ALLERGIE MEDICAMENTEUSE Eric CARDOT 11 Mai 2004

Incidence et prévalence Boston collaborative drug surveillance program :4031 patients • 6,1 à 10,9% des hospitalisés le sont pour un effet secondaire des médicaments • 41,7% réactions sévères • 1,2% décès 61,7% de réactions imprévisibles donc allergiques • MORTALITE 1998 France : Centres Régionaux de Pharmacovigilance 226 décès par effets indésirables médicamenteux 5 par allergie

Incidence et prévalence • Sur l ’ensemble des effets indésirables, 60% de réactions imprévisibles 40% de réactions allergiques >>> L ’allergie médicamenteuse n ’est qu ’un des effets secondaires des médicaments Réactions prévisibles Réactions toxiques liées à un surdosage Réactions pharmacologiques à posologie normale Réactions imprévisibles Réactions immunologiques ou idiosyncrasiques

Allergie et pseudo-allergie médicamenteuse • La réaction n ’évoque pas un effet pharmacologique du médicament • Intervalle libre de durée variable avant le début des symptômes • Déclenchement par de faibles doses de médicament • Arrêt des symptômes après arrêt du médicament en quelques jours • Réintroduction positive

Mécanismes >>> Mécanismes souvent non identifiés et • Type I de Gell et Coombs : IgE médiée responsable des réactions immédiates Choc anaphylactique, angioedème, urticaire, bronchospasme • TypeIV de Gell et Coombs : T lymphocyte médiée responsable des réactions retardées Eruption maculo-papuleuse, eczéma de contact, photosensibilisation • Type II et III de Gell et Coombs : Complément médiée réactions intermédiaires Cytopénie, maladie sérique, glomérulonéphrites, fièvres, urticaire >>> Mécanismes souvent non identifiés et probablement intriqués à des phénomènes toxiques

Facteurs de risque que les hommes que les adultes • Les femmes sont plus souvent atteintes que les hommes 65-70% versus 30-35% 80% des réactions aux curares 75% des réactions au thiopental 80% des réactions aux IEC 75% des réactions à la chymotrypsine • Les enfants sont moins souvent atteints que les adultes • Facteurs génétiques HLA DQW2 asthme à l ’aspirine HLA B7DR2DR3 allergie à l ’insuline HLA DRW2/DRW3 et pénicillamine

Facteurs de risque • L ’atopie n ’est pas un facteur de risque pour l ’allergie à : • La pénicilline • Les curares • La protamine C ’est un facteur de risque pour l ’allergie à : • L ’oxyde d ’éthylène • L ’anhydride phtalique • Le formaldéhyde • SIDA et réactions au cotrimoxazole Complexes immuns circulants N acétylation détournée en Oxydation Déficit en glutathion Acétylation lente

B1: très inhabituel B2: décrit et mal connu B3: réaction notoire DIAGNOSTIC • Réactions immédiates : choc anaphylactique, urticaire, angioedème, bronchospasme . 1 heure • Réactions accélérées : Idem . Délai : 3 jours • Réactions tardives : cutanéo-muqueuses ou Hématologiques, plus de 3 jours après la prise • IMPUTABILITE • Cotation de la littérature B0 : non publié B1: très inhabituel B2: décrit et mal connu B3: réaction notoire

• Critères chronologiques : DIAGNOSTIC • Critères chronologiques : C0 : exclu. C1 : douteux. C2 : possible. C 3 : probable Délai : Très suggestif Incompatible Compatible Arrêt du traitement : Suggestif Non concluant Réadministration : Positif Négatif Non réalisé

DIAGNOSTIC S1 : douteux. S2 : possible. S3 : probable • Critères sémiologiques : S1 : douteux. S2 : possible. S3 : probable Signes cliniques et biologiques : O ou N Facteurs favorisants l ’allergie : O ou N Diagnostic différentiel possible : O ou N Test fiable confirmant le diagnostic : O ou N

S1 S2 S3 C0 I0 I0 I0 C1 I1 I1 I2 C2 I1 I2 I3 C3 I3 I3 I4 I0 : exclu I1 : douteux I2 : possible I3 : vraisemblable I 4 : très vraisemblable

