Polyarthrite rhumatoïde Cas cliniques 1 et 2 Chapitre I. Polyarthrite rhumatoïde Cas cliniques 1 et 2

I – Polyarthrite rhumatoïde 2 Cas clinique 1 - Polyarthrite rhumatoïde : quels nouveaux traitements ? De retour en France, après avoir goûté à l’ambiance studieuse du McCormick Center, vous reprenez vos consultations. Votre première patiente est atteinte d’une PR ACPA+ actuellement mal contrôlée sous MTX. Elle a entendu parler de nouveaux traitements ciblant l’IL-6 présentés à Chicago et vous demande votre avis. Vous lui dites que : I – Polyarthrite rhumatoïde Sur 24 semaines, la réponse des patients traités par l’association TCZ + MTX n’est pas supérieure à celle des patients sous TCZ seul Le sirukumab est un anticorps monoclonal humain anti-IL-6 actuellement en phase III Le développement du déaiscekasumab a été interrompu Le sarilumab est un nouvel anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur de l’IL-6 ACR 2011

I – Polyarthrite rhumatoïde 3 Cas clinique 1 - Polyarthrite rhumatoïde : quels nouveaux traitements ? De retour en France, après avoir goûté à l’ambiance studieuse du McCormick Center, vous reprenez vos consultations. Votre première patiente est atteinte d’une PR ACPA+ actuellement mal contrôlée sous MTX. Elle a entendu parler de nouveaux traitements ciblant l’IL-6 présentés à Chicago et vous demande votre avis. Vous lui dites que : I – Polyarthrite rhumatoïde Sur 24 semaines, la réponse des patients traités par l’association TCZ + MTX n’est pas supérieure à celle des patients sous TCZ seul Le sirukumab est un anticorps monoclonal humain anti-IL-6 actuellement en phase III Le développement du déaiscekasumab a été interrompu Le sarilumab est un nouvel anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur de l’IL-6 ACR 2011

I – Polyarthrite rhumatoïde 4 Étude ACT-RAY : tocilizumab en monothérapie versus association au méthotrexate (1) Étude de phase III en double insu, randomisée, sur 2 ans PR actives malgré le MTX, naïves de biothérapie Âge moyen : 53 ans ; ancienneté : 8,2 ans DAS28 : 6,35 Placebo + TCZ 8 mg/kg/4 sem. (n = 277) MTX + TCZ 8 mg/kg/4 sem. (n = 279) R Réponse ACR, rémission DAS et structural à S24 I – Polyarthrite rhumatoïde Cette étude évalue, chez des patients en réponse inadéquate au méthotrexate et naïfs de biothérapie, l’ajout de tocilizumab au méthotrexate comparativement au « switch » vers le tocilizumab en monothérapie. Cette étude est programmée sur 2 ans. Les résultats cliniques et structuraux à 6 mois sont présentés. 92 % des patients randomisés sont évalués à S24. Évaluation Réponses ACR, rémission DAS, tolérance Structural : score de Sharp modifié par Genant ACR 2011 - D’après Dougados (2628)

I – Polyarthrite rhumatoïde 5 Étude ACT-RAY : tocilizumab en monothérapie versus association au méthotrexate (2) Résultats à 6 mois TCZ + MTX TCZ + PBO p Rémission DAS28 112 (40,4 %) 96 (34,8 %) 0,19 Faible niveau d’activité DAS28 171 (61,7 %) 142 (51,5 %) 0,03 Δ NAG (écart-type) -11,3 (8,1) -11,7 (9,5) 0,86 ACR 20 199 (71,8 %) 195 (70,7 %) ACR 50 125 (45,1 %) 113 (40,9 %) 0,44 ACR 70 69 (24,9 %) 71 (25,7 %) 0,68 Cytolyse hépatique (ALAT > 60) 16 % 6 % ND I – Polyarthrite rhumatoïde Non-progresseurs (variation score < 0), score total 65,3 % 58,7 % 0,08 La progression structurale est faible dans les 2 groupes, sans différence significative. Du point de vue de la tolérance, les taux d’effets indésirables graves et d’infections sévères pour 100 patients-années sont respectivement de : 21 et 6 pour l’association tocilizumab + méthotrexate ; 18 et 6 pour le groupe tocilizumab + placebo. Non-progresseurs, score de pincement 78,7 % 73,6 % 0,13 Non-progresseurs, score d’érosion 68,6 % 64,9 % 0,33 * Non disponible Pas de supériorité de l’association TCZ + MTX comparativement à TCZ en monothérapie, sur 24 semaines Combinaison au MTX non requise avec TCZ ACR 2011 - D’après Dougados (2628)

Sirukumab : anti-IL-6 (1) Sirukumab (CNTO 136) : anticorps monoclonal humain anti-IL-6 Étude de phase II en double insu randomisée versus placebo (sous-cutané) Âge moyen : 53 ans DAS28-CRP : 5,9 PR actives malgré le MTX Placebo S0-S10 puis sirukumab 100 mg s.c. (toutes les 2 sem.) S12-S24 (n = 30) Sirukumab 100 mg toutes les 2 sem. + MTX, S0-S24 (n = 30) Sirukumab 100 mg toutes les 4 sem. + MTX, S0-S24 (n = 30) Sirukumab 50 mg toutes les 4 sem. + MTX, S0-S24 (n = 30) Sirukumab 25 mg toutes les 4 sem. + MTX, S0-S24 (n = 31) Évaluation : rémission à S12, S24 et S36 I – Polyarthrite rhumatoïde Le sirukumab est un anticorps monoclonal humain de haute affinité pour l’IL-6. Dans une étude de phase II comparant différentes doses et fréquences d’administration de cette molécule en sous-cutané contre placebo, son efficacité et sa tolérance chez des patients en réponse inadéquate au méthotrexate ont été évaluées sur 24 semaines. Les patients du groupe placebo sont « versés » dans le groupe 100 mg toutes les 2 semaines à partir de S12. La réponse est évaluée selon le pourcentage de patients mis en rémission, en utilisant différentes définitions de la rémission. ACR 2011 - D’après Hsu (2631, 2632)

Sirukumab : anti-IL-6 (2) 7 Sirukumab : anti-IL-6 (2) Résultats Rémission (%) Placebo 100 mg 2 sem. 4 sem. 50 mg 25 mg Total S12, ACR/EULAR 3 2 S12, DAS28-CRP 20 13 10 12 S24, ACR/EULAR 5 S24, DAS28-CRP 40 27 23 26 S38, ACR/EULAR 6 S38, DAS28-CRP 30 37 17 7 21 Réponse ACR 50 à S12 27* 19 24* I – Polyarthrite rhumatoïde Les résultats cliniques sont globalement modestes par rapport à ce qui est rapporté avec le tocilizumab. Cette étude confirme au passage la variabilité des résultats en fonction des critères de rémission utilisés. * p < 0,05 26 patients du groupe placebo sur 30 passent à 100 mg/2 sem. à S12 Taux de rémission plus important dans les groupes sirukumab ACR 2011 - D’après Hsu (2631, 2632)

