HTA résistante: diagnostic et prise en charge en 2014 Jeudi 23 octobre HTA résistante: diagnostic et prise en charge en 2014 Emmanuelle Vidal-Petiot, CCA Explorations Fonctionnelles Rénales – CHU Bichat

HTA résistante: arbre décisionnel PA>140/90 , ≥ 3 médicaments dont 1 diurétique 2

HTA résistante: définition 2013 ESH-ESC guidelines J Hypertens 2013 « When lifestyle measures plus a diuretic and two other antihypertensive drugs at adequate doses fail to lower SBP and DBP values to <140 and 90mmHg. »

or black patients at any age NICE Guidelines (2011) < 55 years > 55 years or black patients at any age A C Step 1 A + C Step 2 A + C + D Step 3 “If clinic blood pressure remains higher than 140/90 mmHg after treatment with the optimal or best tolerated doses of the drug combination mentioned in step 3 (an ACE inhibitor or an ARB combined with a calcium channel blocker and a diuretic), regard this as resistant hypertension” A = ACE inhibitor or ARB. C = Calcium channel blocker. D = Thiazide-like diuretic : chlortalidone (12.5-25.0 mg o.d) or indapamide (1.5 mg modified release o.d or 2.5 mg o.d), in preference to a conventional thiazide diuretic such as bendroflumethiazide or hydrochlorothiazide. Krause T et al. BMJ 2011

Recommandations SFHTA (2013)

HTA résistante: arbre décisionnel PA>140/90 , ≥ 3 médicaments dont 1 diurétique pseudoresistance: MAPA/automesure 6

Éliminer une pseudo-résistance MESURE CLINIQUE (140/90) MAPA 24H: 130/80 Jour: 135/85 Nuit: 120/70 AUTOMESURE Moyenne 135/85

Éliminer une pseudo-résistance Concordance HTA diurne en MAPA / HTA clinique Normal BP 38% Sustained HTN 24% White coat HTN 8% Masked HTN 30% Données personnelles, cohorte Nephrotest

HTA résistante: arbre décisionnel PA>140/90 , ≥ 3 médicaments dont 1 diurétique pseudoresistance: MAPA Observance Diététique 9

HTA résistante: arbre décisionnel PA>140/90 , ≥ 3 médicaments dont 1 diurétique pseudoresistance: MAPA Observance Diététique « Drugs don’t work in patients who don’t take them » C. Everett Koop 10

Facteurs de mauvaise observance Médecin Patient - troubles psy / dépression - déficit cognitif - maladie asymptomatique - consultation manquées - Effets secondaires des médicaments - Patient non convaincu du bénéfice du traitement - Patient non informé sur la maladie - Accès aux soins/ coût du traitement - Complexité du traitement Système de santé Rappel: l’observance n’est pas dichotomique, elle va de 0 à 100% Osterberg et Blaschke NEJM 2005

HTA: comment améliorer l’observance… AUTOMESURE TENSIONNELLE

Observance: les associations fixes…

HTA: comment améliorer l’observance… NOMBRE DE PRISES QUOTIDIENNES Osterberg et Blaschke NEJM 2005

Importance de l’observance… 50 patients suivis pour HTA résistante Période de 2 mois de contrôle électronique de l’observance 30% des patients ont normalisé leur PA Burnier et al. J Hypertens 2001 Christensen A et al. J Hypertens 2009

HTA résistante: arbre décisionnel PA>140/90 , ≥ 3 médicaments dont 1 diurétique pseudoresistance: MAPA Observance Diététique 16

Mesures hygiéno-diététiques 17

Pression artérielle et apport sodé Relation de pression-natriurèse

Comment appréhender l’apport sodé? Natriurèse des 24H (en mmol) / 17 Et creat (nous on fait le ratio des clairances) Exemple Na ( U24) 170 mmol/j Apport sodé 10 g/j

Restriction sodée: bénéfice tensionnel Dickinson HO et al. J Hypertens 2006

Arrêt alcool et bénéfice tensionnel Dickinson HO et al. J Hypertens 2006

Perte de poids: quel bénéfice tensionnel? PAS – 4,5 mmHg - 5 kg PAD – 3,6 mmHg Neter – Hypertension - 2003

HTA résistante: arbre décisionnel PA>140/90 , ≥ 3 médicaments dont 1 diurétique pseudoresistance: MAPA Observance Diététique + - HTA secondaire SAS – SAR – HAP – Pheo – MRC - Cushing 23

