Part des cancers imputables à l'environnement 29/11/2010 Journée de DES Amiens-Rouen Anne-Sophie MEREAU-BERNIN Jean-Etienne PODIK

Sommaire Définitions Les classifications Relation de causalité Directive REACH Pourquoi s’intéresser aux cancers liés à l’environnement ? Augmentation de l’incidence des cancers et de la mortalité par cancer Pollution des milieux : l’air, l’alimentation, l’eau Difficultés à estimer la part des cancers liés à l’environnement : problème de définition, problèmes méthodologiques Les différents indicateurs utilisés Quelques chiffres Cancers et expositions en milieu professionnel Facteurs environnementaux avérés ou probablement cancérogènes, débattus Conclusion

Définitions AFSSET : Agents physiques, chimiques et biologiques présents dans l’atmosphère, l’eau, les sols ou l’alimentation dont l’exposition est subie et non générée par des comportements individuels Source : avis AFSSET « CANCERS ET ENVIRONNEMENT JUILLET 2009 » Préciser que cela inclut les cancers liés à des expositions professionnelles

Définitions PNSE 1 et 2Grenelle de l’environnement expositions subies : des agents physiques, chimiques et biologiques présents dans les lieux de vie et de travail ainsi que les effets des évènements météorologiques extrêmes

Définitions OCDE (Organisation de coopération et de développement économiques) Exclut les risques pour la santé au travail OMS intègre différents aspects de la santé humaine y compris la qualité de la vie, déterminée par les facteurs physiques, chimiques, biologiques, sociaux, psychosociaux et esthétiques et de notre environnement

Relation de causalité Au XVIIIème siècle, Pott observait un excès de cancer scrotal chez les ramoneurs. 1950 : Doll et Hill 1 étude cas-témoins 1 cohorte de 40 000 médecins sur le rôle du tabac dans la survenue de cancer broncho-pulmonaire. Le débat sur le rôle du tabac va durer plus de 10 ans 1965: Bradford Hill : un article qui va poser les bases de la formalisation des critères du jugement causal BA Hill « The environment and disease : association or causation ? » Proc R Soc Med 1965 58:295-300.

Classification CIRC Groupe 1 : agent cancérogène pour l’être humain Groupe 2A : agent probablement cancérogène pour l’être humain Groupe 2B : agent possiblement cancérogène pour l’être humain Groupe 3 : agent non classable Groupe 4 : agent probablement non cancérogène Groupe 1: Cancérogène pour l'homme. Cette catégorie n’est utilisée que lorsqu’on dispose d’indications suffisantes de cancérogénicité pour l’homme. Exceptionnellement, un agent (mélange) peut être placé dans cette catégorie lorsque les indications de cancérogénicité pour l’homme ne sont pas tout à fait suffisantes, mais qu’il existe des indications suffisantes de sa cancérogénicité chez l’animal de laboratoire et de fortes présomptions que l’agent (mélange) agit suivant un mécanisme de cancérogénicité reconnu. Groupe 2A: Probablement cancérogène pour l'homme et groupe 2B: Peut-être cancérogène pour l'homme. Cette catégorie comprend les agents, mélanges et circonstances d’exposition pour lesquels, au maximum, on a obtenu des indications de cancérogénicité pour l’homme presque suffisantes et, au minimum, on ne dispose d’aucune donnée concernant l’homme mais on dispose d’indications suffisantes de cancérogénicité pour l’animal de laboratoire. Lesdits agents, mélanges et circonstances d’exposition sont classés soit dans le groupe 2A (probablement cancérogène pour l’homme), soit dans le Groupe 2B (peut-être cancérogène pour l’homme) sur la base d’indications épidémiologiques et expérimentales de cancérogénicité et d’autres renseignements pertinents Groupe 3: ne peut pas être classé quant à sa cancérogénicité pour l’homme. Cette catégorie comprend essentiellement les agents, les mélanges et les circonstances d’exposition pour lesquels les indications de cancérogénicité sont insuffisantes chez l’homme et insuffisantes ou limitées chez l’animal de laboratoire. Groupe 4: probablement pas cancérogène pour l’homme. Relèvent de cette catégorie les agents et mélanges pour lesquels on dispose d’indications suggérant une absence de cancérogénicité chez l’homme ainsi que chez l’animal de laboratoire. Dans certains cas, peuvent être classés dans ce groupe des agents ou des mélanges pour lesquels les indications de cancérogénicité pour l’homme sont insuffisantes, mais pour lesquels on dispose d’indications suggérant une absence de cancérogénicité chez l’animal de laboratoire, constamment et fortement corroborées par une large gamme d’autres données pertinentes

