ayant une HÉPATITE CHRONIQUE C TRAITEMENT 2014 P COUZIGOU PERSONNE ayant une HÉPATITE CHRONIQUE C TRAITEMENT 2014 P COUZIGOU Casablanca 13 septembre 2014

LE VIRUS C ET SON ANCÊTRE Survol historique actuel et futur REVOLUTION

ÉPIDÉMIOLOGIE VIRUS C MAROC UIVD (Maroc 1 étude) : 60%VHC 1a,3a Trimbitas Virol J.2013 Ezzikouri J Med Virol 2013

I RASSURER INFORMER + TRAITEMENT NON SPÉCIFIQUE GUSTAVE MOREAU

PERSONNE avec VHC et COMORBIDITÉS PRISE EN SOIN Consommation alcool < 10 g/j (abstinence totale si fibrose sévère ou cirrhose) excès pondéral Corriger l’insulino-résistance Régime alimentaire : AUCUN en dehors des conseils alimentaires généraux Lutte contre la sédentarité et l’inactivité Physique Arrêt du Tabac , cannabis • " la santé de votre foie c’est bien, votre santé générale c’est mieux !! " • Moment « privilégié   », d’approche globale de la santé

CIRRHOSE COMPENSÉE CHILD A: Conduite à tenir 1) -Traitement de “la CAUSE” de l’Hépatopathie 2) - Recherche de VARICES OESOPHAGIENNES (VO)‏ Traitement Préventif éventuel de la rupture de VO 3 ) Dépistage du CARCINOME HÉPATOCELLULAIRE ( expliquer! ) MAIS AUSSI ! ! ! 4) Prise en compte des FACTEURS DE RISQUE ASSOCIÉS : - Arrêt COMPLET de la consommation d’ ALCOOL - traitement d’un DIABÈTE ,Lutte contre un EXCÈS PONDÉRAL - Lutte contre INACTIVITÉ, Sevrage en TABAC ,en CANNABIS Conseiller café plus de deux tasses par jour avec réduction risque HCC de 31% Larsson GE 2007 132 1740 –45 Et l’effet favorable du CAFÉ !

CIRRHOSE METFORMINE ZHANG HEPATOLOGY 2014 250 PERSONNES DIABÉTIQUES AMÉLIORATION DE L’ESPÉRANCE DE VIE SOUS METFORMINE ZHANG HEPATOLOGY 2014

* *résultats similaires PERSONNES CONTAMINÉES PAR LE VHC MORTALITÉ APRES SVR Les comorbidités? ( ≥ 50% des VHC) * *résultats similaires - avec ou SANS CIRRHOSE- - pour les génotypes 2 et 3 BACKUS ClinGastroenterol Hepatol 2011 COUZIGOU

II DÉLIVRER TRAITER L’Infection À VIRUS C GUSTAVE MOREAU

Après réduction ou sevrage en cas de consommation d ’Alcool à risque COMMENT TRAITER ? et « ETP » Après réduction ou sevrage en cas de consommation d ’Alcool à risque après obtention d ’une stabilité psychologique, relationnelle et sociale en cas d ’usage de Drogue après stabilisation psychiatrique et suivi en association avec un psychiatre en cas de Troubles Psychiatriques en appréciant les priorités en cas de coinfection VHC-VIH Avec approche comportementale !! Ou simple SUIVI, examens réguliers ( à un ou DEUX ans )

Traitement de l’hépatite chronique C 2013-2014 Génotype 2 ou 3 Génotype 1 ou 4 Ribavirine 1000-1200 mg + PEG Interferon180mg a2a ou 1,5mg a2b /sem 48 sem.* Ribavirine 800 mg + PEG Interferon 180mg a2a ou 1,5mg a2b /sem 24 sem. ± Télaprévir Bocéprévir *48 sem. si > 2 log à S12 et PCR – à S24

ANTIPROTÉASES AMM depuis juillet 2011 malades Génotype 1 - TÉLAPRÉVIR( INCIVO*) - BOCÉPRÉVIR( VICTRELIS*) • 20-30%de RVS de plus (souvent en seulement 24 Semaines) • Plusieurs prises/j EFFETS INDÉSIRABLES • Interactions Médicamenteuses ( CYP P4503A4…) www.hep-druginteractions.org www.afef.asso.fr/bibliotheque/recommandations • Facteurs de croissance EPO( Neorecormon*) Filgrastim ( Neupogen*) Elthrombopag ( Revolade*) • COÛT DU TRAITEMENT ! Revolade 28 j 50mg # 2200 euros