Quand rechercher une HTA secondaire? Résistance Hypokaliémie (biologie OMS) ? HTA sévère (maligne++) Sujet jeune (non obèse) JNC7, ESH, HAS Recommandations JNC7, ESH, HAS 24

HTA SECONDAIRES MEDICAMENTS ET TOXIQUES SYNDROME D’APNEE DU SOMMEIL NEPHROPATHIE HYPERALDOSTERONISME PRIMAIRE STENOSE ARTERE RENALE HYPERCORTICISME PHEOCHROMOCYTOME/PGL 25

Quels médicaments et toxiques rechercher? Réglisse Cocaïne Corticoïdes Sympathomimétiques Oestrogènes de synthèse AINS EPO Anti-VEGF Anti-calcineurines 26

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HTA résistante et SAS 125 patients adressés pour HTA résistante: 64% de SAS Étude réalisée a Sao Paulo NB: prévalence du SAS chez les patients ayant une HTA résistante évaluée en 60 et 85% Pedrosa – Hypertension - 2011 28

SAS et HTA résistante SAS HTA Ruttanaumpawana P et al. J Hypertens 2009 29

Traitement du SAS: bénéfice tensionnel? Etude prospective Randomisée SAS: polysomnographie PA: MAPA Lozano – J. Hypertens. 2010 30

Traitement du SAS: bénéfice tensionnel? HTA résistante confirmée en MAPA CPAP + ttt médical (n=20) Ttt médical seul (n=21) MAPA à trois mois PAS -7,6 ± 10,9 -0.6 ± 13,7 p=0,07 En fait certains montrent un effet seulement a partir de 6 mois de traitement, l’évaluation est peut-être un peu précoce PAD -4,9 ± 6,4 0,1 ± 7,3 p=0,027 PAS -9,71 (CI -0,20 ; -19,22) p=0,046 CPAP>5,8H PAD -6,98 (CI -1,86 ; -12,1) p=0,09 Adapté de Lozano – J. Hypertens. 2010 31

Restitution du rythme nycthéméral HTA résistante confirmée en MAPA CPAP + ttt médical (n=20) Ttt médical seul (n=21) Non deepers 51,7% Non deepers 40% MAPA à trois mois Non deepers 24,1% Non deepers 42,8% Adapté de Lozano – J. Hypertens. - 2010 32

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Néphropathie Certaines néphropathies glomérulaires (aigues ou chroniques) Polykystose rénale Certaines néphropathies vasculaires spécifiques (sclérodermie) Toute insuffisance rénale sévère Causes urologiques (jonction, reflux….) Bilan minimal OMS… 34

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Hyperaldostéronisme primaire 10 % des HTA en centre spécialisé 5 % des HTA médecine générale Environ 400000 personnes en France 36

Hyperaldostéronisme primaire APA: Adénome produisant de l’aldostérone Forme unilatérale Chirurgicalement curable 30% des cas Hyperplasie bilatérale des surrénales Formes bilatérales Traitement médicamenteux 70% des cas 37

Traitement neutre pour le SRAA Hypovolémie Système nerveux sympathique Diurétiques Angiotensinogène BB R é nine Angiotensine I IEC ECA ARA2 Angiotensine II Kaliémie Aldostérone Spironolactone Eplerenone R é absorption de Sodium Excr é tion du Potassium 38

HTA hypokaliémiques Tous les hyperaldostéronismes primaires ne sont pas hypokaliémiques Toutes les HTA hypokaliémiques ne sont pas des hyperaldostéronismes primaires 39

HTA minéralocorticoide HTA hypokaliémiques Kaliurèse inadaptée Alcalose métabolique Hyperaldo IIre HTA minéralocorticoide rénine aldostérone Hyperaldo Ire cortisol N Cushing Bloc Liddle EAMC 40

HTA secondaires: causes MEDICAMENTS ET TOXIQUES SYNDROME D’APNEE DU SOMMEIL NEPHROPATHIE HYPERALDOSTERONISME PRIMAIRE STENOSE ARTERE RENALE HYPERCORTICISME PHEOCHROMOCYTOME/PGL 41

