The Ontogeny of Phenotype Texte de H. Frederik Nijhout Par Éric Cyr-Desjardins

Objectifs n « A developmental systems perspective helps to explaine, and in some cases to predict, the degree of association (or lack threof) between genetic variation and phenotypic variation » n Montrer, à l’aide d ’un modèle développemental, que les variations d ’un phénotype, suivant des changements paramétriques dans les processus d ’expression génétique, sont non linéaires parce que dépendantes du contexte.

1. Génotype « A genotype is typically considered in the context of a phenotype, and thus refers to those genes that are in some way related to a phenotype » (p.129) n Deux approches possibles dans la définition du génotype: –Tous les gènes impliqués dans la réalisation des traits phénotypiques: +/- le génome. –Gènes avec le plus d’effets quantitatifs lors de l’ontogenèse d’un caractère particulier (composantes principales): Peut être aussi petit qu’un gène (variations du phénotype expliquées par les différents allèles).

n Elle est plus adéquate pour la DST, car on s’intéresse à l ’évolution des traits complexes, lesquels font intervenir un grand nombre de composantes. n Mais très peu utile dans la pratique car elle mène à une régression à l’infini: « The zygote’s development is influenced largely by maternal genes, whose regulation depends on yet additional maternal genes, and so forth » (p.129) 1.1 Approche génotype = génome

1.2 Approche génotype = composantes génétiques principales. n Utile dans la pratique. n Laisse supposer que les gènes impliqués dans l’apparition des traits matures constituent le génotype. n Mais certaines variations phénotypiques peuvent être dues à des variations précoces de l’expression génétique. (direction de la torsion du coquillage chez Limnaea). n La sensibilité du phénotype (simple complexe) à la variation d’un gène gène dépend du contexte d’expression génétique.

2. Phénotypes n Tout ce qui résulte de l’activité génétique peut être considéré comme un phénotype. –Enzymes, paramètres d’activité enzymatique, produits de transformations métaboliques, couleurs, formes, maladie, vie, mort. n Exemple de l’anémie falciforme Génotype mutant pour B-globine P1P2…Pn Hémoglobine CapillairesMort cristallisé en bloqués(homozygote) conditions anoxiques Différents phénotype déterminés en contextes

3. Trait simple complexe n Lorsque le phénotype qui nous intéresse est unique, mais déterminé par plusieurs paramètres (gènes) pouvant prendre des valeurs variables (allèles). n On cherche à établir les patrons de corrélation entre les variations paramétriques et les variations phénotypiques. n Si ces patrons se montrent irrégulier, ou si les variations entre paramètres et phénotype sont non linéaires, alors nous sommes en présence d ’un système développemental.

3.1 Voie métabolique n Flux = (X 1 - X n )K 1n M 1 / V 1 +M 2 K 12 / V 2 +M 3 K 13 / V 3 +…+M n K 1n / V n n La contribution d’une enzyme au flux est déterminée par le coefficient de sensibilité, qui est une mesure de la quantité de changement du flux étant donné une variation d’activité de cette enzyme. Relation qui est de moins en moins linéaire lorsque le nombre d’enzymes s ’accroît (fig. 11.1).

3.1 Propriété de sommation des coefficient de sensibilité des parties n La somme des contributions de chaque enzyme doit égaler 1. –Dans un système homogène, plus le nombre de composantes est élevé mois leur contribution respective est élevé (1/N). –Si une composante contribue davantage que d ’autres, c ’est la valeur de tous les coefficients de sensibilité qui sont affectés à la baisse. « … the sensitivity of flux (a phenotype) to variation in the activity of an enzyme (a lower level phenotype)is a sytematic property, determined by all enzymes in the systems ».

3.2 Le modèle développemental du gradient de diffusion avec seuil. n Un mécanisme de formation de patrons développementaux. (fig..11.4). Utile pour rendre compte de: –la régulation de la position des parties, –la tailles de ces parties, –la distance linéaire entre elles n Ex: les patrons de distribution des couleurs sur les ailes de papillons.

3.2.1 Les constituants paramétriques du modèle n 6 paramètres (gènes) servant à définir le gradient de diffusion et le seuil positionnel phénotypiques (fig11.4). –Source –Coefficient de diffusion –Constante de dégradation –Temps auquel le seuil est atteint –Seuil de diffusion du morphogène –Taux de production du morphogène par cellule (Background synthesis). n La valeur des paramètres est déterminée pour trois taux identifiés à des allèles (AA: élevé, aa: faible et aA: intermédiaire).

3.2.2 Calcul de la sensibilité phénotypique pour chacun des taux paramétriques : aa, Aa, AA (fig ) n Chaque gène couvre un large spectre de la valeur phénotypique et vice versa. n Il y a épistasie (interaction génétique non allélique): –les courbes pour un paramètre donné n’ont pas toutes la même forme, ni un écart régulier entre elles.(1997, p.398) –La sensibilité du phénotype aux différents paramètres change grandement selon le background génétique. n La nature interactive du système ne permet d’avoir une relation causale (one-to-one) entre un gène et un phénotype.

n Les courbes pour chacun des paramètres ne sont pas linéaires ; ce qui signifie que les allèles n’ont pas un effet aditif: « dominance is an emergent propertiy of the model » (1997 p.398) Dominance: propriété de non linéarité dans la relation de variation phénotypique en fonction de la variation génétique (fig11.3). –Le degré de dominance (d ) pour une paire d’allèles peut être calculé par la méthode suivante: d = Val. Phénotypique Aa - Val. phénotypique AA où Val. Phénotypique = écart-type à la moyenne. Ex. pour le paramètre Source: Val. P AA = ( ( )/2)) = 2.65 Val. P aA = (9 - (9 + 5)/2)) = 2 d = = 0.65

n Différence de sensibilité: L’ordre de la sensibilité du phénotype (pente de la tangente à la courbe) pour les différents taux d’activité génétique varie selon les taux d ’activité génétique. –Taux élevés: Temps, Diffusion > Seuil, Background. –Faible taux: Diffusion, Source > Dégradation Background. n Un paramètre ayant un effet majeur dans un background donné peut avoir un petit effet dans un autre background. Il y a donc dépendance au contexte.