Le traitement par interféron et la cirrhose sont 2 facteurs de risque infectieux connus. Depuis 3 ans, cette bithérapie a été utilisée en association avec un des inhibiteurs de protéase de 1° génération (télaprévir ou bocéprévir ) chez les patients infectés par un génotype 1. L’étude CUPIC, réalisée chez des patients cirrhotiques compensés, montre un taux d’incidence de complications infectieuses important. L’objectif principal de ce travail était de comparer le risque de survenue d’une infection chez des patients cirrhotiques traités par bithérapie ou trithérapie avec du télaprévir ou du bocéprévir dans une cohorte multicentrique de patients cirrhotiques traités non co-infectés VIH, Child A ou B7. Les objectifs secondaires étaient de décrire le type et la sévérité de ces infections et les facteurs de risque. Cette cohorte était constitué de 2 groupes : – groupe A : 85 patients traités par bithérapie et en attente de greffe, – groupe B : 171 patients traités par trithérapie. L’infection était définie par l’existence de symptômes infectieux nécessitant une antibiothérapie locale ou générale. Le grade de sévérité ¾ était défini par la nécessité d’une antibiothérapie générale et/ou d’une intervention chirurgicale ou mettant en jeu le pronostic vital. Les patients avaient un âge moyen de 56 et 59 ans, une bilirubinémie moyenne de 1,2 et 1 mg/dl, une albuminémie à 38 et 42 g/l (< 35 g/l chez 36 et 8 %), un INR à 1,2 et 1,1, un score MELD moyen de 8,1 et 7,3, un score de Child A chez 95 et 98 %, une hémoglobinémie moyenne à la baseline à 13,9 et 14,9 g/l, des neutrophiles à 2900 /mm3, des plaquettes à 116 et 143 x 109/l (< 100 000 chez 52 et 22 %) dans les groupes A et B. L’albuminémie, l’hémoglobinémie, les taux de plaquettes étaient plus faibles dans le groupe A que dans le groupe B et le score de Meld plus élevé. Les variables prises en compte dans l’analyse univariée étaient : l’âge, la bilirubinémie, l’albuminémie, l’INR, le MELD, le score de Child-Pugh, le taux de plaquettes, le type de traitement (bi ou trithérapie), la neutropénie à la baseline et le nadir des neutrophiles pendant le traitement. En analyse multivariée, les facteurs de risque d’infection étaient le score de Child (OR = 44  ; IC95 : 3,5-552), le fait d’être traité par trithérapie (OR = 8,2 ; IC95 : 2,7-25,2), le nadir des PNN pendant le traitement (OR = 0,9 ; IC95 : 0,9-1,0). Les facteurs de risque d’infection sévère étaient : le score de Child (OR = 29 ; IC95 : 5-174), la trithérapie (OR = 3 ; IC95 : 1,1-8,8), un taux de plaquettes < 100 000/mm3 (OR = 1,8 ; IC95 : 0,7-4,5). Quand les variables rentrant dans la constitution du Child étaient inclues dans l’analyse multivariée, seule la trithérapie était associée au risque d’infection sévère.

ANTIPROTÉASES AMM depuis juillet 2011 malades Génotype 1 - TÉLAPRÉVIR( INCIVO*) - BOCÉPRÉVIR( VICTRELIS*) • 20-30%de RVS de plus (souvent en seulement 24 Semaines) • Plusieurs prises/j EFFETS INDÉSIRABLES • Interactions Médicamenteuses ( CYP P4503A4…) www.hep-druginteractions.org www.afef.asso.fr/bibliotheque/recommandations • Facteurs de croissance EPO( Neorecormon*) Filgrastim ( Neupogen*) Elthrombopag ( Revolade*) • COÛT DU TRAITEMENT ! 22 /08/2014 Vertex Pharmaceuticals announced last week that it will stop selling its HCV protease inhibitor telaprevir (Incivek or Incivo) as of October 16, 2014. While the first generation direct-acting antivirals are more effective than pegylated interferon plus ribavirin alone, they are no match for newer drugs such as Gilead Sciences' sofosbuvir (Sovaldi) or AbbVie's forthcoming "3D" regimen in terms of efficacy or tolerability. Revolade 28 j 50mg # 2200 euros

GUERRE DES ETOILES

VIRUS C SITE D’ACTION DES ANTIVIRAUX DIRECTS ( DAA ) KOHLI JAMA 2014

Buvir Prévir Asvir Liver International ISSN 1478-3223, Schinazi et al NS5A composant de la réplicase NS5B: RdRp: RNA dependant RNA Polymerase Bien faire différence NUC NonNUC 1ere 2eme génération etc…et amélioration : barrière génétique, couverture génotypique… Liver International ISSN 1478-3223, Schinazi et al

Molécule Classe Activité Effets InterActions Adaptation Rési- CARACTÉRISTIQUES DES MOLÉCULES « DISPONIBLES » en 2014 Molécule Classe Activité Effets InterActions Adaptation Rési- Génotype Indésirables Foie Rein stance SOFOS- NS5B PAN ? # Non Non Non BUVIR ( G3 -) Métabolisée SOVALDI Q avec Pgp DACLA NS5A PAN ≈ Atazanavir Non Non? TASVIR (G2G3-) efavirenz SIMÉ NS3/4A G1 G4 Hyper BNC ARV Foie Q80K PRÉVIR * Peau, PhotoS (G1,G1a) Q dyspnée Sofosbuvir prodrogue métabolite « pratiquement pas métabolisé pb avec fort inducteurs Pgp avec ou sans repas Dacla repas non nécessaire Simeprevir avec repas *avec repas

Trithérapie Peg-IFN + RBV + Sofosbuvir pendant 12 semaines chez les malades naïfs RVS12 en fonction du génotype et du score de fibrose 90 % 89 % 96 % 100 % 20 40 60 80 100 Population totale Génotype 1 Génotype 4 Génotypes 5, 6 295/327 261/292 27/28 7/7 RVS12 (%) 92 % 80 % Non F4 F4 LAWITZ NEJM 2013