La SAR = deux maladies 42

Sténose athéromateuse 43

Essais à long terme de protection rénale STAR STent placement in Atherosclerotic ostial RAS Indication: controlable HTN and GFR 15-80 2n=140, 2-year FU, renal events ASTRAL Angioplasty + STent for Renal Artery Lesions Indication: uncertain whether to revascularise 2n=1000, 5-year FU, reciprocal creatinine plot RADAR RAndomized […] hemoDynamic renal ARtery st. Indication:  GFR or HTN any grade, RAS >70% 2n=300, 3-year FU, change in GFR Les modèles d’HTA rénovasculaire chez le rat sont des manipulations aiguës sur reins sains Dans les sténoses de l’artère rénale (SAR) athéroscléreuses, la maladie est chronique, rénale et extrarénale, artérielle et parenchymateuse L’angioplastie ne corrige au mieux que la SAR Bax L et al, Ann Intern Med 2009;150:840 ASTRAL Investigators, N Engl J Med 2009;361:1953 Schwarzwalder U et al, Trials 2009;10:60 44

SAR : messages importants au diagnostic surveillance HTA résistante DFG sous IEC OAP DFG Taille du rein Indications de dilatation (bénéfice non prouvé) Les patients atteints ont un risque CV majeur (mortalité 16% par an) complications de la dilatation + stent 10 à 20% Quand la PA est contrôlée et le DFG stable sous inhibiteur du SRA, il n’y a pas de bénéfice de la dilatation ± stent Steichen O et al, J Vasc Surgery 2010;51:1574 Plouin and Bax – Nature Reviews Nephrology - 2010 45

IEC – statine - aspirine SAR : qui traiter? HTA et haut risque de SAR IEC – statine - aspirine HTA résistante DFG sous IEC OAP angio-TDM angio-IRM SAR > 60% Ou sténose bilatérale Index de résistance > 80 Longueur du rein < 8 cm Protéinurie > 1 g/24h DFG Taille du rein ATL + stent Plouin and Bax – Nature Reviews Nephrology - 2010 46

Le cas des SAR dysplasiques multifocales monofocales 47

Sténoses dysplasiques: les messages-clés Touche la femme jeune Doppler trop peu sensible pour le diagnostic Maladie rare, centre de référence: décision de dilatation au cas par cas Maladie vasculaire parfois diffuse 48

HTA secondaires: causes MEDICAMENTS ET TOXIQUES SYNDROME D’APNEE DU SOMMEIL NEPHROPATHIE HYPERALDOSTERONISME PRIMAIRE STENOSE ARTERE RENALE HYPERCORTICISME PHEOCHROMOCYTOME/PGL 49

Comment dépister un hypercorticisme? « FLU » Urines des 24H Créatininurie (contrôle recueil) Cortisolurie (Nle<250nmol/24H) « freinage minute» Dectancyl 0,5 mg 2 cp le soir entre 23H et minuit Fp 08H<50nM « cycle» Fp 08H – (12H) – 16H – 00H Le plus discriminant Fp minuit Seuil <150nM Attention aux unités! ng/mlnmol/L X2,7 50

HTA secondaires: causes MEDICAMENTS ET TOXIQUES SYNDROME D’APNEE DU SOMMEIL NEPHROPATHIE HYPERALDOSTERONISME PRIMAIRE STENOSE ARTERE RENALE HYPERCORTICISME PHEOCHROMOCYTOME/PGL 51

PHEO/PGL: tumeurs chromaffines PGL sécrétant PGL non fonctionnel Tête et cou 52

Comment rechercher un Phéo? HTA Doser les métanéphrines adrénaline noradrénaline Incidentalome métanéphrine normétanéphrine libres TOTALES Histoire familiale MN-sulfate norMN-sulfate conjuguées Signes cliniques « Métanéphrines et normétanéphrines urinaires » « Créatininurie » (MN + NMN)/creat < 0.354 µmol/mmol 53

HTA résistante: arbre décisionnel PA>140/90 , ≥ 3 médicaments dont 1 diurétique pseudoresistance: MAPA Observance Diététique + - HTA secondaire SAS – SAR – HAP – Pheo – MRC - Cushing + - Traitement spécifique Angioplastie Surrénalectomie CPAP Spironolatone 54

HTA résistante: quelle quadrithérapie? SFHTA - décembre 2013 55

Spironolactone dans l’HTA résistante En fait le niveau de preuve est faible…. Seule étude randomisée avant les recommandations Effet plein à 7 semaines Essai randomisé contrôlé en double aveugle (n=98) Patients noirs ayant une HTA résistante malgré un traitement incluant au moins un diurétique et un inhibiteur calcique: + spironolactone 25 mg/placebo pendant 9 semaines PAS: -7,3 ± 2,2 (p=0,01) PAD: - 3.3 ± 1,4 (p=0,08) Saha HTN 2005

Addition of Spironolactone in Patients With Resistant Arterial Hypertension (ASPIRANT) HTA résistante Spironolactone 25 mg n=59 Placebo N=58 Vaclavík J. et al. Hypertension 2011