Classification CIRC Groupe 1: Benzène, H. pylori, RX… 107 Groupe 2A: nitrates, UVA, UVB, UVC…58 Groupe 2B: DDT, VIH2, menuiserie…249 Groupe 3: caféine, amarante, paracétamol…512 Groupe 4: les autres Total : 927 agents, expositions et circonstances.

Classification européenne (directive 2009/2/CE du 15 janvier 2009) 1ère catégorie : substances que l’on sait être cancérogène pour l’homme 2ème catégorie : substances devant être assimilées à des substances cancérogènes pour l’homme 3ème catégorie : substances préoccupantes pour l’homme en raison d’effets cancérogènes possibles mais pour lesquelles les informations disponibles ne permettent pas une évaluation satisfaisante http://www.prc.cnrs-gif.fr/en_telechargement/cmr31.pdf Source : avis AFSSET « CANCERS ET ENVIRONNEMENT JUILLET 2009 » Directive 2009/2/CE de la Commission du 15 janvier 2009 portant trente et unième adaptation au progrès technique de la directive 67/548/CEE du Conseil concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives relatives à la classification, l'emballage et l'étiquetage des substances dangereuses En France à titre d'exemple, l'INRS (Institut national de recherche et de sécurité) avait mi-2007 analysé 380 produits chimiques pour leurs aspects cancérigènes, mutagènes ou reprotoxiques (CMR)

Classification européenne (directive 2009/2/CE du 15 janvier 2009) Source : avis AFSSET « CANCERS ET ENVIRONNEMENT JUILLET 2009 » Directive 2009/2/CE de la Commission du 15 janvier 2009 portant trente et unième adaptation au progrès technique de la directive 67/548/CEE du Conseil concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives relatives à la classification, l'emballage et l'étiquetage des substances dangereuses

REACH (Registration, Evaluation and Authorisation of CHemicals) Depuis 1er décembre 2008. Les industriels doivent prouver l’innocuité des substances. L’enregistrement des substances chimiques produites ou importées à plus d’une tonne par an en U.E. L’évaluation des produits. L’autorisation des substances dangereuses notamment les CMR 1 et 2 avant leur mise sur le marché. Ainsi que des restrictions à la production et à l’utilisation de certaines substances.

Pourquoi s’intéresser à la part des cancers liés à l’environnement ? Démarche en Santé publique : Analyse de la situation Identification des problèmes de santé Définition des priorités (planification) Formulation du problème avec détermination de la population cible Formulation des objectifs et des activités Identification des ressources Etablissement d'un plan opérationnel : le projet Réalisation du programme Evaluation du programme

Augmentation de l’incidence des cancers En 2005, en France le nombre de nouveaux cas de cancers a été estimé à près de 320 000. Ce nombre a augmenté de 89 % entre 1980 (170 000) et 2005. Source : INCa octobre 2009 « La situation du cancer en France en 2009 »

Augmentation de l’incidence des cancers et de la mortalité par cancer Source : Expertise collective Inserm 2005 « Cancers, Approche méthodologique du lien avec l’environnement » Source : Expertise collective Inserm 2005 « Cancers, Approche méthodologique du lien avec l’environnement »

Pollution des milieux : l’air Il y a moins de pollution aujourd’hui qu’il y a 50 ans en Ile-de-France. Mais de nature différente, particules sont plus fines (diamètre =0,5 μm) Publication AIRPARIF Avril 1998 Publication AIRPARIF Avril 1998