SOFOSBUVIR RIBAVIRINE GÉNOTYPE 2 12 ou 16 semaines JM Pawlotsky GE 2014

SOFOSBUVIR RIBAVIRINE GÉNOTYPE 3 Naïfs Non Répondeurs 12 ou 24 semaines JM Pawlotsky GE 2014

SOFOSBUVIR RIBAVIRINE COINFECTION VHC VIH Bonne tolérance Association avec ARV Sulkowski JAMA 2014

QUALITE DE VIE SOFOSBUVIR+R / IFN+R S+R12S/ IFN+R24S Sous traitement Physical fonctioning Bodily pain General Health Vitality Mental Health Physical component summary Après traitement (12 semaines) Sofosbuvir # non métabolisé Pas d’effet sur le CYP Younossi J Hepatol 2014

Grade ≥ 2 Adverse Events in ≥ 5% of Patients SOFOSBUVIR ÉTUDES PHASE 3 TOLÉRANCE Grade ≥ 2 Adverse Events in ≥ 5% of Patients Patients,% GT 2, 3 GT 1, 4-6 All-Oral IFN-based Placebo 12 wk n=71 SOF+RBV 12 wk n=650 16 wk n=98 24 wk n=250 PegIFN+ 800mg RBV* n=243 SOF + WB RBV* n=327 Fatigue 6 8 5 18 13 Anemia 3 14 Headache 4 7 9 Insomnia 1 Neutropenia <1 10 12 Nausea 2 Depression Irritability Pruritus Flu-like illness Thrombocytopenia Transition: Here are the Grade ≥ 2 AEs in ≥ 5% of patients in the integrated safety analysis Main Messages: The safety profile of SOF is defined by the coadministered antivirals RBV and PegIFN + RBV Sofosbuvir does not contribute to the well-established AE profile of RBV or PegIFN + RBV . Gordon S, EASL, 2014, P1171 25

Grade ≥ 2 Adverse Events in ≥ 5% of Patients SOFOSBUVIR ÉTUDES PHASE 3 TOLÉRANCE Grade ≥ 2 Adverse Events in ≥ 5% of Patients Patients,% GT 2, 3 GT 1, 4-6 All-Oral IFN-based Placebo 12 wk n=71 SOF+RBV 12 wk n=650 16 wk n=98 24 wk n=250 PegIFN+ 800mg RBV* n=243 SOF + WB RBV* n=327 Fatigue 6 8 5 18 13 Anemia 3 14 Headache 4 7 9 Insomnia 1 Neutropenia <1 10 12 Nausea 2 Depression Irritability Pruritus Flu-like illness Thrombocytopenia Transition: Here are the Grade ≥ 2 AEs in ≥ 5% of patients in the integrated safety analysis Main Messages: The safety profile of SOF is defined by the coadministered antivirals RBV and PegIFN + RBV Sofosbuvir does not contribute to the well-established AE profile of RBV or PegIFN + RBV . Gordon S, EASL, 2014, P1171 26

SOFOSBUVIR (SOLVADI ) AMM EUROPE Janvier 2014 Solvadi cp 400mg. 1/j Mono-infectés VHC et co-infectés VHC/VIH 1

207 malades (pas de cirrhose) Traitement : 24 (ou 12 )Semaines 1cp/j SOFOSBUVIR (Gilead) 400mg 1/j - DACLATASVIR (BMS) 60mg 1/j 207 malades (pas de cirrhose) Traitement : 24 (ou 12 )Semaines 1cp/j RVS 12 Génotype 1 non traités 98% NR ( dont Télaprévir Bocéprévir ) 98% Génotype 2 92% Génotype 3 89% Pas de différence avec ou sans Ribavirine 94% / 98% Pas de différence selon IL28 CC ou non CC 93% / 98% Effets secondaires principaux fatigue (37%), céphalées (29%), et nausées (19%) Q geno trois GILEAD ET remplacement DACLA par LEDIPASVIR anti NS5A également SULKOWSKI NEJM 2014

Proportion of patients (%) GÉNOTYPE 1. F3 F4. Répondeurs NULS (ITT) SOFOSBUVIR-SIMÉPRÉVIR(Janssen) ±RBV 12 ou 24 sem SVR12 Non-VF Relapse 3% 3/87 2/27 2/30 1/14 2% 2/87 Proportion of patients (%) 93% 100% 93% 93% 94% Janssen ie Johnson et Johnson Davantage de données dans l’article : F0 F2 … Polymorphisme GLn 80 Lys 16/16 28/30 25/27 13/14 82/87 SMV/SOF + RBV SMV/SOF SMV/SOF + RBV SMV/SOF SMV/SOF±RBV 24 semaines 12 semaines Global Faible influence du polymorphisme G80K ITT, intent-to-treat; Non-VF, Non-virologic failure; RBV, ribavirin; SMV, simeprevir; SOF, sofosbuvir; Lawitz Lancet 2014 29