EXPLORATIONS ALLERGOLOGIQUES • TESTS CUTANES : Pas de standardisation Prick tests et Intradermoréactions blactamines, sulfamides, chymopapaïne, curares, gélatine, insuline, latex • IgE spécifiques : beaucoup de faux négatifs et qq faux positifs Pénicilline, curares, latex, insuline, chymopapaïne, oxyde d ’éthylène formaldéhyde • IgG, IgG, IgM : pour les dextrans (IgG) • Activation du complément Histaminolibération des basophiles Dosage de médiateurs : tryptase,

TEST DE PROVOCATION

Réactions aux produits de contraste iodés • Produits triiodés ioniques de haute osmolalité (1530 à 1860 mosm/kg) Telebrix° • Produits triiodés non ioniques de basse osmolalité (600 mosm/kg) Xenetix°, Iopamiron°, Omnipaque° • Produits hexa-iodés non ioniques isoosmolaires (300 mosm/kg) Visipaque° • Produits hexa-iodés ioniques de basse osmolalité (600 mosm/kg) Hexabrix°

Réactions aux produits de contraste iodés • Réaction anaphylactoïdes si moins de 20 minutes après le début de l ’injection survient : • urticaire • Œdème de Quincke • sensation de striction laryngée, stridor • gêne respiratoire ou sibilance • hypotension d ’au moins 30mmHg systolique • syncope à l ’orthostatisme • trouble du rythme ou arrêt cardiaque • BENIN - MODERE - SEVERE

Incidence des effets secondaires aux produits de contraste iodés Réactions Hyperosmolaire Nouveaux produits TOTAL 12,7% 3,1% Sévères 0,22% 0,044% Urticaire 3,16% 0,47% • Facteurs de risque : • Allergie et asthme • bbloquants • Insuffisance cardiaque • Antécédent de réaction anaphylactoïde aux produits de contraste iodés

Hypothèses physiopathologiques • IgE dépendant autrefois mal documenté • Hyperosmolalité des produits de contraste iodés • Action directe sur un récepteur membranaire • Activation du complément avec genèse d ’anaphylatoxines • Les dernières études ont permis d ’identifier des IgE spécifiques qui disparaissent après pré incubation de manière exclusive et non croisée avec tous les produits de contraste. • Les tests cutanés ne sont pas encore validés

L ’allergie à l ’iode n ’existe pas Les réactions aux produits de contraste iodés sont dirigés vers des structures antigéniques indépendantes de l ’iode

PREMEDICATION • si facteurs de risque : 32mg methylprednisolone + anti H1 48H, 24H et le jour de l ’injection • Si antécédent de réaction aux produits de contraste : utiliser des produits à basse osmolalité + 60mg prednisone + anti H1 48H, 24H et le jour de l ’injection + hydroxyzine

ALLERGIE IMMEDIATE AUX CORTICOIDES Klein-Gitelman. J Rheumatol 1998 213 enfants corticoïdes IV à doses élevées pour maladies rhumato 0,5% d ’anaphylaxie • Plutôt chez les asthmatiques, plutôt intolérants à l ’aspirine Plutôt chez les insuffisants rénaux. • Manifestations sévères anaphylactiques parfois urticaire Dans les minutes suivant l ’administration, rarement plus tard • Mécanismes mixtes et intriqués • Hydrocortisone et méthylprednisolone ainsi que leur forme ester • Pas de sensibilisation croisée clairement démontrée

Tester en intra dermo réaction plusieurs molécules de corticostéroïdes afin de déterminer quelles alternatives sont possibles Ne pas hésiter à réintroduire par voie systémique en milieu hospitalier Les additifs sont plus souvent en cause que le stéroïde lui même,Métabisulfites de sodium et carboxyméthylcellulose

Pseudoallergie et flush aux corticoïdes Erythème intense du visage s ’étendant au décolleté, à la nuque, la partie haute du tronc et la racine des membres supérieurs avec chaleur intense, parfois œdème et signes généraux. En général de façon retardée, de 2 à 48h après l ’injection, pendant 12h à 3 ou 4 jours. Prédominance féminine, le changement de molécule n ’évite pas la récidive, un anti H1 raccourci l ’évolution. Action vaso dilatatrice directe ? Diagnostic d ’élimination, diagnostic différentiel (Phéo, carcinoïde, mastocytose)

ASPIRINE ET AINS 10% des asthmatiques adultes et 23% des urticaires chroniques sont intolérants à l ’aspirine et aux AINS Manifestations cliniques • Générales : choc anaphylactique • Rhino-conjonctivite et asthme, Pneumopathie d ’hypersensibilité • Urticaire, angioedème, Lyell, photosensibilisation • Cytopénie, hyperéosinophilie Mécanismes • Surproduction de leucotriènes par augmentation de l ’activité de la 5-lipooxygénase

