Immuno-nutriments en 2008 : quelle place en réanimation ? D.E.S.C. DE REANIMATION MEDICALE Marseille, 4 février 2008 Immuno-nutriments en 2008 : quelle place en réanimation ? Pr Noël Cano, MD,PhD Centre de Recherche en Nutrition Humaine d’Auvergne Université D’Auvergne

Immuno-nutriments en 2008 : quelle place en réanimation ? Objectifs de la nutrition en réanimation Rationnel pour l’utilisation des immuno-nutriments Données actuelles Recommandations, Conclusions, Perspectives

Immuno-nutriments en 2008 : quelle place en réanimation ? Objectifs de la nutrition en réanimation Rationnel pour l’utilisation des immuno-nutriments Données actuelles Recommandations

Immuno-nutriments en 2008 : quelle place en réanimation ? Objectifs de la nutrition en réanimation Objectif nutritionnel Influencer la réponse inflammatoire et immunitaire à l’agression

Composition corporelle Réserves énergétiques protein glycogen fat minerals 5% 24 000 kcal water 800 kcal 39.0 kg=55% protein glycogen fat 160 000 kcal 10.5 kg=15% 0.6% 16.8 kg=24% Eval.nutr.body compart

Composition corporelle Réserves énergétiques Survie protein glycogen minerals 5% 24 000 kcal water 800 kcal 39.0 kg=55% protein glycogen fat 160 000 kcal 10.5 kg=15% 0.6% 16.8 kg=24% Eval.nutr.body compart

Turnover protéique (homme de 70-kg) Apport Protéique 70 g/jour Proteines cell. 5.8 kg Ribosome AA Proteines Protéasome 3.7-4.7 g/kg/day 0.3 g/kg/jour Protéines Plasmat. 0.5 kg Pool d ’AA libres 62 g Azote urinaire 11.2 g/jour Mitch WE, Goldberg A.L. N Engl J Med 1996

Turnover protéique (homme de 70-kg) Equivalent de 1 kg de muscle renouvelé par jour Apport Protéique 70 g/jour Proteines cell. 5.8 kg Ribosome AA Proteines Protéasome 3.7-4.7 g/kg/day 0.3 g/kg/jour Protéines Plasmat. 0.5 kg Pool d ’AA libres 62 g Azote urinaire 11.2 g/jour Mitch WE, Goldberg A.L. N Engl J Med 1996

Morbidité infectieuse Perte de masse maigre 0% Morbidité infectieuse 10% Perte de masse maigre Atteinte fonctionnelle 20% Agression sévère + jeûne jeûne 1/2 jeûne Létalité 30% Jours

Agression Situation aiguë au cours de laquelle un facteur de nature physique, chimique ou biologique, modifie brusquement l'homéostasie Le syndrome de réponse inflammatoire systémique (SIRS) a pour but de satisfaire les nouvelles priorités : Fournir aux tissus lésés et cellules immuno- compétentes l’apport énergétique et protéique nécessaire à la cicatrisation et à la réponse immunitaire.

Syndrome de réponse inflammatoire systémique Glucagon Catecholamines Cortisol GH Insulino-résistance Mobilisation des réserves énergétiques Gluconéogenèse Cortisol Interleukin-1 TNF-alpha Catabolisme musculaire Synthèse des protéines de la phase aigüe par le foie Interleukin-6

Protein metabolism in critical illness Jackson NC et al Am J Physiol 1999

Protein synthesis in head-injured patients Mansoor O et al Am J Physiol 1997 Albumin Fibrinogen

Réponse métabolique à l’agression JC Preiser, Traité de Nutrition Artificielle de l’adulte, SFNEP, Springer 2006

Composition corporelle chez le patient opéré

Besoins énergétiques & agression Objectif: apport calorique total = dépense énergétique Apport > DE - n'améliore pas la balance azotée - peut avoir des effets délétères En pratique: MB selon Harris et Benedict X facteur de correction - Période postopératoire: 1-1,1 - Fractures multiples: 1,1-1,3 - Infection sévère: 1,3-1,6 - Brulûre: 1,5-2,1 DE: fiévre (10%/degré), frissons, infection (10%)  DE: sédation (sédation profonde: DE = MB) Conférence de consensus sur la nutrition de l’agressé. Nutr Clin Métabol 1997

Apports énergétiques Apport énergétique total 21-26 kcal/kg/j Glucides 70% 15 -18 kcal/kg/j soit 3,8 - 4,5 g/kg/ Lipides 30% 6-8 kcal/kg/j soit 0,7 - 0,9 k/kg/j Conférence de consensus sur la nutrition de l’agressé. Nutr Clin Métabol 1997