Étude MOBILITY : sarilumab (anti-IL-6R) [1] 8 Étude MOBILITY : sarilumab (anti-IL-6R) [1] Sarilumab : anticorps monoclonal humain anti-IL-6Ra (sous-cutané) Étude de phase II en double insu, randomisée versus placebo sur 12 semaines Âge moyen : 52 ans, ancienneté moyenne de la PR : 8 ans DAS28-CRP moyen : 6,1 PR actives malgré le MTX R Réponse ACR à S12 Placebo + MTX (n = 52) 100 mg/2 sem. + MTX (n = 51) 150 mg/2 sem. + MTX (n = 51) 100 mg/sem. + MTX (n = 50) 200 mg/2 sem. + MTX (n = 52) 150 mg/sem. + MTX (n = 50) I – Polyarthrite rhumatoïde Le sarilumab est un agent anti-IL-6. Il s’agit d’un anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur de l’IL-6 et administré par voie sous-cutanée. Cette étude de phase II évalue de façon randomisée différentes doses et différents rythmes d’administration, avec une évaluation à la douzième semaine. Évaluation Réponses ACR Rémission DAS Tolérance ACR 2011 - D’après Genovese (L2)

Étude MOBILITY : sarilumab (anti-IL-6R) [2] 9 Étude MOBILITY : sarilumab (anti-IL-6R) [2] Résultats à 12 semaines % Placebo 100 mg/ 2 sem. 150 mg/ 2 sem. 100 mg/ sem. 200 mg/ 2 sem. 150 mg/ sem. ACR 20 46 49 66 62 65 72* ACR 50 15 21 35 40** 30 ACR 70 2 6 12 16 17** Rémission DAS28-CRP 3,8 7,8 19,6 20,4 26** 30** I – Polyarthrite rhumatoïde * p < 0,05 ; ** p < 0,01 versus placebo. Tolérance Infections non sévères : 12-26 % ; neutropénies : 0-20 % Élévation ALAT : 0-6 % ; élévation LDL- et du HDL-cholestérol Une infection opportuniste (zona), un décès (AVC) Le profil de tolérance est efficace dans les groupes avec fortes posologies. Il est identique à celui des anti-IL-6. ACR 2011 - D’après Genovese (L2)

I – Polyarthrite rhumatoïde 10 Cas clinique 1 - Polyarthrite rhumatoïde : quels nouveaux traitements ? Détestant les piqûres, elle vous demande ensuite si des traitements biologiques vont être disponibles per os pour traiter sa PR. Vous lui donnez alors quelques renseignements sur le tofacitinib, traitement pour lequel vous venez d’assister à plusieurs présentations d’études de phase III : Le tofacitinib est un inhibiteur de Janus kinase À 3 mois, il n’a montré aucune amélioration significative par rapport au placebo sur les réponses ACR 20, 50 et 70 L’évaluation de sa tolérance n’a pas mis en évidence d’apparition d’infection opportuniste Un effet freinateur d’atteinte structurale est observé versus placebo à 1 an I – Polyarthrite rhumatoïde ACR 2011

I – Polyarthrite rhumatoïde 11 Cas clinique 1 - Polyarthrite rhumatoïde : quels nouveaux traitements ? Détestant les piqûres, elle vous demande ensuite si des traitements biologiques vont être disponibles per os pour traiter sa PR. Vous lui donnez alors quelques renseignements sur le tofacitinib, traitement pour lequel vous venez d’assister à plusieurs présentations d’études de phase III : Le tofacitinib est un inhibiteur de Janus kinase À 3 mois, il n’a montré aucune amélioration significative par rapport au placebo sur les réponses ACR 20, 50 et 70 L’évaluation de sa tolérance n’a pas mis en évidence d’apparition d’infection opportuniste Un effet freinateur d’atteinte structurale est observé versus placebo à 1 an I – Polyarthrite rhumatoïde ACR 2011

Inhibition des voies de signalisation intracellulaire 12 Inhibition des voies de signalisation intracellulaire Signalisation intracellulaire Signal 1 Signal 2 R1 R2 R3 R3 Cytoplasme K1 K2 I – Polyarthrite rhumatoïde K4 K5 P1 K3 K3 P2 Activation d’un facteur de transcription Synthèse de peptides (par exemple : cytokines) JAK est impliqué dans la transduction du signal de cytokines de la PR (IL-6, IL-12, IL-15, IL-23, GM-CSF, IFNg) Transcription Noyau ACR 2011

Étude ORAL Scan : tofacitinib (CP-690,550) et effet structural (1) 13 Étude ORAL Scan : tofacitinib (CP-690,550) et effet structural (1) Étude de phase III en double insu, randomisée versus placebo sur 2 ans 797 PR actives malgré le MTX, avec FR+ ou ACPA+ ou ≥ 3 érosions Âge moyen : 53 ans ; ancienneté moyenne : 9 ans ACPA+ : 84 % Score radiologique moyen (mTSS) : 30-37 unités Progression radiographique annuelle : 5 unités Tofacitinib : 5 mg x 2/j ; 10 mg x 2/j versus placebo → 5 mg x 2/j ou 10 mg x 2/j à M3 ou M6 si non-réponse (< 20 % de réduction du compte articulaire) Évaluation à 6 et 12 mois, score de Sharp modifié I – Polyarthrite rhumatoïde Il s’agit de l’analyse intérimaire (à 12 mois) préplanifiée d’une étude de phase III prévue sur 24 mois, évaluant, versus placebo, différentes doses de tofacitinib sur le plan clinique et, surtout, structural. ACR 2011 - D’après Van der Heijde (2592)

Étude ORAL Scan : tofacitinib (CP-690,550) et effet structural (2) 14 Étude ORAL Scan : tofacitinib (CP-690,550) et effet structural (2) Résultats à 3, 6 et 12 mois Tofa 5 mg x 2/j (n = 321) Tofa 10 mg x 2/j (n = 316) Placebo (n = 160) ACR 20 à M6 (%) 51,5*** 61,8*** 25,3 Variation mTSS à M6 0,12 0,06* 0,47 Non-progresseurs à M12 (mTSS) [%] 86,9 ** 86,4 ** 74,1 Variation du score de pincement à M6 0,06 0,04 0,31 Variation HAQ à M3 -0,40 -0,54*** -0,15 DAS28 < 2,6 à M6 (%) 7,2 18,3*** 1,6 I – Polyarthrite rhumatoïde * p < 0,05 vs placebo ; ** p < 0,01 vs placebo ; *** p < 0,0001 vs placebo. mTSS : score de Sharp total modifié Les résultats cliniques confirment les études antérieures. L’effet structural est observé, les 2 groupes de traitement sont supérieurs au placebo en termes de non-progresseurs au douzième mois (score total et score d’érosion). Tolérance EI répartis dans les différents groupes 6 décès et 7 infections opportunistes, dont 3 EI graves Baisse des neutrophiles Élévation du LDL, du HDL et de la créatinine ! ACR 2011 - D’après Van der Heijde (2592)

Étude ORAL Scan : tofacitinib (CP-690,550) et effet structural (3) 15 Étude ORAL Scan : tofacitinib (CP-690,550) et effet structural (3) Variation des scores radiographiques entre T0 et M12 Probabilité de variation de mTSS entre T0 et M6 1,2 0,8 0,0 -0,4 0,4 6 12 Mois mTSS : score total Variation par rapport à T0 Tofacitinib 5 mg x 2/j Tofacitinib 10 mg x 2/j Placebo 0,2 Score d’érosion 1,0 -0,2 0,6 Score de pincement ** * * * 10 Variation du mTSS de T0 à M6 I – Polyarthrite rhumatoïde -10 -20 20 40 60 80 100 Percentile cumulé (%) * p < 0,05 ; ** p < 0,01 versus placebo ACR 2011 - D’après Van der Heijde (2592)