Méthodes diagnostiques Tests cutanés et IgE spécifiques : NON • Test de provocation >>> Urticaire : J1 placebo, J2 100mg et 200mg, J3 325 et 650mg >>> Asthme : J1 J2 J3 8h00 Placebo 3 ou 30mg 150mg 11h00 Placebo 60mg 325mg 14h00 Placebo 100mg 650mg • Idem avec l ’ensemble des produits de la famille • Eviction, désensibilisation Utilisation des inhibiteurs de COX2, bien tolérés chez les asthmatiques et les intolérants aux AINS

ALLERGIE AUX ANESTHESIQUES LOCAUX • Dérivés de l ’acide para-aminobenzoïques : (Esters) Procaïne, Benzocaïne, Tetracaïne, Maxicaïne, Oxycaïne • Amino acylamides (Amides) Xylocaïne, Marcaïne, Scandicaïne, Duranest • Amino éthers : Tronothane, Quotane TOXICITE • 2 à 4 mg/ml : paresthésies, vertiges, nystagmus • > 8 mg/ml : somnolence, confusion, convulsion, coma • > 25 mg/ml : bradycardie, arrêt cardiaque

Dose maximale d ’AL pur : 4 mg/kg AL + vasoconstricteur 7 mg/kg Par voie intra veineuse 2 mg/kg Idiosyncrasie exceptionnelle : cause inconnue L ’allergie qui reste classique pour la procaïne semble plus qu ’exceptionnelle avec les amides Les anesthésiques locaux ne sont pas histamino libérateurs

Vasoconstricteurs sympathomimétiques : hypertension, angor, tachycardie, extrasystoles Susceptibilité adrénergique « spasmophilie »  Conservateurs : métabisulfites, parahydroxybenzoates Stress, hyperextension de la tête, désordres hémodynamiques sur A locorégionales Ne pas oublier l ’allergie au latex Tests cutanés sans intérêt Test de provocation réaliste parentéral

Allergie aux anesthésiques généraux 1 choc pour 6000 anesthésies • Signes cutanéo muqueux, respiratoires, cardio vasculaires, neurologiques, biologiques Facteurs favorisants • Femme, 30 à 50 ans, anxieuse, aux antécédents d ’allergie médicamenteuse, avec dermographisme, Spasmophile, éventuellement atopique, déjà anesthésiée. Facteurs aggravants • bbloquants, péridurale et rachianesthésie, prolapsus de la valve mitrale

Allergie aux anesthésiques généraux Les Myorelaxants Amino stéroïdes • Pancuronium (Pavulon°) • Vécuronium (Norcuron°) • Rocuronium (Esmeron°) Benzylisoquinones • Gallamine (Flaxedil°) • Atracurium (Tracrium°) • Mivacurium (Mivacron°) • Cisatracurium (Nimbex°) Aliphatique flexible • Suxamethonium (Celocurine°)

Allergie aux myorelaxants 59% des accidents allergiques en anesthésie sont en rapport avec une sensibilisation aux curares, 40% liés à la Célocurine° Histaminolibération pour Tracrium° et Mivacron° (13 à 70% de rash) IgE spécifiques anti radicaux ammonium quaternaire dans plus de 75% des chocs aux curares

Allergie aux myorelaxants Réactivité croisée témoignant de la possibilité de pontage des IgE spécifiques à la surface des cellules • Divalence • Distance inter épitopes > 6 Angstrœms • Structure flexible (succinylcholine) L ’anaphylaxie croisée vis à vis d ’un ou deux autres myorelaxants est de 84% vis à vis de tous les curares, elle est de 10%

Allergie aux myorelaxants Divalence des myorelaxants Caractère polycationique Fixation aux récepteurs cholinergiques membranaires Environnement riche en ions ammonium quaternaire Collyres (benzalkonium) Antiseptiques (cétrimonium) Conservateurs, cosmétiques Coiffeurs personnel médical et paramédical chimistes photographes

Allergie aux anesthésiques généraux • Thiopental (Penthotal°) : 1 accident / 30000 injections • Propofol (Diprivan°) : autrefois problème de solvant Cremophor • Etomidate (Hypnomidate°) • Kétamine (Kétalar°) • Anesthésique généraux volatiles : non impliqués • Benzodiazépines : rarement en cause HYPNOTIQUES MORPHINIQUES • Substances très histaminolibératrices. Fentanyl, Sufentanyl et Alfentanyl sont les plus sécurisantes

