Myotonie de Becker : à propos d’un cas avec une nouvelle mutation du gène CLCN1 François-Charles Wang, Marco Tomasella Médecine Physique et Réhabilitation Fonctionnelle, CHU Liège, Belgique XVIes Journées NeuroMusculaires 12 Septembre 2003

Anamnèse NH2 HOOC Monsieur D., 22 ans, consulte pour des « blocages » musculaires survenant au début de l’effort (ex : les 4-5 premières marches lors de la montée d’un escalier), particulièrement après une période de repos, même courte.  Lorsque l’effort est réalisé brusquement, une chute peut en découler.  La symptomatologie n’est pas aggravée/ou améliorée par le froid ou la chaleur.  Les plaintes sont néanmoins fluctuantes. Le facteur d’aggravation le plus net est la réalisation d’un effort physique intense et prolongé qui peut entraîner une exacerbation de la symptomatologie pendant 72 heures.  Aucun antécédent héréditaire n’est relevé. Marseille 2003

Examen Clinique L’examen clinique révèle uniquement: un aspect pseudo-athlétique et des myotonies cliniques diffuses à la percussion musculaire Marseille 2003

ENMG  Décharges myotoniques diffuses NH2 HOOC  Décharges myotoniques diffuses  Décrément (-56%) de la réponse motrice maximale, évoquée au niveau de l’abducteur du petit doigt, après 40 stimulations du nerf ulnaire à la fréquence de 10 Hz  Réduction progressive de l’amplitude du tracé électromyographique (EMG) de surface, enregistré au niveau des muscles fléchisseurs du poignet, lors d’un effort de contraction volontaire maximale de 4 secondes ; cette réduction d’amplitude du tracé EMG disparaissant complètement après 2 répétitions de l’effort, à 30 secondes d’intervalle = warm-up Marseille 2003

Marseille 2003

SNR 10 Hz Nerf ulnaire Marseille 2003

EMG de surface au niveau du grand palmaire : 3X 4’’ à 30’’ d’interv A gauche myotonie congénitale de type Becker : décrément et warm-up A droite paralysie périodique (Na ou Ca) Marseille 2003

Classification : Myotonies Pathologies dystrophiques - Dystrophie myotonique (Steinert) - Myopathie myotonique proximale (PROMM) Pathologies non-dystrophiques - Canalopathies chlore  Myotonie congénitale (AD Thomsen, AR Becker) - Canalopathies sodium  Paramyotonie congénitale (Eulenburg)- Adynamie épisodique (Gamstorp)  Myotonie fluctuante  Myotonie permanente  Myotonie sensible à l’acétazolamide Paramyotonie et adynamie épisodique ou paralysie hyperkaliémique ont longtemps été considérées comme des maladies distinctes. Pourtant, il s’agit probablement d’une même affection dont l’expression phénotypique est variable. Deux indices allant dans ce sens: dans les 2 cas il s’agit d’une mutation du gène codant pour la sous-unité alpha du canal Na dans certaines familles, certains membres souffrent d’une paramyotonie, tandis que d’autre présentent des crises d’adynamie. Les femmes souffriraient plus souvent de paramyotonie; l’excitabilité des f.m. pourrait dépendre des H sexuelles ou il pourrait exister un canal ionique stabilisateur de membrane dépendant du Chromosome X Déficience en maltase acide 17q23 Paralysie périodique hypokalièmique : pas de myotonie (rare au niveau des paupières) - Schwartz-Jampel (éléments malformatifs multiples, myotonies et pseudomyotonies) Marseille 2003

Myotonies acquises Myotonies induites Myotonies révélées Clofibrate (Atromidin®) Inhibiteurs de l’hydroxymethylglutaryl-CoA-reductase (Lipitor ®, Lescol®, Pravasine®, Zocor®) Chloroquine (Nivaquine®, Plaquenil®) Colchicine 2,4-Dichlorophenoxyacetate (herbicide bloquant la gCl-) Myotonies révélées Suxamethonium (Myoplégine®) ß2 mimétiques: Fenoterol (Berotec®, Duovent®), Ritodrine (Pre-par®) Myotonies des neuropathies : syn. d’Hausmanowa-Petrusewicz Myotonies vraies, sporadiques, aux M. Sup. et à la langue Neuropathie périphérique 20-25 diazacholestérol : desmostérol qui s’accumule dans la membrane créant une anomalie de la gNa et de la gK Marseille 2003