I – Polyarthrite rhumatoïde 16 Cas clinique 1 - Polyarthrite rhumatoïde : quels nouveaux traitements ? La patiente vous apprend qu’elle vient d’être embauchée à la SFR ! Elle craint cependant de ne pas pouvoir continuer à travailler longtemps avec sa maladie. Vous lui répondez que : Plus elle ressentira une forte activité et sévérité de sa maladie et moins elle sera efficace Les biothérapies permettent une réduction du nombre de journées de travail perdues Il y a significativement moins de salariés atteints de rhumatismes inflammatoires en invalidité du fait du recours aux biothérapies Le niveau d’études des salariés a une influence sur leur nombre d’arrêts de travail annuel I – Polyarthrite rhumatoïde ACR 2011

I – Polyarthrite rhumatoïde 17 Cas clinique 1 - Polyarthrite rhumatoïde : quels nouveaux traitements ? La patiente vous apprend qu’elle vient d’être embauchée à la SFR ! Elle craint cependant de ne pas pouvoir continuer à travailler longtemps avec sa maladie. Vous lui répondez que : Plus elle ressentira une forte activité et sévérité de sa maladie et moins elle sera efficace Les biothérapies permettent une réduction du nombre de journées de travail perdues Il y a significativement moins de salariés atteints de rhumatismes inflammatoires en invalidité du fait du recours aux biothérapies Le niveau d’études des salariés a une influence sur leur nombre d’arrêts de travail annuel I – Polyarthrite rhumatoïde ACR 2011

Absentéisme et invalidité après le diagnostic de PR (1) 18 Absentéisme et invalidité après le diagnostic de PR (1) Registres nationaux en Suède : données entre 1999 et 2007 ARTIS : 3 029 PR débutantes (< 1 an), femmes : 73 %, patients âgés de 19 à 60 ans Données sur l’absentéisme et la mise en invalidité Analyse durant les 3 années précédant et suivant le diagnostic Impact selon les paramètres des patients I – Polyarthrite rhumatoïde -36 -30 -24 -18 -12 -6 1 6 12 18 24 30 36 10 20 Âge au diagnostic Sexe Nombre d’années d’étude 51-60 ans 41-50 ans 19-40 ans (n = 1 451) (n = 775) (n = 798) Femmes Hommes < 9 ans 10-12 ans > 12 ans (n = 2 225) (n = 804) (n = 565) (n = 1 507) (n = 902) Diagnostic Diagnostic de PR (mois) La PR a un retentissement socioprofessionnel majeur sur les patients. Même si cela n’est pas directement du ressort du rhumatologue, il est important d’en connaître les déterminants pour en faire autant d’arguments qui permettront de convaincre les pouvoirs publics de maintenir un financement autorisant une prise en charge de qualité. En Suède, il existe depuis de nombreuses années des bases de données (registres de PR ou données administratives) permettant d’étudier le retentissement de la maladie dès son début. Plus de 3 000 PR ont été identifiées et leurs limitations professionnelles (arrêt de travail et mise en invalidité) ont été analysées dans les 3 ans précédant et suivant l’installation de la maladie. Comme indiqué sur les courbes, il existe une augmentation progressivement croissante des journées de travail perdues durant les mois qui précèdent le diagnostic, avec une décroissance ultérieure – globalement incomplète – une fois le diagnostic posé et les traitements instaurés. Lorsque l’on stratifie les patients en fonction de différents paramètres, on peut voir le caractère péjoratif du faible niveau d’éducation, de l’activité de la maladie et du handicap fonctionnel, avec des courbes montant plus haut avant le diagnostic et ne descendant que très incomplètement par la suite. ACR 2011 - D’après Olofsson (2515)

Absentéisme et invalidité après le diagnostic de PR (2) 19 Absentéisme et invalidité après le diagnostic de PR (2) Impact selon les paramètres de la maladie 10 20 30 -36 -30 -24 -18 -12 -6 1 6 12 18 24 36 Diagnostic > 5,1 3,3-5,1 < 3,2 Diagnostic de PR (mois) DAS28 au diagnostic (n = 1 423) (n = 1 083) (n = 213) -36 -30 -24 -18 -12 -6 1 6 12 18 24 30 36 10 20 Diagnostic > 1,5 1,1-1,4 < 1 HAQ au diagnostic (n = 665) (n = 807) (n = 1 317) Diagnostic de PR (mois) I – Polyarthrite rhumatoïde ACR 2011 - D’après Olofsson (2515)

Absentéisme et invalidité après le diagnostic de PR (3) 20 Absentéisme et invalidité après le diagnostic de PR (3) Analyse multivariée des facteurs prédictifs de journées de travail perdues (arrêts de travail et invalidité) stratifiés sur le statut professionnel initial Temps plein (n = 1349) Temps partiel (n = 779) Arrêt au moment du diagnostic (n = 901) β p Sexe : F vs H 23 NS 110 < 0,001 63 0,03 Âge (par tranche de 10 ans) 20 83 77 Durée de la maladie (par mois) -1 6 15 Chômage 76 133 104 0,002 Niveau d’éducation (≤ 9 vs > 12 ans) 79 159 86 HAQ (par unité) 49 134 112 DAS28 (par unité) 18 47 30 0,006 NAD (par tranche de 10) 4 8 0,003 NAG (par tranche de 10) 2 5 EVA globale 0-100 (par 10 points) 31 21 EVA douleur 0-100 (par 10 points) 13 29 24 I – Polyarthrite rhumatoïde L’analyse plus fine, multivariée, montre que tant les caractéristiques sociodémographiques que celles de la maladie sont associées à la réduction de la présence au travail (autrement dit la « perte de productivité »). L’interprétation des coefficients β se fait de la façon suivante : - par exemple, l’augmentation du HAQ de 1 point (cotation de 0 à 3) signifie une perte de 49 jours de travail pour les patients travaillant à temps plein, de 134 jours pour ceux employés à temps partiel et de 112 pour ceux en arrêt au moment du diagnostic ; - autre exemple, une augmentation du DAS28 de 1 point est associée à une perte de respectivement 18, 47 et 30 jours pour les personnes travaillant à temps plein, à temps partiel ou en arrêt au moment du diagnostic. L’activité et la sévérité de la maladie perçues par le patient sont significativement associées à une perte de productivité ACR 2011 - D’après Olofsson (2515)

I – Polyarthrite rhumatoïde 21 Cas clinique 1 - Polyarthrite rhumatoïde : quels nouveaux traitements ? Votre patiente d’origine corrézienne habite à présent à Paris. Elle est persuadée que les vicissitudes de la vie parisienne sont à l’origine de sa maladie. Vous lui faites part de ce que vous avez retenu lors de ce congrès concernant les risques liés à l’environnement : Le tabagisme passif est associé à la survenue de la PR Les patients fumeurs atteints de PR récente ont des titres plus élevés d’ACPA Le Merlot rouge de Californie contient des sulfites potentiellement inducteurs de la production d’autoanticorps anti-énolase L’exposition aux pesticides et aux gaz polluants pourrait favoriser le développement de la PR Les algues vertes de Bretagne ont montré des capacités d’altération de micro-ARN à l’origine de la genèse de la PR I – Polyarthrite rhumatoïde ACR 2011

