colorectal Cancer,” News Resease, 26 February 2004; Drugs.com, Lucentis; FDA, “FDA Approves New Biologic Treatment for Wet Age-Related Macular Degeneration,” News Release, 30 June 2006; WebMD Health News, “Rituxan Ok’d for Rheumatoid Arthritis,” 1 March 2006; S. Boyles, “Cancer Drug Rituxan Treats Rheumatoid Arthritis,” Fox News.com, 1 May 2006; Personalized Medicine Coalition, “The Case for Personalized Medicine,” May 2009; Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, et al. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in her2-positive breast cancer. N Eng J Med 2005; 353:1659-72; Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Eng J Med 2005; 353:1673-84; G. Hortobagyi, “Trastuzumab in the Treatment of Breast Cancer,” New England Journal of Medicine, 353 (20 October 2005): 16, p. 1734-1736.

Soins de Santé Personnalisés Sont déjà présents; font partie du quotidien. Attentes sont grandes; moyens sont limités Valeur individuelle indubitable Valeur sur l’efficience du système est indubitable Économie de coûts de système globaux? Aspect éthique: qui ne veut pas la pillule à 2 500$ ?

Objectifs Illustrer les divers visages des soins de santé personnalisés Définir les principes relatifs aux soins de santé personnalisés Donner des exemples en ce qui a trait au risque individualisé de maladies Discuter d’exemples sur la variabilité inter-individuelle dans la réponse au traitement. Présenter certaines données des aspects socio- économiques Discuter des perspectives futures

Les produits dérivés des biotechnologies En 2008, il y avait 633 produits dérivés de la biotechnologie en développment, dont 254 produits contre le cancer et 162 contre différentes infections. Le développment d’un produit dérivé de la biotechnologie est long et fastidieux. Leur utilisation finale est souvent le résultat de découvertes fortuites.

Métabolisme des médicaments Pharmacogénétique: clopidogrel