SOFOSBUVIR-LÉDIPASVIR (Gilead) GÉNOTYPE 1 SUJETS NAÏFS DE TRAITEMENT SUJETS EN ÉCHEC DE TRAITEMENT ION 1 16% cirrhose ION 2 . 20% cirrhose AFDHAL( 1 et 2 ) et KOWDLEY NEJM 2014 En UN SEUL COMPRIMÉ ! JM Pawlotsky GE 2014

SOFOSBUVIR LÉDIPASVIR COINFECTION VHC VIH ‡ (N=10 et 22) 13/ 13 37/ 37 13/ 13 37/ 37 13/ 13 30/ 30 12/ 12 22/ 22 10/ 10 10/ 10 Transition:   These are the interim treatment responses for patients in the NIAID ERADICATE study that used LDV/SOF x 12 weeks in HCV/HIV co-infected patients.   Main Message: The IFN and RBV free regimen of LDV/SOF in HCV/HIV co-infected patients resulted in HCV RNA <LLOQ by week 4, week 8, and end of treatment in both treatment groups In ARV naïve subjects (n=10) with available data, SVR4, SVR8 and SVR12 were all 100% In ARV treated subjects with available data, (n=22) 100% achieved SVR4. There were 2 cases of grade 1 anemia, no serious adverse events (SAEs), deaths or discontinuations due to adverse events (AEs). In HCV/HIV co-infected patients, a 12-week regimen of LDV/SOF elicited rapid and complete HCV suppression, was well tolerated, generally efficacious mirroring rates observed in HCV mono-infected patients.    Background:  Fifty HCV, genotype-1, treatment-naïve subjects, with stable HIV disease, received LDV/SOF (90mg/400mg respectively) once daily for 12 weeks in two different groups: Group A: antiretroviral therapy (ARV)-naïve, HIV long-term non-progressors Group B: patients on permitted ART namely TDF, FTC, EFV, RPV, RAL with HIV suppression Baseline demographics were similar between groups except for baseline HIV viral load and CD4 count (p < 0.05). Virologic decline was rapid with a mean HCV log10 RNA decline of 3.9 (± 0.73) in ARV naïve and 4.13 (± 0.46) in ARV subjects by day 7. No significant CD4 T-cell count or HIV RNA changes A. Osinusi did not feel the incidence of hypophosphatemia was related to TDF. The IFN and RBV free regimen of LDV/SOF in HCV/HIV co-infected patients resulted in SVR12 of 100% in ARV untreated patients and SVR4 of 100% in ARV treated patients LDV/SOF STR was generally well tolerated with no discontinuations Actively enrolling ION-4 (target of 300 GT 1 and GT 4 HCV/HIV patients). NCT 02073656. ERADICATE Study (NIAID, LDV/SOF) 31

RVS - Durabilité (post RVS 24) SVR24* Yes No SVR12 936 N/A SOFOSBUVIR Phases 3 RVS - Durabilité (post RVS 24) RVS , % Transition: This figure shows the durability of SVR24 in FISSION, POSITRON, FUSION, and NEUTRINO Main Messages: Of 480 patients with SVR24 from the Phase 3 trials, 435 (91%) and 90 (19%) had available Week 24 (SVR48) and 48 (SVR72) data, respectively SVR was durable in 100% of these patients 78/78 52/52 88/88 37/37 84/84 NA 185/185 1/1 32

RÉGRESSION DE L’ASCITE ET DE L’ENCÉPHALOPATHIE La tolérance du traitement a été bonne avec un seul arrêt de traitement dans le groupe traité. Il a permis le contrôle de la décompensation (disparition de l'ascite et de l'encéphalopathie) dans tous les cas. L’efficacité du traitement a été satisfaisante, mais l'obtention de l’indétectabilité a été plus longue à obtenir chez les malades avec une cirrhose décompensée. Les données de RVS ne peuvent pas être précisées car les malades sont toujours sous traitement (prévu pour une durée de 48 semaines). Ces résultats sont encourageants. Toutefois, il est clair que ce schéma thérapeutique n’est pas optimal dans cette population. Le remplacement de la ribavirine par un anti-NS5A tel que le ledipasvir est certainement plus adapté. RÉGRESSION DE L’ASCITE ET DE L’ENCÉPHALOPATHIE SOUS SOFOSBUVIR-RIBAVIRINE 33

380 Malades cirrhotiques Génotype1 OMBITASVIR,DASABUVIR,ABT 450 /r (Abbvie),+RIBAVIRINE 380 Malades cirrhotiques Génotype1 D’après Poordad EASL 2014 LB163 et NEJM 2014