I – Polyarthrite rhumatoïde 22 Cas clinique 1 - Polyarthrite rhumatoïde : quels nouveaux traitements ? Votre patiente d’origine corrézienne habite à présent à Paris. Elle est persuadée que les vicissitudes de la vie parisienne sont à l’origine de sa maladie. Vous lui faites part de ce que vous avez retenu lors de ce congrès concernant les risques liés à l’environnement : Le tabagisme passif est associé à la survenue de la PR Les patients fumeurs atteints de PR récente ont des titres plus élevés d’ACPA Le Merlot rouge de Californie contient des sulfites potentiellement inducteurs de la production d’autoanticorps anti-énolase L’exposition aux pesticides et aux gaz polluants pourrait favoriser le développement de la PR Les algues vertes de Bretagne ont montré des capacités d’altération de micro-ARN à l’origine de la genèse de la PR I – Polyarthrite rhumatoïde ACR 2011

Environnement et PR : tabac 23 Environnement et PR : tabac Étude transversale sur le rôle du tabagisme passif dans la PR Deux cohortes : 1 330 PR et 868 témoins non fumeurs avec un typage HLA connu Évaluation de l’exposition au tabagisme passif (ETP) à domicile (> 3 jours/sem.) à l’aide d’un questionnaire Association tabagisme passif et PR selon le statut EP et ACPA * OR ajusté à l’âge ** p < 0,01 5 15 10 20 30 25 35 40 0 EP 1 EP 2 ËP ** PR ACPA+ PR ACPA- Non fumeur ETP Risque (OR) I – Polyarthrite rhumatoïde Il s’agit d’une première étude portant sur l’exposition au tabagisme passif et la PR. Une limite : l’absence de quantification de l’exposition. La figure montre l’association (OR) entre le tabagisme passif et la PR selon la présence des allèles de l’EP pour les PR ACPA+ à gauche et ACPA- à droite. L’association entre le tabagisme passif et la PR est la plus élevée pour les PR ACPA+ et EP double dose. Le tabagisme passif plus de 3 jours par semaine pourrait favoriser, comme l’exposition directe, le développement d’une PR sur un terrain génétique prédisposé. Le tabagisme passif est associé à la PR ACPA+ : OR = 1,63 (1,27-2,09) après ajustement pour l’âge et la présence de l’épitope partagé (EP) ACR 2011 - D’après Bang (2168)

Environnement et PR : rôle des pesticides ? 24 Environnement et PR : rôle des pesticides ? Cohorte nationale américaine (SISTER) évaluant l’impact des facteurs environnementaux sur la santé 50 884 femmes dont 424 PR avec un diagnostic de PR après l’âge de 16 ans, auto-déclaré avec notion de gonflement bilatéral et symétrique > 6 semaines et utilisation de DMARD, corticoïdes Évaluation de l’exposition aux pesticides à son domicile pendant l’enfance entre 0 et 14 ans (fréquence et application personnelle) avec un questionnaire Relation entre l’exposition aux pesticides et PR I – Polyarthrite rhumatoïde Exposition aux pesticides PR (n = 424) Témoins (n = 48 927) OR p Absente (%) 73 76 Référent Fréquence : tous les 2-3 mois (%) 7 4 1,9 (1,3-2,8) 0,007 Application régulière par la personne (%) 2 5,4 (2,6-11,3) 0,003 Il existe peu d’études portant sur l’exposition aux toxiques dans l’enfance comme facteur de risque de développer une PR. Les femmes ménagères seraient plus exposées à la PR. Dans cette étude cas-témoins réalisée à partir d’une cohorte nationale, l’association à la PR a été recherchée pour l’exposition aux pesticides ainsi que sur le caractère rural ou urbain du lieu de résidence et la proximité avec des bâtiments à risque pour l’émission de toxiques (stations essence, abattoirs, etc.) dans l’enfance. La limite de cette étude est le biais d’information lié à la mémoire. Ce biais peut expliquer les relations également observées pour un lieu de résidence proche de bâtiments à risque (raffineries, stations service, abattoirs, blanchisseries). L’information sur l’exposition aux pesticides serait plus fiable car le comportement concernant l’utilisation de pesticides au domicile dans l’enfance est souvent maintenu à l’âge adulte. L’exposition aux pesticides dans l’enfance pourrait favoriser le développement d’une PR à l’âge l’adulte ACR 2011 - D’après Parks (2173)

Environnement et PR : rôle de la pollution atmosphérique 25 Environnement et PR : rôle de la pollution atmosphérique 2 cohortes : 1 330 PR de la cohorte suédoise EIRA (1990 à 2009) et 2 235 sujets témoins appariés pour l’âge, le sexe et le lieu de résidence Comparaison du niveau d’exposition aux gaz polluants dans les 5 et 10 années précédant le diagnostic de PR avec une analyse stratifiée sur le niveau d’éducation (études universitaires) Relation entre l’exposition aux gaz polluants et la survenue d’une PR Test de régression logistique ajusté sur l’âge, le sexe, le statut tabagique 5 ans précédents 10 ans précédents 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0 NO2 NOx SO2 MP10 MP25 *p < 0,05 * Odds-ratio Étude secondaire Étude universitaire I – Polyarthrite rhumatoïde Il existe peu d’études concernant l’exposition à la pollution atmosphérique comme facteur de risque de développer une PR. Cette étude a été réalisée à partir de cohortes suédoises. La pollution atmosphérique provient soit des voitures avec surtout une émission de microparticules et de gaz nitrés (NO2, NOX), soit des usines et du chauffage des maisons avec plutôt l’émission de gaz souffrés (SO2). Une analyse comparable a été réalisée à partir d’une cohorte américaine d’infirmières (NHS) qui ont développé une PR. L’association n’a pas été retrouvée dans cette cohorte, mais l’analyse a été faite sans population témoin. L’exposition aux gaz polluants dans les 10 ans qui précèdent la PR pourrait favoriser la survenue d’une PR ACR 2011 - D’après Hart (2574)

I – Polyarthrite rhumatoïde 26 Cas clinique 1 - Polyarthrite rhumatoïde : quels nouveaux traitements ? Au moment de prendre congé de votre patiente, elle a une discrète quinte de toux et vous vous apercevez qu’elle présente plusieurs caries. Vous lui donnez quelques précisions : Les parodontites sévères sont plus fréquentes dans la PR récente Dans les PR récentes, le microbiote oral des patients comporte une flore abondante en Porphyromonas goupillis PAD+ Les parodontites sévères sont associées à une activité plus élevée de la PR La présence d’anticorps anti-Porphyromonas gingivalis est significativement plus élevée chez les sujets à haut risque de développer une PR I – Polyarthrite rhumatoïde ACR 2011

I – Polyarthrite rhumatoïde 27 Cas clinique 1 - Polyarthrite rhumatoïde : quels nouveaux traitements ? Au moment de prendre congé de votre patiente, elle a une discrète quinte de toux et vous vous apercevez qu’elle présente plusieurs caries. Vous lui donnez quelques précisions : Les parodontites sévères sont plus fréquentes dans la PR récente Dans les PR récentes, le microbiote oral des patients comporte une flore abondante en Porphyromonas goupillis PAD+ Les parodontites sévères sont associées à une activité plus élevée de la PR La présence d’anticorps anti-Porphyromonas gingivalis est significativement plus élevée chez les sujets à haut risque de développer une PR I – Polyarthrite rhumatoïde ACR 2011