Besoins protéiques & agression Situation Clinique Pas de dénutrition préalable (1) Dénutrition préalable ou catabolisme très élevé (1) Insuffisance rénale aiguë (2) - Traitement conservateur - Epuration EC - Epuration continue g azote/kg/jour 0,20 à 0,25 0,25 à 0,35 0,10 à 0,16 -> 0,30-0,35 1- Conférence de consensus sur la nutrition de l’agressé. Nutr Clin Métabol 1997 2- Cano N et al. ESPEN guidelines on enteral nutrition in renal failure. Clin Nutr 2006

Micronutriments Déficits fréquents Zinc : synthèse protéique, cicatrisation, fonction thyroïdienne, défenses immunitaires Sélénium : métabolisme énergétique, défenses anti- oxydantes Vit B : métabolisme énergétique, neuropathies carentielles

Immuno-nutriments en 2008 : quelle place en réanimation ? Objectifs de la nutrition en réanimation Rationnel pour l’utilisation des immuno-nutriments Données actuelles Recommandations

Immuno-nutrition Pharmaco-nutrition Supplémentation en glutamine Supplémentation en arginine Immuno-Nutrition - arginine - acides gras -3 - nucléotides Acides gras de la série n-3 37

Glutamine 2/3 des AA libres Principale navette d'azote aminé Flux interorganes = 85 g/j (50% du flux de glucose) Accru lors des états de catabolisme 400 300 200 100 Interorgan fluxes µmol/kg/h GLN ALA GLU LEU PHE From D. Darmaun 1989 33

Glutamine ALA Immune cells GLN NH+4 33

Protein metabolism in critical illness Jackson NC et al Am J Physiol 1999

Protein metabolism in critical illness Jackson NC et al Am J Physiol 1999 Fig. 3. A: Glutamine appearance rate B: %glutamine flux arising from de novo synthesis C: %glutamine flux arising from proteolysis D: MCR ICU patients (solid bars) and matched controls(open bars).

Glutamine AA conditionnellement essentiel au cours des agressions Principal fuel des entérocytes et des lymphocytes Favorise le renouvellement des cellules intestinales Favorise l’intégrité de la barrière intestinale Précurseur du glutathion Peu synthétisé à partir du glutamate in vivo Peu soluble : administration IV sous forme de dipeptides

Glutamine AA conditionnellement essentiel au cours des agressions Principal fuel des entérocytes et des lymphocytes Favorise le renouvellement des cellules intestinales Favorise l’intégrité de la barrière intestinale Précurseur du glutathion Peu synthétisé à partir du glutamate in vivo Peu soluble : administration IV sous forme de dipeptides AMM : 0,2 - 0,4 g/kg/jour de Dipeptiven ® Apport protéique total : 1,2 + 0,3 à 1,6 + 0,4 g/kg/jour

Arginine: origine & principaux rôles Uréogenèse -> citrulline Secrétagogue : GH, IGF-I &Insulin Synthèse protéique ARG Polyamines -> division cellulaire Proline -> cicatrisation NO°, stimulation cell. imunitaires 36

Arginine 1 3 2 Nitrogen content: 32% Stechmiller JK et al. Am J Crit Care. 2004;13:17-23

Arginine pathways nNOS eNOS iNOS hydroxyproline Collagen Endotoxins Cytokines nNOS eNOS iNOS Adapted from Stechmiller JK et al. Am J Crit Care. 2004;13:17-23

Inflammatory effects of NO Stechmiller JK et al. Am J Crit Care. 2004;13:17-23

Immunonutrition Immuno-Nutrition Arginine Nucléotides : Stimulent les cellules natural killer et lymphocytes Substrat essentiel des cellules à renouvellement rapide Acides gras polyinsaturés n-3 - Propriétés immunomodulantes 37

Oleic Acid C 18 : 1 w9 b w a

Oleic acid C 18:1 w9 Linoleic acid C 18:2 w6 Linolenic acid C 18:3 w3

Pro-inflammatory mediators Anti-inflammatory Mediators DHA AA EPA Leucotrienes (LT) series 4 LTB4, LTC4, LTD4 Protanoids series 2 TXA2, PGE2, PGI2 Anti-inflammatory Mediators Leucotrienes (LT) series 5 LTB5, LTC5, LTD5 Prostanoids series 3 TXA3, PGE3, PGI3

Acides gras polyinsaturés de la série n-3

Immuno-nutriments en 2008 : quelle place en réanimation ? Objectifs de la nutrition en réanimation Rationnel pour l’utilisation des immuno-nutriments Données actuelles Recommandations

Nutrition Support : Evaluation Criteria DK Heyland - ESPEN 1998 Clinically Mortality important Morbidity LOS QOL Secondary Body weight Nitrogen Balance Biology Physiology Animal experiment Patient Hypotheses & research