Paramyotonie- Adynamie Début Myotonie Muscle Steinert 0-adulte méconnue warm-up dystrophie musculaire : distale, face, cou PROMM 8-50 méconnue chaleur dystrophie proximale hypertrophie des mollets douleur ou inconfort Thomsen 0-puberté ++ warm-up hypertrophie musculaire Becker 5-12 +++ warm-up hypertrophie musculaire faiblesse (warm-up) Paramyotonie- Adynamie enfance adolescence paradoxale exercice froid, K+ faiblesse (10-60’) : court repos après ex. imp., froid, K+ M. fluctuans enfance retardée K+ trophisme musculaire N M. permanens +++ permanente hypertrophie musculaire +++ M. sensible au Diamox forme congénitale paradoxale insens. K+ Marseille 2003

+ +/0 + froid Décharge myotonique Signes myogènes EMG de surface SNR Steinert + PROMM Thomsen Becker 40 chocs à 10 Hz décrément > 25% Crise d’adynamie +/0 1O’ à 5-10 Hz incrément > 300% Paramyotonie adynamie + froid 2-3 Hz décrément (et réduction de la taille de la réponse M) max. à froid, 3’ après exercice court de 20’’ Marseille 2003

DMPK: myotine protéine kinase Génétique Trans. Chromo. Gène Mécanisme Steinert AD 19q13.3 DMPK: myotine protéine kinase amplification d’une répétition CTG (>50) PROMM 3q21 protéine ZNF9 amplification d’une répétition CCTG (75-11.000) Thomsen 7q35 canal Cl musculaire CLCN1 Becker AR mutation Paramyotonie adynamie 17q23-25 sous-unité  du canal Na musculaire voltage-dépendant SCN4A M. fluctuans M. permanens M. sensible au Diamox Marseille 2003

Biologie moléculaire Laboratoire de Biochimie du Pr. Hainque/Dr Sternberg ; Paris Affirme le diagnostic de myotonie de Becker en montrant 2 mutations différentes sur le chromosome 7q35 au niveau de chacun des allèles du gène CLCN1 L’une, présente chez la mère asymptomatique, correspond à une mutation d’épissage de l’intron 13 (1471+1 G > A) déjà décrite (Meyer-Kleine et al, 1995); tandis que l’autre, retrouvée chez le père asymptomatique, est une mutation faux-sens S70L de l’exon 2 (209 C > T) non décrite à ce jour. 209 C>T 1471 + 1 G>A Marseille 2003

Séquence protéique primaire Plus de 60 mutations connues du gène CLCN1 (dont 2 mutations récessives au niveau de l’Exon 2) NH2 Q68X (202 C>T) S70L (209 C>T) Q74X (220 C>T) HOOC Marseille 2003

Résumé NH2 HOOC  Myotonie congénitale : homme jeune, myotonies diffuses, symptomatiques au début de l’effort avec warm-up, hypertrophie musculaire diffuse  Réduction de la conductance au chlore de la fibre musculaire : hyperexcitabilité (myotonies) et inexcitabilité de certaines fibres musculaires (faiblesse musculaire, décrément lors de la SNR à 10 Hz, réduction de l’amplitude du tracé EMG de surface)  Décrément : dépend davantage du type de mutation du gène CLCN1 que du caractère dominant ou récessif de la maladie 3/6 familles avec une mutation dominante + décrément > 25% 1/3 famille avec une forme de type Becker sans décrément (Colding-Jørgensen et al, 2003) Marseille 2003

sans effet dans la paramyotonie Traitements Quinine (200 to 1.200 mg/j) Phénytoïne (300-400 mg/j) Méxilétine (150 to 1.000 mg/j : Mexitil (antiarythmique de classe I, stabilisateur de membrane) Tocaïnide (toxicité hématologique) Dilantine (300 to 400 mg/j, niveau thérapeutique : 10 - 20 µl/ml) Diurétiques thiazidiques (diminution du K+ extracellulaire) Procaïnamide (125 to 1.000 mg/d) (risque de LE disséminé) Carbamazépine : Tegretol (inhibiteur du canal Na) Acétazolamide (125 to 750 mg/j) : Diamox (inhibiteur de l’anhydrase carbonique) diminution de la kaliémie par acidose métabolique) sans effet dans la paramyotonie Marseille 2003