Microbiote oral : parodontite et activité de la PR 28 Microbiote oral : parodontite et activité de la PR Étude transversale portant sur la relation entre l’activité de la PR et la sévérité de la parodontite 95 PR : ancienneté 7,4 ans (0,5-33) ; âge médian : 57 ans (23-76) ; 71 % ACPA+ ; 94 % traitées par DMARD Examen clinique (DAS28, CRP) et état de l’hygiène dentaire évalué par un index avec 3 catégories (A, B, C) selon la nécessité de recours à un traitement I – Polyarthrite rhumatoïde Comparaison entre l’activité de la PR (DAS28) et l’état dentaire 6 4 2 DAS28 * A B C L’activité de la PR et la sévérité de la parodontite pourraient expliquer une réactivation de la PR. Un traitement de la parodontite pourrait être bénéfique au contrôle de la PR. Ce travail a cherché une relation entre l’activité de la PR et la sévérité de la parodontite. Les PR avec une parodontite sévère ont une activité plus élevée suggérant une relation entre les inflammations de la gencive et l’activité de la PR. Un facteur de confusion pourrait être le niveau socio-économique souvent associé à une moindre observance et à un moins bon suivi de la PR. * p = 0,001 C versus autres groupes Les parodontites sévères sont associées à une activité plus importante de la PR ACR 2011 - D’après de Smit (2175)

Microbiote oral : rôle de P. gingivalis dans la PR récente (1) 29 Microbiote oral : rôle de P. gingivalis dans la PR récente (1) La présence d’une parodontite avec une flore microbienne plus abondante composée de Porphyromonas conforterait l’implication de P. gingivalis dans le déclenchement de la PR Étude transversale du microbiote oral de 31 PR récentes naïves de traitement de fond, 34 PR établies (ACPA+) traitées et 18 sujets sains appariés pour l’âge, le sexe et l’ethnie Examen dentaire : existence et sévérité d’une parondontite et analyse du microbiote oral par amplification de l’ARN 16S et pyroséquençage I – Polyarthrite rhumatoïde Prévalence des parodontites sévères dans les PR récentes et chez les sujets témoins Sujets sains PR récente non traitée p (ANOVA)* Gencive saine (%) 56 12 < 0,01 Parodontite sévère (%) 22 62 La recherche de parodontite et l’analyse du microbiote oral ont été effectuées simultanément chez des PR (ACPA+) récentes naïves de traitement et comparées à celles de PR (ACPA+) établies et traitées. Les parodontites sévères sont plus fréquentes chez les PR récentes (< 6 mois) et naïves de traitement. * Ajusté sur l’âge, le statut tabagique, l’ethnie et le niveau socio-économique Les parondontites sévères sont plus fréquentes dans la PR récente ACR 2011 - D’après Scher (2518)

Microbiote oral : rôle de P. gingivalis dans la PR récente (2) 30 Microbiote oral : rôle de P. gingivalis dans la PR récente (2) Comparaison quantitative et qualitative des microbiotes oraux entre PR (ACPA+) récentes ou établies et sujets témoins Porphyromonas (p versus PR récentes) 15 10 5 Toutes les bactéries (%) Sujets sains PR récentes établies p < 0,05 P. gingivalis (p versus PR récentes) p < 0,005 Sujets sains I – Polyarthrite rhumatoïde Le microbiote oral des PR comporte une flore plus abondante en Porphyromonas et en particulier P. gingivalis que celui des sujets sains et des PR établies. La présence de parodontite avec un microbiote oral riche en Porphyromonas (incluant P. gingivalis) est un argument supplémentaire quant à l’implication de l’inflammation de la gencive induite par P. gingivalis comme point de départ du développement de la réponse immunitaire. Une flore moins abondante dans le groupe PR établies pourrait être liée à leur prise en charge thérapeutique. Le microbiote oral dans la PR récente comporte une flore plus abondante en bactéries de la famille Porphyromonas et en particulier de P. gingivalis ACR 2011 - D’après Scher (2518)

Microbiote oral : rôle arthritogène de P. gingivalis 31 Microbiote oral : rôle arthritogène de P. gingivalis Protocole expérimental Inoculation dans une chambre de titanium en sous-cutané de la souche sauvage P. gingivalis ou de P. gingivalis mutée avec une PAD inactive à S0 puis S2 avant l’introduction d’une arthrite au collagène I – Polyarthrite rhumatoïde Dans ce modèle, le rôle pathogène et inducteur d’arthrite a été étudié. Des souris DBA1 ont été inoculées soit avec la souche sauvage de P. gingivalis soit avec une P. gingivalis mutée pour la PAD qui la rend inactive en utilisant une poche de titanium placée en sous-cutané à S0 et S2 avant l’induction de l’arthrite au collagène. Les souris infectées avec la souche sauvage de P. gingivalis ont une arthrite plus précoce et plus sévère que les souris infectées avec la P. gingivalis mutante. La P. gingivalis doit être vivante et non mutée pour induire l’arthrite. P. gingivalis sauvage avec une PAD active Arthrite plus précoce et plus sévère avec P. gingivalis sauvage P. gingivalis mutée avec une PAD inactive Premier modèle expérimental montrant que seule la P. gingivalis vivante et disposant d’une PAD fonctionnelle est capable d’induire une arthrite ACR 2011 - D’après Marez (2618)

I – Polyarthrite rhumatoïde 32 Cas clinique 2 - Polyarthrite rhumatoïde : quelles stratégies de prise en charge ? Quittant votre hôtel avec une de vos collègues pour faire du shopping dans Streeterville, elle vous avoue qu’elle s’y perd un peu dans les critères de rémission de la PR. Vous lui expliquez alors que les nouveaux critères de rémission : Sont définis par : NAG et NAD ≤ 1, EVA patient ≤ 1/10, CRP ≤ 10 mg/l Sont beaucoup plus sélectifs que les autres (dont le DAS28 < 2,6) Identifient une proportion importante de patients en rémission en pratique de ville Sont inutiles en pratique quotidienne (un compte articulaire est beaucoup trop long à faire à chaque fois) et sont seulement réservés à l’évaluation thérapeutique dans les études I – Polyarthrite rhumatoïde ACR 2011

I – Polyarthrite rhumatoïde 33 Cas clinique 2 - Polyarthrite rhumatoïde : quelles stratégies de prise en charge ? Quittant votre hôtel avec une de vos collègues pour faire du shopping dans Streeterville, elle vous avoue qu’elle s’y perd un peu dans les critères de rémission de la PR. Vous lui expliquez alors que les nouveaux critères de rémission : Sont définis par : NAG et NAD ≤ 1, EVA patient ≤ 1/10, CRP ≤ 10 mg/l Sont beaucoup plus sélectifs que les autres (dont le DAS28 < 2,6) Identifient une proportion importante de patients en rémission en pratique de ville Sont inutiles en pratique quotidienne (un compte articulaire est beaucoup trop long à faire à chaque fois) et sont seulement réservés à l’évaluation thérapeutique dans les études I – Polyarthrite rhumatoïde ACR 2011