Pollution des milieux : l’alimentation Contrôle des résidus de pesticides dans les produits d’origine végétale dans l’Union européenne, en Norvège, en Islande et au Liechtenstein : Rapport 2004 60 450 échantillons ont été analysés 324/677 substances ont été détectées 63 % des échantillons de fraises contenaient des résidus en teneurs inférieures ou égales à la limites maximales de résidus Viennent ensuite les combinaisons «iprodione/laitues» (23 %), «groupe du manèbe/laitues» (22 %). http://ec.europa.eu/food/fvo/specialreports/pesticide_residues/summary_2004_fr.pdf Dans le cadre de leurs programmes nationaux, les états membres de l’Union européenne et trois états de l’Association européenne de libre échange (la Norvège, l’Islande et le Liechtenstein), ont procède au contrôle des résidus de pesticides dans des denrées alimentaires d’origine végétale. En 2004, les données des huit nouveaux états membres de l’union européenne ont été incluses dans l’étude. Environ 60 450 échantillons ont été analyses dont 92 % étaient des produits frais (légumes, fruits et céréales) et 677 pesticides différents ont été recherches (Commission européenne) Iprodione : CARC 3 (U.E)

Pollution des milieux : l’eau Depuis 2000, Basol surveillance de la qualité des eaux souterraines. Une pollution des sols ou d’une nappe d’eau souterraine est constatée dans 70,07 % des cas, soit 2 617 cas. 40,01 % hydrocarbures 17,36 % HAP 17,54 % Pb ; Zn (10,40 %) ; solvants halogénés (14,38 %) ; Cr (15,11 %) ; Cu (14,17 %) ; As (11,99 %) ; Ni (9,61 %) ; Cd (6,07 %). La base de données Basol52, gérée par le ministère en charge de l’Environnement, dresse un tableau de bord des sites pollues appelant une action des pouvoirs publics a titre préventif ou curatif et répertorié 3 819 sites.

Difficultés à estimer la part des cancers liés à l’environnement : problème de définition Les estimations quantitatives du poids des facteurs environnementaux dans la survenue des cancers (fraction attribuable à l’environnement dans les cancers) varient fortement, notamment en fonction de la définition et des limites attribuées au champ de l’environnement. Selon le PNSE (Plan national santé environnement ), la notion d’environnement renvoie aux expositions subies : ce sont des agents physiques, biologiques, chimiques présents dans les lieux de vie et de travail, ainsi que les effets des événements météorologiques extrêmes. Cette vision écarte ce qui relève des expositions volontaires et des comportements individuels. L’Organisation de coopération et de développement économique (OCDE) opte pour une approche plus réductrice en écartant les risques pour la santé au travail des facteurs environnementaux. Enfin, l’OMS adopte une vision plus globale, intégrant différents aspects de la santé humaine, y compris la qualité de la vie, qui est déterminée par les facteurs physiques, chimiques, biologiques, sociaux, psychosociaux et esthétiques de notre environnement. Les fourchettes de chiffres présentées ci-dessus traduisent notamment les difficultés à établir des relations causales, à mesurer les expositions environnementales et la prévalence de ces expositions dans la population. Ces données dépendent également de la connaissance des distributions des facteurs de risque considérés, dans les populations observées (en population générale et en milieu professionnel).