L’hépatite chronique C est une des indications les plus fréquentes de transplantation hépatique. La récidive de l’infection sur le greffon est constante. L’évolution de l’hépatite C vers une fibrose sévère, une cirrhose et ses complications est plus rapide que chez les patients immunocompétents et aboutit à la cirrhose chez 20 à 30 % des patients après la greffe. Le traitement par interféron et ribavirine, dans ce contexte, est moins efficace et moins bien toléré (anémie, neutropénie et thrombopénie et risque de rejet, avec arrêt prématuré pour effet secondaire plus fréquent). Schéma thérapeutique La combinaison des 3 molécules, plus ou moins associée à la ribavirine, a déjà été utilisée chez plus de 2 700 patients, chez des patients naïfs (phase 3 : SAPPHIRE-I) et chez les patients en échec (phase III : SAPPHIRE-II) et comprend, pendant 24 semaines : – ABT-450, inhibiteur de protéase NS3/4A, boosté par le ritonavir (posologie de 150 mg/100 mg en une prise) permet une diminution de la virémie C de plus de 4 log10 UI/ml à J3, – ABT-267 ou ombitasvir, inhibiteur de la NS5A (posologie de 25 mg/j en une prise) permet une diminution de la virémie C de plus de 3 log10 d’UI/ml à J3, – ABT-333, dasabuvir, inhibiteur non nucléosidique de la NS5B (posologie de 250 mg, 2 fois par jour), permet de diminuer la virémie d’environ 1 log10 à J3. Une étude d’interaction médicamenteuse a montré que cette association augmentait les concentrations plasmatiques de tacrolimus et de ciclosporine respectivement par un facteur 7 et 3. Il était recommandé dans cette étude de prescrire du tacrolimus 0,5 mg/semaine ou 0,2 mg/3 jours ou de la ciclosporine à un cinquième de la posologie habituelle, une fois par jour. À noter dans les critères de non inclusion : antécédent de rejet résistant aux corticoïdes, utilisation de mTOR, prednisone > 5mg/jour. Caractéristiques Les patients étaient 79 % des hommes, transplantés depuis 48 mois en moyenne, 85 % de Caucasiens, d’un âge moyen de 60 ans, avec un IMC à 30, 47 % de F2, 85 % de génotype 1a, une virémie moyenne de 6,6 log, 85 % traités par tacrolimus et 15 % par ciclosporine, avec une clairance de la créatinine à 90,5 ml/mn à J0. Tolérance satisfaisante – Pas de rejet. – 1 arrêt de traitement pour effet secondaire non sévère à S18  RVS12. – 2 événements indésirables graves non liés au traitement. – Effets secondaires cliniques fréquents (> 20 %) : céphalées, fatigue, toux, insomnies, asthénie, diarrhée, nausées, rash – 2 cas d’hyperbilirubinémie (> 3N) transitoire et régressive sous traitement. – Anémie dans 35 % des cas, de grade 3 chez un patient, traitée par diminution de la posologie de ribavirine (dose moyenne quotidienne utilisée entre 600 et 800 mg/j et EPO chez 5 patients). Maintien des concentrations d’immunosuppresseur en diminuant les posologies – de tacrolimus à 0,5-1 mg/1 à 2 semaines, – de ciclosporine à 1/5 de la dose initiale. Conclusion Efficacité virologique long terme de la combinaison par ABT-450/r/ABT-267 + ABT-333 + ribavirine de 96,2 %, associée à une bonne tolérance chez des patients transplantés hépatiques sans impact négatif sur le greffon. 35

G1b 100%; G1a 94%. Pas d’influence de la non réponse antérieure Dans la 1re partie de l’étude C-WORTHY, la RVS12 chez les patients naïfs et non cirrhotiques infectés par un génotype 1 était de 89-100 %. Ces résultats concernent la partie B de C-WORTHY dans 2 sous-groupes de patients traités par 12 ou 18 semaines de la combinaison plus ou moins associée à la ribavirine : – 123 cirrhotiques naïfs – 130 patients non répondeurs plus ou moins cirrhotiques. Les critères d’inclusion étaient les suivants : patients naïfs infectés par un G1a ou 1b, répondeurs nuls plus ou moins cirrhotiques (défini par la PBH ou des TNIF), avec une Hb à J0 > 12 g/dl chez la femme et 13 chez l’homme, sans co-infection VIH ou VHB, avec des ASAT et ALAT < 350 UI/l, une albuminémie ≥ 30 g/l et des plaquettes ≥ 70000/mm3. Il s’agissait de 58 % d’hommes, d’un âge moyen de 54 à 59 ans selon les bras, 92 % de patients caucasiens et 6 % d’afro-américains, 26 % de génotype IL-28B CC, 65 % de sous-type 1a et 44 % de sous-type 1b et 90 % de virémie élevée (définie par une virémie > 800 000 UI/ml). Échecs virologiques – 9 échecs (3,6 %) comme décrits sur les slides  – 5 des 5 patients (100 %) avec une R155K ou D168A à J0 sont répondeurs long terme  – 27 des 33 patients (82 %) avec une mutation en position 30, 31 et 93 de NS5A sont répondeurs long terme. Tolérance biologique – 3 % d’événements indésirables graves dont un décès (cause non précisée) – 1 % d’arrêt du traitement pour effet secondaire – diminution moyenne de l’hémoglobine d’environ 2,5-3 log dans les groupes recevant de la ribavirine et 0 % dans les autres – 7 % d’hyperbilirubinémie > 2N et 0 % > 5N – 2 % d’augmentation des transaminases > 2N et moins de 1 % à plus de 5N Tolérance clinique Les effets secondaires les plus fréquents (> 10 %) sont la fatigue (25 %), les céphalées (24 %) et l’asthénie (14 %). Conclusion Excellente efficacité (RVS à 100 % si sous-type 1b et 94 % si sous-type 1a), sans pas d’influence de la réponse antérieure à la bithérapie et bonne tolérance. G1b 100%; G1a 94%. Pas d’influence de la non réponse antérieure 36