Critères de rémission ACR 2011 : une performance améliorée (1) 34 Critères de rémission ACR 2011 : une performance améliorée (1) La rémission selon les nouveaux critères ACR/EULAR 2011 est définie de façon booléenne par NAG et NAD < 1, avis du patient < 1/10 et CRP < 1 mg/dl un SDAI < 3,3 Performance en pratique de ville des nouveaux critères de rémission et du DAS28 rémission à partir du registre allemand RABBIT 4 459 PR commençant une biothérapie (67 %) ou DMARD (33 %) PR : 55 ans (+ 12), 8 ans de durée de la maladie et 5,5 (+ 1,3) de DAS28 à l’instauration du traitement I – Polyarthrite rhumatoïde Proportion des patients en rémission pour les 3 définitions 1 an après l’instauration du traitement DAS28 ACR/EULAR 2011 SDAI Biothérapie (%) 21,8 4,9 7,8 DMARD (%) 19,2 4 6,8 Les nouveaux critères de rémission ont été définis en 2011. Selon une méthode mathématique issue de l’informatique (méthode bolléenne), la rémission a été définie de façon additive par des valeurs < 1 pour les items NAD et NAG du DAS28, l’avis du patient et la CRP (mg/dl), et par un SDAI < 3,3. Les performances de ces critères destinés aux essais cliniques ont été étudiées dans la pratique de ville à partir du registre RABBIT incluant des patients commençant une biothérapie ou un DMARD après au moins un traitement de fond conventionnel. Les PR répondant aux nouveaux critères de rémission représentent une proportion plus faible (< 10 %) qu’avec le DAS28 (28 %). Les nouveaux critères identifient moins de patients en rémission 1 an après l’introduction d’un nouveau traitement ACR 2011 - D’après Listing (147)

Critères de rémission ACR 2011 : une performance améliorée (2) 35 Critères de rémission ACR 2011 : une performance améliorée (2) Capacité fonctionnelle des PR comparée à des sujets appartenant à la population générale Capacité fonctionnelle évaluée avec le questionnaire de Hanovre (CFH) une CFH > 90 % de la fonction maximale équivaut à un HAQ < 0,25 57,4 % des sujets de la population générale ont une CFH > 90 % Pourcentage de PR répondant aux critères de rémission avec une CFH > 90 % I - PR : clinique – Critères de rémission ACR 2011 DAS28 ACR/EULAR 2011 SDAI DMARD CFH > 90, %( IC95) 45,7 (40-51)* 66,6 (55-77) 59,9 (50-69) Biothérapie CFH > 90, % ( IC95) 33,8 (30-38)* 59,1 (49-68) 55,2 (48-63) Dans ce travail, la capacité fonctionnelle des PR a été évaluée avec le questionnaire de Hanovre. Un score supérieur à 90 % de la capacité fonctionnelle maximale équivaut à un HAQ < 0,25. Les nouveaux critères identifient une proportion plus importante de PR avec une excellente capacité fonctionnelle. Pour ces patients, l’arrêt des traitements est envisageable. * p < 0,05 inférieur à la population générale Les nouveaux critères identifient une proportion plus importante de PR avec une excellente capacité fonctionnelle ACR 2011 - D’après Listing (147)

I – Polyarthrite rhumatoïde 36 Cas clinique 2 - Polyarthrite rhumatoïde : quelles stratégies de prise en charge ? Vous montez dans un des Chicago Water Taxis pour aller admirer les différents gratte-ciel. Confortablement installé, vous refaites le point sur la stratégie à adopter en cas de PR débutante traitée par MTX. Dans ce cas, l’ajout précoce d’un traitement par : I – Polyarthrite rhumatoïde 10 mg quotidiens de prednisone pendant 2 ans est associé à moins de recours ultérieur aux biothérapies 10 mg quotidiens de prednisone pendant 2 ans est associé à moins de rémissions Adalimumab pendant 6 mois permet une réponse plus rapide Adalimumab pendant 6 mois permet d’obtenir une amélioration clinique significative à 1 an ACR 2011

I – Polyarthrite rhumatoïde 37 Cas clinique 2 - Polyarthrite rhumatoïde : quelles stratégies de prise en charge ? Vous montez dans un des Chicago Water Taxis pour aller admirer les différents gratte-ciel. Confortablement installé, vous refaites le point sur la stratégie à adopter en cas de PR débutante traitée par MTX. Dans ce cas, l’ajout précoce d’un traitement par : I – Polyarthrite rhumatoïde 10 mg quotidiens de prednisone pendant 2 ans est associé à moins de recours ultérieur aux biothérapies 10 mg quotidiens de prednisone pendant 2 ans est associé à moins de rémissions Adalimumab pendant 6 mois permet une réponse plus rapide Adalimumab pendant 6 mois permet d’obtenir une amélioration clinique significative à 1 an ACR 2011

Prednisone dans la PR débutante : étude CAMERA II (1) 38 Prednisone dans la PR débutante : étude CAMERA II (1) Essai randomisé contrôlé de 2 ans chez 236 PR débutantes (< 1 an), naïves de traitement de fond Stratégie step-up (tight control) avec un objectif de rémission DAS28 : MTX 10 à 25 mg (augmentation mensuelle)  ADA si nécessaire Randomisation selon 2 bras de traitement : prednisone 10 mg/j pendant 2 ans versus placebo Caractéristiques des patients à l’inclusion MTX + prednisone (n = 117) MTX + placebo (n = 119) Âge moyen (ans) 55 53 Femme (%) 60 FR+ (%) 54 61 NAG moyen 15 14 NAD moyen 17 EVA globale patient, moyenne 58 56 VS moyenne 36 34 SHS médian I – Polyarthrite rhumatoïde La prednisone a été très décriée ces dernières années en raison, d’une part, de ses effets indésirables (cumulatifs) à moyen et à long terme et, d’autre part, de l’arrivée des biothérapies la rendant plus ou moins caduque. Cela n’est pas vrai dans tous les pays, notamment aux Pays-Bas où elle reste régulièrement utilisée (cf. schéma de traitement de type COBRA). Un essai thérapeutique randomisé contrôlé sur 2 ans a donc été mis en place chez des patients ayant une PR débutante ACR 1987+. Tous les patients étaient traités selon la règle du « contrôle serré de la maladie » (tight control), avec méthotrexate 10 mg par semaine initialement, escalade mensuelle jusqu’à 25 mg par semaine en sous-cutané si la rémission DAS28 n’était pas obtenue et, éventuellement, recours à l’adalimumab en cas de réponse inadéquate au méthotrexate. Les patients étaient tirés au sort en 2 groupes : l’un recevait de la prednisone à 10 mg par jour pendant 2 ans (n = 117), l’autre un placebo (n = 119). Les caractéristiques à l’inclusion correspondent à celles de la PR débutante « classique », sans facteur de gravité spécifique. ACR 2011 - D’après Bakker (1695)

Prednisone dans la PR débutante : étude CAMERA II (2) 39 Prednisone dans la PR débutante : étude CAMERA II (2) Critères de jugement Progression structurale (critère principal) Taux de rémission DAS28 au cours du suivi 1 6 12 18 24 2 3 4 5 Mois MTX + placebo MTX + prednisone * p < 0,0001 DAS28 * 60 80 100 20 40 % cumulé des patients 78 % 67 % DSHS I – Polyarthrite rhumatoïde Le critère de jugement principal était la progression radiologique à 2 ans. Sous prednisone, cette progression radiologique était significativement réduite avec 78 % de non-progresseurs sous prednisone contre 67 % seulement sous placebo (p = 0,02). La réponse clinique – notamment la rémission DAS28 – était plus rapide sous prednisone, mais aucune différence significative ne persistait au-delà de la première année du fait de la stratégie de contrôle serrée. Cependant, ces bons résultats cliniques globaux sont obtenus au prix d’un recours plus fréquent aux biothérapies sous placebo : 42 patients (36 %) sur 119 contre seulement 16 (14 %) sur 117 sous prednisone (p < 0,001). Recours aux biothérapies : 16 patients sous prednisone vs 42 sous placebo La prise de 10 mg de prednisone quotidienne est associée à une rémission plus rapide, moins de progression structurale et moins de recours aux biothérapies ACR 2011 - D’après Bakker (1695)