Allergie aux anesthésiques généraux Substituts colloïdaux du plasma • Dextrans (Rhéomacrodex°) 0,013 à 0,26% de réactions IgG, IgA, IgM et activation du complément par la voie classique Sensibilisation par les polysaccharides bactériens de la plaque dentaire Prévention par le Promit° = dextran 1 • Gélatines (Plasmion°, Haemacel°) 0,028 à 0,78% Intérêt des test cutanés • Amidons (Elohes°) au moins 2% des accidents liés aux produits de remplissage

Allergie au cours d ’anesthésies générales Le Latex est responsable de près de 20% des chocs anesthésiques Mécanisme IgE dépendant Rôle de l ’atopie Rôle des expositions au latex antérieures (Spina Bifida) Allergie croisées alimentaires (banane, kiwi, avocat) >>> Protamine en chirurgie cardiaque et hémodialyse 1 accident / 1500 administrations >>> Oxyde d ’éthylène >>> Antibiotiques pour prophylaxie

ALLERGIE A LA PENICILLINE 0,7 à 8% des traitements Réaction immédiate (0 à 1h) : anaphylaxie, urticaire, angioedème, bronchospasme Réaction accélérée (1 à 72h) Urticaire, angioedème, bronchospasme Réaction retardée (> 72h) Exanthème, néphrite interstitielle, anémie hémolytique cytopénie, maladie sérique, Stevens-johnson, fièvre infiltrats pulmonaires 95% de déterminant majeur : Pénicilloyl couplé polylysine = PPL Déterminants mineurs : Benzylpénicilline, Pénicilloate, Pénilloate TESTER L ’AMOXICILLINE +++

ALLERGIE A LA PENICILLINE TESTS CUTANES Histoire + - Test cutané + - + - Réaction si traitement 60% 3% 10% 0,5% Pénicilline

ALLERGIE A LA PENICILLINE Allergie fréquente Tester les déterminants majeurs, mineurs et les Pénicillines semi-synthétiques Lecture immédiate et retardée Savoir réaliser les tests de provocation surtout si La clinique est peu évocatrice et les tests négatifs

CHOC ANAPHYLACTIQUE : signes cliniques Grade I : signes cutanéomuqueux généralisés : érythème, urticaire généralisé avec ou sans angioedème Grade II : atteinte multiviscérale modérée avec signes cutanéomuqueux hypotension et tachycardie inhabituelle hyperréactivité bronchique (toux, dyspnée) Grade III : atteinte multiviscérale sévère menaçant la vie et imposant un traitement spécifique. Collapsus, tachycardie ou bradycardie, troubles du rythme, bronchospasme. Les signes cutanés peuvent être absents ou n ’apparaître qu ’après la remontée tensionnelle Grade IV : arrêt circulatoire et / ou respiratoire

CHOC ANAPHYLACTIQUE : traitement Arrêt de l ’injection du produit suspecté Oxygène pur Contrôle rapide des voies aériennes Voie veineuse efficace Appel aide urgente ADRENALINE IV

CHOC ANAPHYLACTIQUE : traitement • Grade I : pas d ’adrénaline • Grade II : bolus de 10 à 20 mg • Grade III : bolus de 100 à 200 mg • Grade IV : arrêt circulatoire • massage cardiaque externe • ADRENALINE bolus de 1 mg par 1 à 2 minutes puis 5 mg à partir de la troisième injection à renouveler Les doses d ’adrénaline doivent être augmentées rapidement relayées par l ’adrénaline en continu à 0,05 à 0,1 mg / kg / mn Remplissage vasculaire concomitant, cristalloïdes, gélatines ou amidon

CHOC ANAPHYLACTIQUE : cas particuliers Bronchospasme : b2mimétiques et anticholinergiques (Bricanyl ou Ventoline-Atrovent) Salbutamol IV 5 à 25 mg / min Corticothérapie : 80 mg Solumédrol Patient sous bbloquants : augmenter la posologie d ’adrénaline glucagon (glucagen°) 1 à 2 mg IVD à renouveler toutes les 5 minutes Collapsus résistant à l ’adrénaline : Noradrénaline 0,1 mg / kg / min