TRAITEMENT GÉNOTYPE 4. RVS 12 ♦Siméprévir + PEG+ RBV Naïfs 83% (29/35) 12 S 24 -48 S R. Nuls 40% (16/40) ♦Sofosbuvir + RBV 12 S Naïfs 79%(11/14) NR 59%(10/17) 24 S Naïfs 100%(14/14) NR 87%(13/15) ♦Ombitasvir +ABT450/r ±RBV 12 S RBV + Naïfs 100% (42/42) RBV – Naïfs 91% (40/44) RBV+NR (RVS 4) 100% (37/37) EASL 2014

treatment of hepatitis C 2014 J Hepatol Avril 2014 • EASL Recommandations on treatment of hepatitis C 2014 J Hepatol Avril 2014 • AFEF avis d’experts Mai 2014 et actualisation Et aussi HCVguidelines.org avec actualisation ! - The American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD), the Infectious Diseases Society of America (IDSA), and the International Antiviral Society-USA (IAS-USA) announced the first new hepatitis C treatment guidelines www.hivandhepatitis.com

AASLD AOUT 2014

AASLD AOUT 2014

AASLD AOUT 2014

NOUVELLES MOLÉCULES ANTI VHC. COÛT ACTUEL (AMM ATU ) CHU Bordeaux Fabrication d’un TT de 12 Sem Estimé entre 50 et 100€ SOFOSBUVIR cp 666 € 12 semaines 56.000 € DACLATASVIR cp (30ou 60mg) 408 € 12 semaines 34.272 € SIMÉPRÉVIR cp 416 € 12 semaines 34944 € Fabrication d’un TT de 12 Sem Estimé entre 90 et 230€ Hill A, Khoo S, Fortunak J, Simmons B,Ford N. Minimum costs for producing hepatitis C direct-acting antivirals, for use in large-scale treatment access programs in developing countries. Clin Infect Dis 2014; 58:928-36. PEG alpha2a180 1 inj s/c 145€ 24 semaines 3528 € Ribavirine (1000mg/j)( générique) 1cp 1.19 € 24 semaines 1000 €

CRITÈRES D’ANALYSE ( à garder en mémoire): - Naïfs ou non répondeurs (nuls ou non ) - F3 ou F4 ou … - avec ou sans Ribavirine( PEG IFN ??) - Génotype 1 a ou 1b , Génotype 3 … - Coinfection VIH, autres CoMorbidités - Durée du traitement, Tolérance ,EI - combinaison des facteurs de mauvaise R Si RVS 12 < # 85%-90% INTÉRÊT ?? ET LE COÛT comparatif ! Laboratoires :GILEAD ,ABBVIE,BMS, JANSSEN et aussi MERCK (données RVS 4-8 )… ET…

Malades avec Hépatite sévère ou Cirrhose F3 et F4 QUI TRAITER EN 2014 ? Malades avec Hépatite sévère ou Cirrhose F3 et F4 Malades ayant une Hépatite modérée ?? F2 ?? cf nouveaux traitements oraux ≈ 2015 Malades ayant une hépatite minime (F0 ou F1) Transplantation d’organe, UIVD(?) ,Prisonniers (?) Manifestations extrahépatiques (avérées) Risque de contamination( ex: chirurgien ) Q cf réactions différents états US BONNE ÉVALUATION DU STADE DE FIBROSE

ÉRADICATION DU VHC ?? ♦Pas d’intégration du VHC dans le génome Transmission transcutanée, transmuqueuse Pas de réservoir naturel humain ♦Traitement oral simple - moins d’examens virologiques - prise en soin décentralisée possible CHOIX POLITIQUES Mots Clés: évaluation, épidémiologie, responsabilité sociétale, responsabilité Nord Sud, fonds internationaux de financement , médicaments essentiels OMS ,Génériques… Histoire du VIH en Afrique Personnes sous traitement 2000: 0.1%; 2011: 54% Coût : années1990 ≥ 20.000€ ; 2014 ≤ 100€ ÉRADICATION POSSIBLE!!!

ACTIVITÉ PHYSIQUE . VHC. QALY. ÉTUDES COÛT EFFICACITÉ Hépatite C Trithérapie 1ère G/PEG-R Fibrose sévère QALY est l'acronyme anglais de « Quality Adjusted Life Year » ou « année de vie ajustée par sa qualité ». Un QALY est une mesure de l'utilité perçue par les patients d'une action médicale qui correspond à une année de vie gagnée. Elle vise ainsi à évaluer simultanément l'espérance de vie avec la notion de qualité de vie. HEPATITE C If the protease inhibitor costs $1100 per week, universal triple therapy costs $102,600 per QALY (mild fibrosis) or $51,500 per QALY (advanced fibrosis) compared with IL-28B-guided triple therapy and $70,100 per QALY (mild fibrosis) and $36,300 per QALY (advanced fibrosis) compared with standard therapy LIU Ann Int Med 2012 Revue. Sélection de 13 études randomisées avec méthodologies jugées satisfaisantes Garrett Br J Gen Prat 2008* Liu Ann Int Med 2012 QALY « Année de vie en bonne santé »

TEMPÉRANCE VERTU CARDINALE MÉDECINE DES COMPORTEMENTS Commana Et aussi VHB !!! Commana Finistère