Six-months outcome of critically ill patients given Glutamine-supplemented parenteral nutrition Griffiths et al. Nutrition 1997;13:295-302 84 ICU patients sous NP, Apache score ≥ 11

Glutamine en chirurgie et réanimation

Glutamine en chirurgie et réanimation

P. Déchelotte et al. Crit Care Med 2006 Polytraumatismes Chirurgie compliquée Pancréatites aiguës

P. Déchelotte et al. CCM 06

P. Déchelotte et al. CCM 06

Produits de pharmaco-immunonutrition entérale

complication infectieuse Immunonutrition pré vs. péri-opératoire au cours des cancers digestifs chez des malades non dénutris 5 10 15 20 25 30 35 Pré-op Peri-op Controle Nombre de malades Malades avec une complication infectieuse P<0,05 Etude CR, 305 patients Chirurgie carcinologique Digestive Gr 1: Supplémentation orale Impact® 1L/j 5 jours pré-op) Gr 2: Suppl orale pré-op+ NE post op (1500 kcal/j) Gr 3: témoins Gianotti et al. Gastroenterology 2002

Heyland Meta-analysis JAMA 2001 22 RCTs 2419 pts Effect on infections

Heyland Meta-analysis JAMA 2001 22 RCTs 2419 pts Effect on LOS

Heyland Meta-analysis JAMA 2001 22 RCTs 2419 pts Effect on survival

(597 patients)

L-arginine-nucleotide-3 EN in sepsis: RCTs Effects on sepsis, LOS, mortality Author Study design Results Galban 2000 176 pts, severe sepsis bacteriemia & mortality Atkinson 1998 92 pts, ICU &sepsis No benefit Bower 1995 326 pts , ICU &sepsis mortality 3 times higher Caparros 2001 220 pts , ICU &sepsis No effect on LOS & mortality,  catheter infection Dent 2003 171 pts, ICU &sepsis pneumoniae & mortality Bertolini 2003 237 pts, ICU &sepsis mortality in severe sepsis Kieft 2005 597 pts, ICU &sepsis

Safety of L-arginine-nucleotide-3 EN : ICU Stechmiller JK et al. Am J Crit Care 2004, Review: « the benefits of immune nutrition with arginine in critically ill patients are unproven and warrant further study.» Wilmore, Curr Op Crit Care 2004: « Until more carefully executed studies are published, a strong clinical recommendation cannot be made at this time for delivering arginine-supplemented diets to seriously ill patients» Kalil, Curr Op Crit Care 2005 « To date, published evidence has not established the safety and efficacy of L-arginine at doses above standard dietary practices in severe sepsis or septic shock » 37

Effect of enteral feeding with eicosapentaenoic acid, gamma-linolenic acid, and antioxidants in patients with acute respiratory distress syndrome. Enteral Nutrition in ARDS Study Group. Gadek et al Crit Care Med 1999 146 patients SDRA randomisés: EPA+GLA régime standard isocalorique et isoazoté >4 jours 75% BEE x 1.3

Effect of enteral feeding with eicosapentaenoic acid, gamma-linolenic acid, and antioxidants in patients with acute respiratory distress syndrome. Enteral Nutrition in ARDS Study Group. Gadek et al Crit Care Med 1999 Cellularité PNN

Chirurgie digestive lourde Groupe I (n = 110): NP post-op. standard Clin Nutr 2003 - Etude rétrospective Chirurgie digestive lourde Groupe I (n = 110): NP post-op. standard Groupe II (n = 86): fish oil post-opératoire Group III (n = 53): fish oil pré et post-opératoire Durée de ventilation artificielle, durée de séjour et réadmission en soins intensifs

P Singer et al. Crit Care Med 2006 Benefit of an enteral diet enriched with eicosapentaenoic acid and gamma-linolenic acid in ventilated patients with acute lung injury. P Singer et al. Crit Care Med 2006 Etude contrôlée, randomisée 100 patients SDRA EPA-GLA vs. NE standard isocalorique et iso-azotée pendant 14 jours Résultats: EPA-GLA -> PaO2/FiO2, compliance, DER, IMC EPA-GLA -> Durée de la ventilation Pas d’effet sur la survie

Pontes-Arruda et al. Crit Care Med 2006 Effects of enteral feeding with eicosapentaenoic acid, gamma-linolenic acid, and antioxidants in mechanically ventilated patients with severe sepsis and septic shock Pontes-Arruda et al. Crit Care Med 2006 Etude contrôlée, randomisée 165 patients EPA-GLA-antioxydants vs. NE standard isocalorique et iso-azotée > 4 jours Suivi 28 jours Résultats: EPA-GLA -> survie, PaO2/FiO2 EPA-GLA -> Durée de la ventilation, séjour en ICU Survenue de nouvelles dysfonctions d’organe