Prednisone dans la PR débutante : étude CAMERA II (3) 40 Prednisone dans la PR débutante : étude CAMERA II (3) Profil de tolérance sous prednisone à 2 ans Nombre d’événements MTX + prednisone (n = 117) MTX + placebo (n = 119) Sorties d’essai 32 34 - Sorties pour effets indésirables 16 20 - Sorties pour inefficacité 2 3 Décès 1 Hospitalisation 5 Infections 6 7 Hypertension 11 18 Diabète Cataracte/glaucome 1 / 0 0 / 0 Nausées 51 152 Élévation ALAT 30 87 Élévation ASAT 38 I – Polyarthrite rhumatoïde Dernier élément d’importance : la tolérance à court terme dans le groupe prednisone était meilleure que dans le groupe placebo, avec numériquement moins de sorties d’essai pour effet indésirable ou inefficacité, moins d’infections et, globalement, peu d’effets indésirables spécifiquement liés à la corticothérapie. ACR 2011 - D’après Bakker (1695)

Adalimumab dans la PR débutante : étude OPTIMA (1) 41 Adalimumab dans la PR débutante : étude OPTIMA (1) Essai de stratégie multiple (5 bras) chez des PR débutantes (< 1 an) PR actives avec DAS28 > 3,2 et un syndrome inflammatoire biologique Facteurs péjoratifs : FR+ ou ACPA+ ou  1 érosion Bras 1 : stratégie de décroissance Traitement initial par MTX (jusqu’à 25 mg) + ADA pendant 26 semaines si obtention d’un état de faible activité (LDA*, avec DAS28 < 3,2) → randomisation : arrêt ADA vs maintien avec poursuite du MTX dans les 2 groupes Critère de jugement : réponse ACR à S78 I – Polyarthrite rhumatoïde ADA + MTX → PBO + MTX (n = 102) ADA + MTX → ADA + MTX (n = 105) 26 ACR 70 ACR 50 ACR 20 20 40 60 80 100 34 42 50 58 66 74 82 Patients (%) Semaines L’étude OPTIMA est un essai complexe dont la partie la plus importante est probablement le bras 1 dans lequel l’adalimumab, qui avait été commencé en association avec le méthotrexate en première ligne, est interrompu si la faible activité (LDA) est atteinte. Comme dans l’étude HIT HARD, il n’existe aucune différence en termes de maintien de la réponse ACR ou DAS28 à l’arrêt de l’adalimumab. * Low disease activity ACR 2011 - D’après Kavanaugh (1699)

Adalimumab dans la PR débutante : étude OPTIMA (2) 42 Adalimumab dans la PR débutante : étude OPTIMA (2) Efficacité structurale (analyse en ITT) du bras 1 0,25 0,50 0,75 1, 00 26 52 78 ADA + MTX → PBO + MTX ADA + MTX → ADA + MTX Semaines DSHS 50 60 80 90 100 26 52 78 Semaines 70 Patients avec DSHS < 0,5 (%) I – Polyarthrite rhumatoïde Chez les patients ayant arrêté l’adalimumab (et restés sous méthotrexate en monothérapie), on observe une reprise de la progression structurale avec une majoration à la fois du score de Sharp – en moyenne de 0,25 point (non cliniquement pertinent) – et du taux de patients ayant une progression du SHS (ΔSHS < 0,5), avec environ 20 % de progresseurs versus 10 % sous méthotrexate + adalimumab. Cette étude semble montrer la supériorité d’un traitement très précoce par adalimumab. Cependant, la portée en est limitée par le fait que l’objectif thérapeutique n’était que la faible activité ‒ et non la rémission ‒ et qu’aucune échographie n’a été pratiquée avant la randomisation. Il est donc probable que les patients bénéficiant d’une progression étaient en fait des patients ayant une activité résiduelle clinique, voire infraclinique. De plus, le principe du « tight control » n’était pas non plus appliqué dans cette étude. Il n’y pas de différence de réponse ACR ou DAS entre le maintien de MTX + ADA et le maintien du MTX seul L’arrêt de l’ADA, si la LDA est atteinte, semble associé à une reprise de la progression structurale ACR 2011 - D’après Kavanaugh (1699)

I – Polyarthrite rhumatoïde 43 Cas clinique 2 - Polyarthrite rhumatoïde : quelles stratégies de prise en charge ? Tout en risquant un torticolis pour apercevoir le sommet de la Willis Tower, immeuble le plus élevé de tout le continent américain, vous pensez à optimiser votre prise en charge des PR établies. Concernant l’arrêt des biothérapies, vous garderez en mémoire que : Pour les PR établies en faible activité, l’arrêt de l’ETN est associé à une moins bonne réponse clinique et structurale à 6 mois Dans les PR en faible activité, la réduction de la dose d’ETN à 25 mg hebdomadaires permet de conserver un bénéfice clinique et structural équivalent à la dose de 50 mg La réintroduction de l’ABA après arrêt s’accompagne de l’apparition d’anticorps anti-ABA neutralisants L’ABA par voie s.c. est aussi efficace que l’ABA i.v. I – Polyarthrite rhumatoïde ACR 2011

I – Polyarthrite rhumatoïde 44 Cas clinique 2 - Polyarthrite rhumatoïde : quelles stratégies de prise en charge ? Tout en risquant un torticolis pour apercevoir le sommet de la Willis Tower, immeuble le plus élevé de tout le continent américain, vous pensez à optimiser votre prise en charge des PR établies. Concernant l’arrêt des biothérapies, vous garderez en mémoire que : Pour les PR établies en faible activité, l’arrêt de l’ETN est associé à une moins bonne réponse clinique et structurale à 6 mois Dans les PR en faible activité, la réduction de la dose d’ETN à 25 mg hebdomadaires permet de conserver un bénéfice clinique et structural équivalent à la dose de 50 mg La réintroduction de l’ABA après arrêt s’accompagne de l’apparition d’anticorps anti-ABA neutralisants L’ABA par voie s.c. est aussi efficace que l’ABA i.v. I – Polyarthrite rhumatoïde ACR 2011

Étanercept dans la PR établie : étude de décroissance PRESERVE (1) 45 Étanercept dans la PR établie : étude de décroissance PRESERVE (1) Essai de stratégie de décroissance chez 600 PR en faible activité (LDA, avec DAS28 < 3,2) après 6 mois de MTX + ETN à 50 mg/sem. → 3 bras Âge moyen : 47 ans ; femmes : 79 % ; durée moyenne de la PR : 6,9 ans ; DAS28 moyen : 4,8 Objectifs Maintien de la faible activité à la décroissance ou à l’arrêt de l’ETN Risque de progression structurale I – Polyarthrite rhumatoïde « Compléteurs » 175 141 181 Période randomisée en aveugle (P2) Période initiale ouverte (P1) Randomisation sujets en LDA PR en activité modérée ETN 50 mg/sem. + MTX (n = 834) ETN 50 mg/sem. + MTX (n = 202) ETN 25 mg/sem. + MTX (n = 202) Placebo + MTX (n = 200) 1 4 8 12 20 28 36 40 48 56 64 72 80 88 90 Semaines L’étude PRESERVE est un essai randomisé de décroissance thérapeutique conduit chez des patients ayant une PR établie (7 ans d’évolution en moyenne) en faible activité. Après une phase ouverte de 6 mois sous méthotrexate (dose non précisée) et étanercept 50 mg par semaine, les patients étaient randomisés en 3 bras : maintien du traitement, décroissance et passage au méthotrexate + étanercept 25 mg par semaine, enfin arrêt de l’étanercept avec maintien du méthotrexate. La première observation est le nombre important de sorties d’étude pour inefficacité dans le bras où l’étanercept a été arrêté. ACR 2011 - D’après Smolen (L1)