Addition of Spironolactone in Patients With Resistant Arterial Hypertension (ASPIRANT) 8 semaines En MAPA(24H) PAS – 9.8 mmHg PAD ns Vaclavík J. et al. Hypertension 2011

Spironolactone dans l’HTA résistante HTA résistante (trithérapie) + diabète Spironolactone 25-50 mg N=57 Placebo N=55 Necessité d’études à long terme pour etudier l’effet néphroprotecteur et la sécurité d’une telle approche à long terme. PA diurne en MAPA : -8.9/-3.7 (corrigé versus placebo) PA nocturne en MAPA : -9.8/-3.2 (corrigé versus placebo) Oxlund – J. Hypertens - 2013

HTA résistante: arbre décisionnel PA>140/90 , ≥ 3 médicaments dont 1 diurétique pseudoresistance: MAPA Observance Diététique + - HTA secondaire SAS – SAR – HAP – Pheo – MRC - Cushing + - Traitement spécifique Angioplastie Surrénalectomie CPAP Spironolatone Spironolactone 25/50 Penta/Hexatherapie Déplétion sodée 60

Réabsorption de sel le long du tubule thiazides NCC Cl- Na+ amiloride ENaC spironolactone Na+ ALDO MR DCT ROMK K+ lasilix 2Cl- Na+, K+ PC H+ TAL

Etude PHARES – non publiée St. Rx + Spir. 25 mg +Furo. 40 mg + Amil. 5 mg Std. Rx + Spir. 25 mg +Furo. 40 mg SNB group N=85 Std. Rx + Spir. 25 mg +Furo. 20 mg Std. Rx + Spir. 25 mg Std. Rx Irbe. 300mg HCTZ 12,5mg Amlo. 5 mg V1 V2 V3 V4 V5 28 d 28 d 14 d 14 d Std. Rx + Rami. 5 mg Std. Rx + Rami. 10 mg SRASB group N=82 Std. Rx + Rami. 10 mg + Biso. 5 mg Std. Rx + Rami. 10 mg + Biso. 10 mg Etude PHARES – non publiée

Résultats (MAPA diurne) 160 149.9 150.7 150 143.4 140 130 132.3 120 SNB SRASB BP, mmHg 110 100 90 93.3 92.5 87.1 80 82.2 70 HTA contrôlée: 58% 20% 60 V 1 V 5 G. Bobrie – HEGP

HTA résistante: arbre décisionnel PA>140/90 , ≥ 3 médicaments dont 1 diurétique pseudoresistance: MAPA Observance Diététique + - HTA secondaire SAS – SAR – HAP – Pheo – MRC - Cushing + - Traitement spécifique Angioplastie Surrénalectomie CPAP Spironolatone Spironolactone 25/50 Penta/Hexatherapie Déplétion sodée 64

Les traitements d’avenir? S. Laurent et al., Lancet 2012

Dénervation dans l’HTA résistante 3 drogues à dose maximale. En 2025, les projections estiment que 50% de la population des pays développés sera hypertendue (Kerney – lancet – 2005) 66

Innervation et régulation de la PA  sécrétion de rénine Transmets un signal du rein Vers l’hypothalamus Activation sympathique globale  réabsorption Na PA vasoconstriction 67

Les premiers essais cliniques Symplicity HTN-1 Symplicity HTN-2 Etude « preuve de concept » Essai muliticentrique randomisé contrôlé PA moyenne =177/101 mmHg 4,7 antihypertenseurs N = 45 PA moyenne = 178/96 mmHg 4,7 antihypertenseurs N = 106 Krum H et al Lancet 2009 Esler MD et al Lancet 2010 68

Les suites d’HTN2… 69

Plus de 40 sondes en développement en 2012… 70

Symplicity HTN-3 Bhatt et al, NEJM 2014

HTN3: design de l’étude 31 patients seulement (moins de %) ont eu un chgt de ttt entre les V1 et V2 de screening

Symplicity HTN-3: critère primaire PAS clinique MAPA Bhatt et al, NEJM 2014 73

Autres approches non pharmacologiques Tromper le baroréflexe pour traiter l’HTA 74

HTA résistante: arbre décisionnel PA>140/90 , ≥ 3 médicaments dont 1 diurétique pseudoresistance: MAPA Observance Diététique + - HTA secondaire SAS – SAR – HAP – Pheo – MRC - Cushing + - Traitement spécifique Angioplastie Surrénalectomie CPAP Spironolatone Spironolactone 25/50 Penta/Hexatherapie Déplétion sodée ? 75