TRAITEMENT HÉPATITE C 2014 CHOIX Génotype1 Sofosbuvir + PEGIFN + Riba 12 semaines Siméprévir*+ PEGIFN + Riba (≈ ) 24-48 semaines Sofosbuvir ± Daclatasvir ou siméprévir ± Ribavirine 12-24 semaines Sofosbuvir+lédipasvir 8-12 semaines Ombitasvir+Dasabuvir+ABT-450/r 12 semaines ± Ribavirine Génotype 2 Sofosbuvir + Ribavirine 12–16 semaines Génotype 3 Sofosbuvir + PEGIFN + ribavirin 12 semaines Sofosbuvir + ribavirin 24 semaines Sofosbuvir+ daclatasvir ± ribavirin 12 semaines Sans Interféron ! GENO 2 EASL 12 à 20 sem surtt si cirrhose et NR; dans ce cas possibilité de Peg et 12S * G1A et Q80K substitution Modifié d’aprèsJM Pawlotsky GE 2014

TRAITEMENT HÉPATITE C 2014 CHOIX Génotype 4 Sofosbuvir + PEG IFN + Ribavirine 12 semaines Sofosbuvir + Ribavirine 24 semaines Siméprévir + PEG IFN + ribavirin 24–48 semaines Sofosbuvir + siméprévir ± ribavirin 12 semaines Sofosbuvir + daclatasvir ±ribavirin 12–24 semaines Sofosbuvir + ledipasvir ±ribavirin 8–12 semaines Génotypes 5 et 6 Sofosbuvir + PEG IFN + Ribavirine 12 semaines Sofosbuvir + Ribavirine 24 semaines Modifié d’aprèsJM Pawlotsky GE 2014

Interféron pégylé + ribavirine + Sofosbuvir 12 S RVS 81% (1) Malade de génotype 1a Naïf Interféron pégylé + ribavirine + Sofosbuvir 12 S RVS 81% (1) Ou Sofosbuvir + Daclatasvir 12 semaines RVS 100% (2) Ou Sofosbuvir + Simeprevir 12 semaines RVS > 90% (3) Rechuteur Interféron pégylé + ribavirine + Sofosbuvir 12 S RVS ? Ou Sofosbuvir + Daclatasvir 12 semaines * RVS ? Ou Sofosbuvir + Simeprevir 12 semaines RVS ? NR Sofosbuvir + Daclatasvir 12 ou 24 semaines * RVS ? ** AFEF Mai 2014 Avis experts SOFOSBUVIR INCONTOURNABLE !

Interféron pégylé + ribavirine + Sofosbuvir 12 S RVS 81% (1) Malade de génotype 1b Naïf Interféron pégylé + ribavirine + Sofosbuvir 12 S RVS 81% (1) Ou Sofosbuvir + Daclatasvir 12 semaines RVS 100% (2) Ou Sofosbuvir + Simeprevir 12 semaines RVS 100% (3) Rechuteur Interféron pégylé + ribavirine + Sofosbuvir 12 S RVS ? Ou Sofosbuvir + Daclatasvir 12 semaines * RVS ? Ou Sofosbuvir + Simeprevir 12 semaines RVS ? NR Sofosbuvir + Daclatasvir 12 ou 24 semaines * RVS ? ** AFEF Mai 2014 Avis experts SOFOSBUVIR INCONTOURNABLE !

Malade de génotype 1 en échec d’une trithérapie avec Telaprevir ou Boceprevir Sofosbuvir + Daclatasvir 24 semaines RVS 100% (2) Malade de génotype 2 Naïf Sofosbuvir + ribavirine 12 semaines RVS 91% (1) Rechuteur Sofosbuvir + ribavirine 12 semaines RVS 88% (6) NR Sofosbuvir + ribavirine 16 semaines RVS 78% (10) Ou Sofosbuvir + interféron pégylé + ribavirine 12 S RVS 96% (4) AFEF Mai 2014 Avis experts SOFOSBUVIR INCONTOURNABLE !

Interféron pégylé + ribavirine + Sofosbuvir 12 S RVS 100% (7) Malade de génotype 3 Naïf Interféron pégylé + ribavirine + Sofosbuvir 12 S RVS 100% (7) Ou Sofosbuvir + ribavirine 24 semaines RVS 92% (6) Ou Sofosbuvir + Daclatasvir 24 semaines RVS 89% (2) Rechuteur Interféron pégylé + ribavirine + Sofosbuvir 12 S RVS 83% (5) Ou Sofosbuvir + ribavirine 24 semaines RVS 62% (6) NR Interféron pégylé + ribavirine + Sofosbuvir 12 SRVS 83% (5) Ou Sofosbuvir + Daclatasvir 24 semaines RVS ? ** SOFOSBUVIR INCONTOURNABLE ! AFEF Mai 2014 Avis experts

Interféron pégylé + ribavirine + Sofosbuvir 12 S RVS 96% (1) Malade de génotype 4 Naïf Interféron pégylé + ribavirine + Sofosbuvir 12 S RVS 96% (1) Ou Sofosbuvir + ribavirine 24 semaines RVS 100% (8) Ou Sofosbuvir + Daclatasvir 12 semaines RVS ? Ou Sofosbuvir + Simeprevir 12 semaines RVS ? Rechuteur Interféron pégylé + ribavirine + Sofosbuvir 12 S RVS ? Ou Sofosbuvir + ribavirine 24 semaines RVS 93% (8) NR Sofosbuvir + ribavirine 24 semaines RVS 93% (8) AFEF Mai 2014 Avis experts SOFOSBUVIR INCONTOURNABLE !