Étanercept dans la PR établie : étude de décroissance PRESERVE (2) 46 Étanercept dans la PR établie : étude de décroissance PRESERVE (2) Efficacité clinique à la semaine 88 (1 an après randomisation) Patients (%) 82,6 66,7 83,6 37,8 79,1 60,2 82,1 31,3 42,6 29,4 54,3 11,7 20 40 60 80 100 DAS28 LDA Rémission DAS28 SDAI LDA Rémission SDAI ETN 50 mg + MTX ETN 25 mg + MTX Placebo + MTX I – Polyarthrite rhumatoïde Ces sorties d’essai sont le reflet d’un nombre significativement plus important de reprises évolutives de la maladie dans le groupe arrêt de l’étanercept, les patients des 2 autres groupes restant en rémission ou en faible activité de façon comparable. ACR 2011 - D’après Smolen (L1)

Étanercept dans la PR établie : étude de décroissance PRESERVE (3) 47 Étanercept dans la PR établie : étude de décroissance PRESERVE (3) Efficacité structurale sur les radiographies à la S88 (1 an après randomisation) Variation SHS moyenne annualisée SHS total SHS érosion SHS pincement * * p < 0,05 -0,06 -0,05 -0,01 0,05 0,02 0,6 0,33 0,27 -0,2 0,2 0,4 0,8 1 ETN 50 mg + MTX ETN 25 mg + MTX Placebo + MTX I – Polyarthrite rhumatoïde La progression structurale était significativement plus importante dans le groupe arrêt de l’étanercept. Dans le groupe à doses réduites, on note également une tendance (non significative) à la détérioration. Cet essai, dont le schéma remonte à une période où l’objectif de rémission était moins pertinent qu’aujourd’hui, montre que l’arrêt de l’étanercept de façon brutale chez des patients ayant une PR établie en faible activité de façon relativement récente (6 mois) n’est pas une stratégie à recommander. Cette étude ne permet pas d’invalider une telle stratégie chez des patients en rémission selon les critères ACR/EULAR (+ une absence de doppler en échographie). Chez des PR en faible activité depuis 6 mois, l’arrêt de l’ETN est associé à une moins bonne réponse clinique et à une progression structurale ACR 2011 - D’après Smolen (L1)

Abatacept dans la PR établie : étude d’arrêt-réintroduction ALLOW (1) 48 Abatacept dans la PR établie : étude d’arrêt-réintroduction ALLOW (1) Essai de stratégie multiple testant la faisabilité d’un arrêt thérapeutique de l’ABA chez des PR en activité modérée ayant eu une réponse EULAR avec l’association MTX + ABA en s.c. hebdomadaire 3 questions Persistance de la réponse Efficacité de l’ABA après arrêt thérapeutique et apparition éventuelle d’anticorps anti-ABA neutralisants Phase d’introduction Période I : ABA s.c. en ouvert 12 semaines Phase d’arrêt de l’ABA Période II : double aveugle 12 semaines Phase de réintroduction Période III : ABA s.c. ouvert 12 semaines Extension long terme ABA s.c. en ouvert Dose de charge ABA i.v. J1 Répondeurs randomisés Randomisation Dose de charge PBO ou ABA i.v. ABA s.c. + MTX (n = 167) ABA s.c. + MTX (n = 40) Placebo s.c. + MTX (n = 80) ABA s.c. + MTX (n = 79) I – Polyarthrite rhumatoïde L’étude ALLOW a testé la faisabilité d’un arrêt-réintroduction de l’abatacept dans des PR établies en activité modérée. Cent soixante-sept patients (âge moyen : 49 ans ; femmes : 83 % ; durée de la maladie : 7 ans ; DAS28 moyen : 4,8), malgré un traitement par méthotrexate stable depuis au moins 3 mois, ont été traités par abatacept 125 mg par semaine en sous-cutané après une dose de charge en intraveineuse de 10 mg/kg. À 3 mois, les patients ayant eu une réponse EULAR ont été randomisés en 2 bras : méthotrexate + abatacept (maintien) versus méthotrexate seul (ratio 2:1) et suivis pendant 3 mois. À 6 mois, les patients ayant arrêté l’abatacept ont été retraités, après une nouvelle randomisation testant l’importance de la dose de charge en intraveineux. ACR 2011 - D’après Kaine (2190) et Weinblatt (2191)

Abatacept dans la PR établie : étude d’arrêt-réintroduction ALLOW (2) 49 Abatacept dans la PR établie : étude d’arrêt-réintroduction ALLOW (2) Maintien de la réponse à l’arrêt de l’ABA : reprise évolutive de la maladie sur les 3 mois de suivi 0,0 -1,0 -2,0 -3,0 15 29 57 78 85 113 141 169 197 225 253 ABA s.c. PBO s.c. Variation moyenne du DAS28 (CRP) par rapport à l’inclusion Dose de charge i.v. ABA Dose de charge i.v. ABA ou PBO -1,88 (-2,10 ; -1,66) -1,49 (-1,77 ; -1,20) -2,22 (-2,50 ; -1,94) -2,32 (-2,32 ; -2,09) -2,03 (-2,40 ; -1,66) -1,97 (-2,18 ; -1,76) Jours de visite Période I (phase d’introduction) Période II (phase de vacance) Période III (phase de réintroduction) Mois 3 Mois 6 Mois 9 I – Polyarthrite rhumatoïde Comme on le voit sur la figure, durant la phase II de vacance, les patients ayant interrompu l’abatacept voient l’activité de la maladie remonter sur les 3 mois avec une variation moyenne du DAS28-CRP de 0,4 point (variation moyenne du DAS28-CRP à M3 : -1,88 et à M6 : -1,49). À la reprise de l’abatacept au sixième mois, on observe une réponse satisfaisante à l’abatacept, l’activité moyenne de la PR dans le groupe « vacance » rejoignant celle du groupe « maintien ». À noter par ailleurs que la reprise d’activité était similaire, qu’une dose de charge en intraveineuse soit réalisée ou non. ACR 2011 - D’après Kaine (2190) et Weinblatt (2191)

Abatacept dans la PR établie : étude d’arrêt-réintroduction ALLOW (3) 50 Abatacept dans la PR établie : étude d’arrêt-réintroduction ALLOW (3) Retour d’efficacité à la réintroduction de l’ABA Avec ou sans perfusion de charge i.v. Pas ou peu d’Ac anti-ABA, la majorité étant dirigée contre la partie Ig de l’ABA et non sur la partie CTLA4 Si présents, pas de perte d’efficacité de l’ABA (dose stable) 55 52 4 11 9 2 10 7 3 20 30 40 50 60 Total Anti-ABA Anti-CTLA4-T Nombre de patients (n) Efficacité : bons répondeurs Échec : absence d’efficacité clinique Données manquantes I – Polyarthrite rhumatoïde Sur l’ensemble de l’étude (tous bras confondus), des anticorps anti-abatacept (HACA) ont été observés chez peu de patients et n’ont pas été associés, dans la majorité des cas, à une perte d’efficacité. L’analyse de la spécificité de ces anticorps montre que la plupart de ces HACA n’étaient pas dirigés contre la partie CTLA4 de la molécule, ce qui explique l’absence d’effet bloquant. ACR 2011 - D’après Kaine (2190) et Weinblatt (2191)