Difficultés à estimer la part des cancers liés à l’environnement : problèmes méthodologiques 1/L’approche épidémiologique Difficultés à estimer les niveaux d’exposition de manière fiable 2/Critères de causalité de Bradford Hill 3/Mécanismes d’action cancérogène et effets aux faibles doses 4/Extrapolation des résultats obtenus en toxicologie expérimentale L’approche épidémiologique. L’épidémiologie est la discipline majeure pour l’évaluation du risque de cancers attribuables à des facteurs environnementaux. Correspond au plus fort niveau de preuve dans le cas d’études de cohortes prospectives puisqu’elle permet de mettre en évidence une augmentation significative du risque de cancer chez des sujets exposés. Ces études indiquent une probabilité d’association entre une exposition à un ou plusieurs facteurs environnementaux et la survenue d’un cancer. Cette probabilité d’association s’exprime par des paramètres qui dépendent du type d’étude épidémiologique. Les deux paramètres principaux utilisés sont le risque relatif et le risque attribuable. Le risque relatif indique par combien le risque de cancer est multiplié chez une personne exposée par rapport à une personne non exposée. Le risque attribuable va exprimer quelle est la proportion des cancers qui peuvent être attribués à l’exposition à un facteur particulier. Il faut noter qu’il est souvent difficile de calculer ces risques pour la majorité des agents environnementaux étudiés à cause des incertitudes sur plusieurs des éléments nécessaires à une estimation fiable de ces risques. En particulier, la mesure des niveaux d’exposition de la population aux agents étudiés avec un haut niveau de fiabilité, requiert des moyens conséquents et difficiles à réunir. Ceci explique souvent les différences entre les résultats publiés. Cette difficulté d’évaluation des niveaux d’exposition environnementale existe dans toutes les études épidémiologiques. Ceci est vrai aussi bien pour les expositions présentes ou à venir (dans le cadre des études de cohorte par exemple), que pour l’évaluation des expositions passées. En termes de santé publique, un cancérogène associé à un risque relatif très faible, mais qui donne lieu à une exposition très répandue dans la population, pourra être responsable d’un nombre de cancers plus important qu’un cancérogène beaucoup plus puissant qui donne lieu à une exposition peu répandue. D’où l’importance, déjà évoquée, des mesures ou des estimations des expositions, avec une caractérisation et une quantification aussi précise que possible, en particulier pour les expositions passées (cumulées ou non), mais aussi pour les multi-expositions. Cela nécessite d’identifier les paramètres chimiques et biologiques les plus pertinents qui permettent la meilleure estimation possible des expositions. Un effort de recherche est fait en sens. Il faut le développer. Par ailleurs, une difficulté supplémentaire peut se présenter si le composé d’origine n’est pas lui-même le cancérogène actif, car des modifications métaboliques aboutissent parfois à la production dans l’organisme de formes plus actives. De plus, lorsque les métabolites, plus que les composés primitifs, sont en cause, les variations interindividuelles peuvent être plus importantes. L’ensemble de ces considérations contribuent aux difficultés de mesure des expositions à partir des seules données disponibles, souvent peu précises et lacunaires. Ceci est encore plus ardu pour des expositions à faibles doses, dites « environnementales ». Dans ce cas, il est nécessaire de disposer de données fiables recueillies à partir d’échantillons de grande taille pour avoir une puissance statistique suffisante. Mécanismes d’action cancérogène et effets aux faibles doses. La détermination de la relation entre une exposition à faible dose, à un agent environnemental, et un effet cancérogène, est difficile chez l’homme. En effet, pour un grand nombre de facteurs cancérogènes débattus, l’exposition observée, est, d’une part à des niveaux très faibles, et d’autre part, la durée des expositions pour lesquelles on dispose de données fiables, est limitée. Extrapolation des résultats obtenus en toxicologie expérimentale. Les études de toxicité expérimentale permettent donc de prédire dans un certain nombre de cas les effets de ces substances cancérogènes chez l’homme. La transposition à l’homme des résultats obtenus en toxicologie expérimentale est clairement établie dans certains cas, elle est difficile dans d’autres. Susceptibilité génétique, polymorphismes génétiques, et facteurs environnementaux. La plupart des auteurs considère que la part des cancers attribuable à des mutations génétiques est le plus souvent limitée. Il est probable que plusieurs mécanismes polygéniques interviennent, mettant en jeu de nombreux allèles. Chacun d’entre eux peut être à l’origine d’une modification d’une voie métabolique plus ou moins importante dans le processus de cancérisation. Le polymorphisme peut toucher d’autres gènes que ceux codant pour des enzymes impliquées dans la métabolisation des xénobiotiques, comme les gènes suppresseurs de tumeurs ou les gènes codant pour des enzymes de réparations des lésions à l’ADN. C’est la combinaison complexe de ces polymorphismes génétiques qui expliquerait la grande variabilité du risque de cancer d’un individu à l’autre. La somme des effets de ces polymorphismes est difficile à évaluer dans les études actuelles, qui ne prennent en compte, le plus souvent, qu’un ou deux polymorphismes génétiques, et sont basées sur des échantillons de population de taille insuffisante pour mettre en évidence de faibles excès de risque. L’étude simultanée des associations entre plusieurs polymorphismes génétiques et divers agents cancérogènes débattus de l’environnement nécessite des tailles d’échantillons importantes qui ont besoin d’être augmentées. Fenêtres d’exposition et effets transgénérationnels. Plusieurs familles de substances toxiques peuvent avoir des effets qui se manifestent longtemps après l’exposition, parfois même sur les générations suivantes. Ces effets ont été mis en évidence en expérimentation animale et sur des populations humaines pour un certain nombre d’entre eux. Parmi eux, figurent plusieurs perturbateurs endocriniens et des agents cancérogènes avérés ou probables. Source : avis AFSSET « CANCERS ET ENVIRONNEMENT JUILLET 2009 »