Interféron pégylé + ribavirine + Sofosbuvir 12 S RVS 100% (1) Malade de génotypes 5 ou 6 Naïf Interféron pégylé + ribavirine + Sofosbuvir 12 S RVS 100% (1) Rechuteur et NR Sofosbuvir + Daclatasvir 12 semaines RVS ? AFEF Mai 2014 Avis experts SOFOSBUVIR INCONTOURNABLE !

Baseline NS5A Variant Analysis ‡ ION Phase 3 Program (ION-1, ION-2, ION-3) Baseline NS5A Variant Analysis 97% SVR n=318 Transition: Baseline NS5A variant analysis results are shown in this figure. Main Message: Baseline NS5A resistance-associated variants (RAVs) were detected by deep sequencing in 318 of 1947 subjects (16%) 294 of the 318 subjects (93%) with NS5A variants achieved SVR12. n=1629* *5 Subjects not successfully sequenced Variants analyzed by deep sequencing Data on File, Gilead Sciences, Inc. 60

ION-3: Sofosbuvir + Ledipasvir 8 Weeks Vs 12 Weeks NS3/4A NS5A  NS5B Nuc P=0.70 P=0.30 Non-inferiority analysis SVR12, % Patients LDV/SOF (n=215) LDV/SOF + RBV (n=216) LDV/SOF (n=216) 8 Weeks 12 Weeks Treatment duration Kowdley KV, et al. EASL International Liver Congress, 2014. Abstract O56. Kowdley KV, eta l. NEJM 2014;370:1879-1888

Le traitement par interféron et la cirrhose sont 2 facteurs de risque infectieux connus. Depuis 3 ans, cette bithérapie a été utilisée en association avec un des inhibiteurs de protéase de 1° génération (télaprévir ou bocéprévir ) chez les patients infectés par un génotype 1. L’étude CUPIC, réalisée chez des patients cirrhotiques compensés, montre un taux d’incidence de complications infectieuses important. L’objectif principal de ce travail était de comparer le risque de survenue d’une infection chez des patients cirrhotiques traités par bithérapie ou trithérapie avec du télaprévir ou du bocéprévir dans une cohorte multicentrique de patients cirrhotiques traités non co-infectés VIH, Child A ou B7. Les objectifs secondaires étaient de décrire le type et la sévérité de ces infections et les facteurs de risque. Cette cohorte était constitué de 2 groupes : – groupe A : 85 patients traités par bithérapie et en attente de greffe, – groupe B : 171 patients traités par trithérapie. L’infection était définie par l’existence de symptômes infectieux nécessitant une antibiothérapie locale ou générale. Le grade de sévérité ¾ était défini par la nécessité d’une antibiothérapie générale et/ou d’une intervention chirurgicale ou mettant en jeu le pronostic vital. Les patients avaient un âge moyen de 56 et 59 ans, une bilirubinémie moyenne de 1,2 et 1 mg/dl, une albuminémie à 38 et 42 g/l (< 35 g/l chez 36 et 8 %), un INR à 1,2 et 1,1, un score MELD moyen de 8,1 et 7,3, un score de Child A chez 95 et 98 %, une hémoglobinémie moyenne à la baseline à 13,9 et 14,9 g/l, des neutrophiles à 2900 /mm3, des plaquettes à 116 et 143 x 109/l (< 100 000 chez 52 et 22 %) dans les groupes A et B. L’albuminémie, l’hémoglobinémie, les taux de plaquettes étaient plus faibles dans le groupe A que dans le groupe B et le score de Meld plus élevé. Les variables prises en compte dans l’analyse univariée étaient : l’âge, la bilirubinémie, l’albuminémie, l’INR, le MELD, le score de Child-Pugh, le taux de plaquettes, le type de traitement (bi ou trithérapie), la neutropénie à la baseline et le nadir des neutrophiles pendant le traitement. En analyse multivariée, les facteurs de risque d’infection étaient le score de Child (OR = 44  ; IC95 : 3,5-552), le fait d’être traité par trithérapie (OR = 8,2 ; IC95 : 2,7-25,2), le nadir des PNN pendant le traitement (OR = 0,9 ; IC95 : 0,9-1,0). Les facteurs de risque d’infection sévère étaient : le score de Child (OR = 29 ; IC95 : 5-174), la trithérapie (OR = 3 ; IC95 : 1,1-8,8), un taux de plaquettes < 100 000/mm3 (OR = 1,8 ; IC95 : 0,7-4,5). Quand les variables rentrant dans la constitution du Child étaient inclues dans l’analyse multivariée, seule la trithérapie était associée au risque d’infection sévère.

VHC 16 A dans NEJM à la mi mai 1014 Treating Hepatitis C in lower-income countries Jayasekera NEJM 2014 15 mai

DACLATASVIR ASUNAPREVIR GENOTYPE 1B Manns lancet 2014