Comparaison INNTI vs IP/r  EFV vs LPV/r vs EFV + LPV/r –A5142 –Etude mexicaine  NVP vs ATV/r –ARTEN  EFV vs ATV/r –A5202

ACTG A5142 : [(EFV vs LPV/r) + 2 INTI] vs EFV + LPV/r LPV/r SGC 400/100 mg BID + 3TC + [d4T XR ou TDF ou ZDV] * Randomisation stratifiée sur :  Schéma d'étude S96 n = 250 n = 253 n = 250 A5142 LPV/r SGC 533/133 mg BID + EFV 600 mg QD EFV 600 mg QD + 3TC + [d4T XR ou TDF ou ZDV] > 13 ans Naïfs d'ARV ARN VIH > c/ml Pas de restriction sur CD4 Randomisation * 1:1:1 Sans insu –3TC = 300 mg QD ou 150 mg BID, chez tous les patients –2 nd INTI (d4T XR 100 mg BID [75 mg si < 60 kg] ou TDF [300 mg QD] ou ZDV 300 mg BID) choisi par l’investigateur avant la randomisation –Suivi = 96 semaines après inclusion du dernier patient - ARN VIH c/ml - Co-infection par VHB et/ou VHC - INTI choisis Riddler SA. NEJM 2008;358:

ACTG A5142 : [(EFV vs LPV/r) + 2 INTI] vs EFV + LPV/r  Objectifs –Délai de survenue de l’échec virologique : diminution de l’ARN VIH < 1 log 10 c/ml ou rebond avant S32, ou absence d’obtention d’ARN VIH < 200 c/ml ou rebond après S32. Confirmation de l’échec virologique requis dans les 4 semaines. Si pas d’obtention d’un échantillon pour confirmation, le cas était considéré comme échec –Délai de survenue de l’échec thérapeutique : échec virologique ou arrêt pour toxicité de l’un des produits du traitement initial (prise en compte du 1 er événement)  Analyses –Analyses en intention de traiter (ITT) stratifiées sur les 3 facteurs de randomisation, incluant tous les patients ayant reçu au moins une dose de médicaments de l’étude –Si interruption ou intolérance, le suivi était poursuivi pour évaluer la survenue d’échec virologique –Si pas d’échec virologique ni thérapeutique, le suivi était censuré à la dernière visite –Données manquantes en raison de visites non faites, perdus de vue, ou censure non prise en compte –Puissance de 85 % pour mettre en évidence une réduction de 56 % du risque d’échec virologique –Puissance de 90 % pour mettre en évidence une réduction de 52 % du risque d’échec thérapeutique –Critères principaux de jugement évalués par courbe de survie (Kaplan-Meier) avec une significativité statistique des risques relatifs entre les bras de traitement déterminée par p < 0,014 A5142 Riddler SA. NEJM 2008;358:

ACTG A5142 : [(EFV vs LPV/r) + 2 INTI] vs EFV + LPV/r Paramètre EFV + 2 INTI n = 250 LPV/r + 2 INTI n = 253 EFV + LPV/r n = 250 Tous les patients n = 753 Age médian, années Femmes19 %23 %18 %20% Race blanche / noire / autre40 % / 38 % / 22 %35 % / 46 % / 19 %35 % / 41 % / 24 %36 % / 42 % / 22 % CD4 (/mm 3 ), médiane * CD4 < 200/mm 3 51 %54 %51 %52 % ARN VIH (log 10 c/ml), médiane * 4,8 4,94,8 ARN VIH > c/ml36 %37 %42 %38 % AgHBs+ ou Ac VHC+14 %13 %14 % INTI choisi, en plus de 3TC ZDV42 % d4T XR24 %25 %24 % TDF34 % * Moyenne de 2 mesures, à la pré-inclusion et à J0 Caractéristiques à l'inclusion non significativement différentes entre les 3 groupes Suivi médian = 112 semaines, 78 % des patients ayant terminé l’étude. Pas de différences entre les 3 groupes dans la durée de suivi ni les raisons d’être perdu de vue A5142 Caractéristiques à l'inclusion Riddler SA. NEJM 2008;358:

ACTG A5142 : [(EFV vs LPV/r) + 2 INTI] vs EFV + LPV/r Riddler SA. NEJM 2008;358: A5142 Probabilité d’absence d’échec virologique (%) – Tous les patients Probabilité d’absence d’échec thérapeutique (%) – Tous les patients * Degré de significativité de p, avec ajustement pour comparaisons multiples = 0, n = Semaines EFV + 2 INTI LPV/r + 2 INTI EFV + LPV/r p = 0,006 EFV vs LPV/r % % EFV + 2 INTI LPV/r + 2 INTI EFV + LPV/r Semaines p non significatif * = 0,03 EFV vs LPV/r

ARN VIH < c/ml à la pré-inclusion ACTG A5142 : [(EFV vs LPV/r) + 2 INTI] vs EFV + LPV/r A5142 Probabilité d’absence d’échec virologique (%) ARN VIH > c/ml à la pré-inclusion EFV + 2 INTI LPV/r + 2 INTI EFV + LPV/r EFV + 2 INTI LPV/r + 2 INTI EFV + LPV/r Riddler SA, NEJM 2008;358: Semaines p = 0,02 EFV + LPV/r vs LPV/r % n = Semaines p = 0,01 EFV vs LPV/r p = 0,02 EFV vs EFV + LPV/r %

ACTG A5142 : [(EFV vs LPV/r) + 2 INTI] vs EFV + LPV/r A5142 ARN VIH < 50 c/ml Riddler SA. NEJM 2008;358: % n = Efavirenz + 2 INTI Lopinavir/r + 2 INTI EFV + LPV/r Semaines p = 0,003 EFV vs LPV/r 89 % (IC 95 % : 84-93) 83 % (IC 95 % : 76-88) 77 % (IC 95 % : 71-83)

Résultats virologiques et immunologiques Echec virologique % ARN VIH < 50 c/ml à S96 (IC 95 %) Augmentation médiane (IQR) des CD4 (/mm 3 ) à S96 Efavirenz + INTI24 %89 (84-93) 230 ( ) p = 0,01 vs LPV/r ou EFV + LPV/r Lopinavir/r + INTI37 % 77 (71-83) p = 0,003 vs EFV 287 ( ) Efavirenz + lopinavir/r29 %83 (76-88)273 ( ) Rapport de risque (IC 95 %) de survenue de l’échec virologique ou thérapeutique Délai de l’échec virologiqueDélai de l’échec thérapeutique EFV vs LPV/r0,63 (0,45-0,87)0,75 (0,57-0,98) EFV vs EFV + LPV/r0,86 (0,61-1,21)0,93 (0,70-1,23) LPV/r vs EFV + LPV/r1,30 (0,95-1,77)1,21 (0,93-1,56) ACTG A5142 : [(EFV vs LPV/r) + 2 INTI] vs EFV + LPV/r Rapport de risque (IC 95 %) de l’échec virologique* Femme1,38 (1,01-1,89) Race noire1,57 (1,18-2,08) Age plus jeune1,23 (1,06-1,45) CD4 plus bas1,14 (1,01-1,27) * Modèle multivarié de Cox, stratifié sur les 3 facteurs de randomisation A5142 Riddler SA. NEJM 2008;358:

EFV + 2 INTI (1) n = 250 LPV/r + 2 INTI (2) n = 253 EFV + LPV/r (3) n = 250 p Tout signe ou symptôme de grade 3 ou 417 %18 %17 % Douleur ou inconfort6 % 8 % Diarrhée ou selles molles < 1 %3 % < 0,05 (1 vs 2) Nausées3 %2 %3 % Macules, papules ou rash2 %1 %3 % Céphalées2 %4 %1 % Anomalie biologique de grade 3 ou 4 Toute anomalie29 %32 %43 % < 0,05 (1 vs 3) < 0,05 (2 vs 3) Créatine kinase > 5 x LSN3 % 6 % Polynucléaires neutrophiles < 750/mm 3 4 %7 %5 % LDL-cholestérol à jeun > 190 mg/dl3 %1 %6 %< 0,05 (2 vs 3) Triglycérides à jeun > 750 mg/dl2 %6 %14 % < 0,05 (1 vs 3) < 0,05 (1 vs 2) < 0,05 (2 vs 3) Transaminases > 5 x LSN4 %6 %8 %< 0,05 (1 vs 3) Lipase > 2 x LSN9 %4 %5 %< 0,05 (1 vs 2) Lipoatrophie clinique3 %1 %0< 0,05 (1 vs 3) Toxicité entraînant l’arrêt d’au moins 1 ARV = 18 % (pas de différence significative entre les 3 groupes) ACTG A5142 : [(EFV vs LPV/r) + 2 INTI] vs EFV + LPV/r A5142 Evénements cliniques ou anomalies biologiques de grade 3 ou 4 Riddler SA. NEJM 2008;358:

ACTG A5142 : [(EFV vs LPV/r) + 2 INTI] vs EFV + LPV/r EFV + 2 INTI (1) n = 250 LPV/r + 2 INTI (2) n = 253 LPV/r + EFV (3) n = 250 p Echec virologique, n (%)60 (24 %)94 (37 %) 73 (29 %) Génotype disponible, n > 1 mutation majeure, n (%)22 (48 %)16 (21 %) 39 (70 %) 0,03 (1 vs 3) < 0,001 (3 vs 2) 0,002 (1 vs 2) Au moins 1 mutation aux INTI, n (%)14 (30 %)15 (19 %) 6 (11 %) 0,02 (1 vs 3) M184V, n (%)8 (17 %)13 (17 %) 1 (2 %) 0,01 (1 vs 3) < 0,01 (3 vs 2) K65R, n (%)3 (7 %)0 0 0,05 (1 vs 2) TAMs *, n (%)2 (4 %)1 (1 %) 2 (4 %) - Au moins 1 mutation aux INNTI, n (%)20 (43 %)2 (3 %) 37 (66 %) 0,03 (1 vs 3) K103N, n (%)11 (24 %)0 31 (55 %) 0,002 (1 vs 3) Mutation majeure sur la protéase **, n (%)00 2 (4 %) - Mutation de résistance à 2 classes, n (%)12 (26 %)1 (1 %) 4 (7 %) 0,01 (1 vs 3) < 0,001 (1 vs 2) * 41L, 67N, 70R, 210W, 215Y/F et 219Q/E; ** 30N, 32I, 33F, 46I, 47A/V, 48V, 50L/V, 82A/F/L/S/T, 84V et 90M A5142 Mutations de résistance à l’échec virologique Riddler SA. NEJM 2008;358:

 Résumé - Conclusions –Etude randomisée de 96 semaines comparant 3 schémas pour le traitement initial de l’infection VIH –Moins d’échec virologique avec EFV + 2 INTI qu’avec LPV/r + 2 INTI –Schéma épargnant les INTI (EFV + LPV/r) : efficacité virologique similaire à EFV + 2 INTI mais plus de résistance aux INNTI et d’anomalies lipidiques –Tendance non significative à un échec thérapeutique plus rapide avec LPV/r + 2 INTI qu’avec EFV + 2 INTI –Pas de différence significative entre les 3 groupes pour le délai de survenue de toxicité conduisant à l’arrêt du traitement –Augmentation plus faible des CD4 avec EFV + 2 INTI par rapport aux 2 groupes avec LPV/r –Emergence de résistance : résistance aux INTI non significativement différente entre EFV + 2 INTI et LPV/r + 2 INTI ; résistance à 2 classes significativement plus fréquente avec EFV + 2 INTI ; échec à EFV + INTI associé à une fréquence élevée de résistance aux INNTI ; échec à LPV/r + 2 INTI non associé à une résistance à LPV –Cette étude met en évidence une supériorité modeste de l’efficacité de EFV + 2 INTI par rapport à LPV/r + 2 INTI pour le traitement initial de l’infection VIH-1 –Les résultats soulignent la complexité du choix du traitement initial, qui doit prendre en compte de multiples facteurs dont l’efficacité virologique et immunologique, la tolérance, la toxicité à court et à long terme, et les conséquences en termes de résistance en cas d’échec virologique A5142 Riddler SA. NEJM 2008;358: ACTG A5142 : [(EFV vs LPV/r) + 2 INTI] vs EFV + LPV/r