3.2.3 Évolution du système développemental suivant une pression de sélection artificielle (figure 11.6) n Population où les individus sont définis par 6 gènes et 2 allèles (AA et aa). 1- Population de départ définie avec les allèles produisant une grande valeur de P à 90%. 2- Sélection aléatoire de individus (Go) produisant chacun 10 rejetons diploïdes. 3- Sélection aléatoire de nouveaux parents (G1) parmi les rejetons qui produisent une valeur de P plus faible que P moyen (moins 1.5 de l ’écart-type) de l ’ancienne génération.

Efficacité de sélection (fig C): n Les paramètres qui montrent un haut taux de corrélation entre le phénotype et le génotype sont ceux qui répondent le plus efficacement à la sélection. n Il y a une alternance dans ces taux de corrélation tout au long de l ’exercice de sélection. « Thus each of the parameters could be considered a major gene, a modifier gene, or a nearly neutral gene at different times, depending entirely on the genetic background defined by other parameters » (p.137 fig.)

Efficacité de sélection (fig C): n Le nombre de paramètres avec un haut taux de corrélation pour un génération donnés est faible. n Un échantillonnage trop localisé dans le temps laisserait croire que un ou deux gènes contrôlent le phénotype, tenant les autres pour neutres. n Mais il s ’agit ici de Pseudoneutralité ou de neutralité contingente, car l ’efficacité de sélection est dépendante du contexte d ’expression génétique (background).

Conclusion de l’auteur n La non-linéarité entre phénotype et génotype mène à deux propriétés émergentes: 1- Au niveau de l ’interaction des allèles: la dominance, qui se traduit par une valeur du phénotype plus près du maximum pour le génotype hétérozygote. 2- Au niveau de l’interaction des gènes (l’effet ‘absolu’ du gène sur le phénotype) : variation dépendante du contexte. 2 ’- Conséquemment,il y a neutralité contingente.

Modèle s’appliquant seulement à l ’évolution d’une population avec des gènes fixes et non au processus de spéciation. n L ’objet de sélection dans le modèle est la valeur du phénotype et non les paramètres qui le définissent. Tous les gènes ont la même probabilité d’être sélectionné, i.e. 100% n Seule la fréquence des allèles changent en fonction de la covariance de la valeur des paramètres et celle du phénotype. n Une fois qu’un gène voit ses allèles fixés (aa ou AA), sa covariance avec le phénotype diminue. Il ne peut contribuer davantage au changement de la valeur phénotypique. n C ’est donc un autre paramètre qui prend la relève. Ils ont tous à un moment donné le rôle de composante principale dans la détermination de la variation de la valeur du phénotype.

4. Effet de l’environnement sur la variation du phénotype (reaction norm). n Notre système développemental évolue en fonction de l ’activité métabolique (valeurs paramétriques). n Cette dernière est dépendante, en bonne partie, de l ’activité enzymatique. n Alors tout ce qui dans l’environnement peut affecter l’activité des enzymes, à un rôle potentiel dans l’évolution du système développemental. –Température, pH, Concentration substrats, mutations, forces ioniques, constitution propre de l’enzyme, … n Mais dans un système complexe, les normes de réaction se doivent d’être définies pour chaque background génétique donné.

n « In general, genetic (mutational) and environmental variation have similar effects on the components of a developmental system » (p. 138). n «The main difference between genetic and environmental variation is that the former can alter the value of only a single component of the system (by altering the properties of a single protein), whereas the latter generally alters the properties of many components simultaneously » (p. 138) 4. Changements environnementaux vs changements génétiques.

5. La généralisation à des phénotypes complexes est-elle possible? Oui... n « … as our insight becomes more sophisticated and we take more factors into account in our analysis of a trait, the relationship between any one factor (or determinant) and phenotype becomes increasingly indirect and contingent » (p.138). n « All systems that are nonlinear and that have components that interact nonadditively and with different quantitative effects on the phenotype will exhibit the emergent properties outlined above (dominance, contingent neutrality, and incomplete and variable penetrance) »(p.139).

… même que... n Figure 11.7 autre forme de non linéarité entre phénotype et génotype, du à la présence de mécanismes tampons (boucle de nourriture arrière). n L ’essentiel du changement avec phénotype simple réside dans les patrons de dominances alléliques. L’ordre des valeurs phénotypiques ne suit pas l ’ordre des valeurs génotypiques. Est-ce réellement un nouveau niveau de contingence? (p.139) 5. Généralisation à des phénotypes complexes.

… la non linéarité devrait être croissante. n Un modèle plus réaliste essaierait de rendre compte des patrons de variation entre des ‘ modules ’ ayant des composantes non-linéaires, ce qui définirait de nouveaux contextes de dépendance. 5. Généralisation à des phénotypes complexes.