Difficultés à estimer la part des cancers liés à l’environnement : problèmes méthodologiques 5/Susceptibilité génétique, polymorphismes génétiques, et facteurs environnementaux la susceptibilité génétique individuelle peut moduler les effets de l’environnement 6/Fenêtres d’exposition et effets transgénérationnels Ex : DES 7/Multi-expositions et interactions Difficultés à identifier l’agent responsable

Les différents indicateurs utilisés Risque relatif Risque attribuable Fraction attribuable Décès attribuables DALY DALY (somme des années perdues en raison d’un décès prématuré)

. Source : Afsset, 2007 (d’après Expertise collective Inserm 2005 « Cancers, Approche méthodologique du lien avec l’environnement ») Afsset, 2007

Quelques chiffres Cancers environnementaux InVS : 5 à 10 % OMS : 19 % Cancers liés à des expositions professionnelles InVS : 4 à 8,5 % OMS : 4 % chez l’homme et 0,5 % chez la femme

Cancers et expositions en milieu professionnel Cancers du poumon : 10 à 20 % Mésothéliomes : 85 % amiante Cancers de la vessie : 2 à 14 % amines aromatiques et goudron de houille Cancers naso-sinusiens : 7 à 40 % Bois, nickel, chrome Leucémies : 5 à 18 % Benzène, rayonnements ionisants

Facteurs environnementaux avérés ou probablement cancérogènes Poumon Amiante, radiations X ou γ, radon, silice, cadmium, arsenic, béryllium, chrome, nickel, cobalt, chlorotulène, épichlorhydrine,chlorure de benzoyle, hydrocarbures aromatiques, tabac passif, fumées de diesel, application d’insecticides non arsenicaux Mésothéliome Amiante, autres fibres minérales (érionite, fluoro-édénite) Hémopathies malignes Radiations ionisantes, benzène, oxyde d’éthylène, butadiène, agents infectieux

Facteurs environnementaux avérés ou probablement cancérogènes Tumeurs cérébrales Radiations ionisantes fortes doses (exposition durant l’enfance ou in utero) Cancer du sein Radiations ionisantes, travail posté Cancer de la thyroïde Radiations ionisantes (expositions interne ou externe)

Facteurs environnementaux débattus Poumon Fibres minérales artificielles, diverses particules fines, particules issues du trafic automobile, pesticides, métiers de la viande Mésothéliomes Fibres minérales artificielles, radiations ionisantes, virus SV 40 Hémopathies malignes CEM-EBF (chez l’enfant), radon, solvants, formaldéhyde, PCB, HAP, pesticides, dioxine, trafic automobile (chez l’enfant), agents infectieux Tumeurs cérébrales Tabac passif (chez l’enfant), pesticides, radiofréquences, plomb, composé N-nitrosés, agents infectieux

Facteurs environnementaux débattus Cancer du sein Tabac passif, pesticides, dioxines, PCB, HAP Cancer de la thyroïde Pesticides, benzène, formaldéhyde, agents infectieux Cancer de l’ovaire, du testicule pesticides Cancer de la prostate Pesticides, PCB, cadmium, arsenic, agents infectieux

Conclusion Article 5 de la Charte de l’Environnement : « Lorsque la réalisation d'un dommage, bien qu'incertaine en l'état des connaissances scientifiques, pourrait affecter de manière grave et irréversible l'environnement, les autorités publiques veilleront, par application du principe de précaution, et dans leurs domaines d'attribution, à la mise en œuvre de procédures d'évaluation des risques et à l'adoption de mesures provisoires et proportionnées afin de parer à la réalisation du dommage. » NB : la Charte de l’environnement à valeur constitutionnelle, et est issue du Grenelle de l’environnement.

Merci pour votre attention. NB : la Charte de l’environnement à valeur constitutionnelle, et est issue du Grenelle de l’environnement.

Sources La situation du cancer en France en 2009, Inca Cancers et environnement, afsset, juillet 2009 Publication AIRPARIF Avril 1998 Contrôle des résidus de pesticides dans les produits d’origine végétale dans l’Union européenne, en Norvège, en Islande et au Liechtenstein : Rapport 2004