Immuno-nutriments en 2008 : quelle place en réanimation ? Objectifs de la nutrition en réanimation Rationnel pour l’utilisation des immuno-nutriments Données actuelles Recommandations, Conclusions, Perspectives

Conférence de consensus: Nutrition de l'agressé 23 octobre 1997 1 - Couvrir les besoins énergétiques et les pertes pour limiter le catabolisme protéique et les carences en micronutriments 2 - tenter d'interférer avec la réponse métabolique à l'agression pour en diminuer la gravité ou la durée 3 - L'assistance nutritionnelle doit être débutée précocement, dès lors que les circonstances de l'agression risquent d'induire une jeûne de plus d'une semaine. 4 - Utiliser la voie entérale de préférence à la NP

Stratégie de prise en charge de la dénutrition en réanimation (DHOS)

La NE doit être utilisée de préférence à la NP Une NE standard, polymérique doit être instituée dans les 24 à 48 h après l’admission Les diètes enrichies en arginine ne doivent pas être utilisées La NE doit être optimisée pour en limiter les risques SDRA : les produits enrichis en omega-3 doivent être utilisés Brûlure ou de trauma sévère: formules enrichies en GLN Lors de l’initiation de la NE, la NP doit être associée Si la NP est utilisée, l’usage de la GLN est recommandée La NP doit être optimisée pour en limiter les risques (apport hypocalorique, contrôle de l’apport des lipides et de la glycémie) JPEN 2003

Conclusions, perspectives GLUTAMINE: L’importance de la glutamine, par voie parentérale dans les états postagressifs est incontestable. Des études effets-doses sont nécessaires IMMUNO-NUTRITION : Nécessités déterminer lequel (ou lesquels) des pharmaconutriments est responsable des effets bénéfiques observés déterminer les doses optimales de chaque nutriment CONCEPT DE NUTRITION SPECIFIQUE CONTRAINTES ECONOMIQUES : définir pour chaque immuno-nutriment les populations les plus susceptibles d’en bénéficier, avant de les proposer comme standards de soins

Merci !!

Apports énergétiques Ne pas dépasser 5 mg/j de glucides Apport énergétique total 21-26 kcal/kg/j Glucides 70% 15 -18 kcal/kg/j soit 3,8 - 4,5 g/kg/ Lipides 30% 6-8 kcal/kg/j soit 0,7 - 0,9 k/kg/j Ne pas dépasser 5 mg/j de glucides Débit à régler en fonction des TG 4h après perfusion Lipides C.I. si TG > 6,5 mM Conférence de consensus sur la nutrition de l’agressé. Nutr Clin Métabol 1997

Besoins protéiques & agression Situation Clinique Pas de dénutrition préalable (1) Dénutrition préalable ou catabolisme très élevé (1) Insuffisance rénale aiguë (2) - Traitement conservateur - Epuration EC - Epuration continue g azote/kg/jour 0,20 à 0,25 0,25 à 0,35 0,10 à 0,16 -> 0,30-0,35 Apports > 0,35g/kg/jour : pas d'intérêt démontré 1- Conférence de consensus sur la nutrition de l’agressé. Nutr Clin Métabol 1997 2- Cano N et al. ESPEN guidelines on enteral nutrition in renal failure. Clin Nutr 2006

C. Galbán et al., Crit Care Med, 2000 Etude multicentrique, prospective, randomisée, en ITT 166 patients septiques APACHE II score > 10 Impact® vs nutrition hyperprotéinée Diminution de la mortalité, des bactériémies des infections nosocomiales Pas de différence de la durée de séjour impact standard mor ta l i t é

C. Galbán et al., Crit Care Med, 2000 Etude multicentrique, prospective, randomisée, en ITT 166 patients septiques APACHE II score > 10 Impact® vs nutrition hyperprotéinée Diminution de la mortalité, des bactériémies des infections nosocomiales Pas de différence de la durée de séjour impact standard mor ta l i t é

pas d’effet sur le risque infectieux en réanimation Heyland Meta-analysis JAMA 2001 22 RCTs 2419 pts Effect on infections pas d’effet sur le risque infectieux en réanimation RR=1,1

pas d’effet sur la mortalité RR=1,18 Heyland Meta-analysis JAMA 2001 22 RCTs 2419 pts Effect on survival pas d’effet sur la mortalité RR=1,18

pas d’effet sur la durée de séjour en réanimation Heyland Meta-analysis JAMA 2001 22 RCTs 2419 pts Effect on LOS pas d’effet sur la durée de séjour en réanimation