Epargne d’INTI  SPARTAN  PROGRESS  NEAT 001 / ANRS 143

NEAT 001 / ANRS 143  Schéma  Objectif –Non infériorité de RAL comparé à TDF/FTC : pourcentage de participants avec survenue du critère principal de jugement à S96, estimée par la méthode de Kaplan-Meier en intention de traiter (limite supérieure de l’intervalle de confiance 95 % bilatéral de la différence = 9 %, puissance de 85 % ) DRV/r 800/100 mg QD + RAL BID DRV/r QD + TDF/FTC QD Randomisation* 1 : 1 en ouvert > 18 ans Naïfs d’ARV ARN VIH > 1000 c/ml CD4 < 500/mm 3 Ag HBs négatif Clairance créatinine > 60 ml/min Pas de mutation de résistance * Randomisation stratifiée par pays et sur la participation dans la sous-étude dynamique virale et immunologique et inflammation n = 404 n = 401 S96 Etude NEAT 001/ANRS 143 : DRV/r + RAL vs DRV/r + TDF/FTC Raffi F. Lancet 2014;384:

 Principal : délai survenue échec, défini par le 1 er évènement survenant parmi les 6 suivants Virologique –Modification du traitement avant S32 en raison d’une réponse virologique insuffisante Baisse ARN VIH-1 < 1 log 10 c/ml à S18* ou ARN VIH-1 ≥ 400 c/ml à S24* –ARN VIH-1 ≥ 50 c/ml à S32* –ARN VIH-1 ≥ 50 c/ml après S32* Clinique –Décès, quelle qu’en soit la cause –Evénement sida (nouveau ou récidive)** –Nouvel événement sévère non sida**  Suivi de tous les patients jusqu’à la visite S96 du dernier patient inclus  Critères secondaires principaux : tolérance, CD4, ARN VIH-1, résistance génotypique * Confirmé sur un second prélèvement ; ** Confirmé par le Comité de Validation des Evénements NEAT 001 / ANRS 143 Critères de jugement Raffi F. Lancet 2014;384: Etude NEAT 001/ANRS 143 : DRV/r + RAL vs DRV/r + TDF/FTC

DRV/r + RAL n = 401 DRV/r + TDF/FTC n = 404 Age médian, ans3739 Femmes12 %11 % ARN VIH (log 10 c/ml), médiane4,784,75 ARN VIH > c/ml36 %32 % CD4 /mm 3, médiane CD4 < 200/mm 3 15 %16 % Co-infection VHC4 % Arrêt à S96n = 38n = 22 Arrêt avant la fin du suivin = 53n = 38  Les données étaient censurées à la 1 ère date de survenue du critère principal de jugement, à la visite S96, à la date de dernière nouvelle concernant les éléments définissant le critère principal, ou à la date de retrait du consentement Caractéristiques à l’inclusion et devenir des patients NEAT 001 / ANRS 143 Raffi F. Lancet 2014;384: Etude NEAT 001/ANRS 143 : DRV/r + RAL vs DRV/r + TDF/FTC

NEAT 001 / ANRS 143  Si un patient a présenté plusieurs composantes du critère principal, seul le 1 er événement a été pris en compte DRV/r + RAL n = 401 DRV/r + TDF/FTC n = 404 N total de patients avec survenue du critère principal de jugement au cours du suivi 77 (19,2 %)61 (15,3 %) Modification du traitement pour réponse virologique insuffisante baisse ARN VIH < 1 log 10 c/ml à S1810 ARN VIH ≥ 400 c/ml à S2400 ARN VIH ≥ 50 c/ml à S ARN VIH ≥ 50 c/ml après S Décès31 Evénement sida53 Evénement sévère non sida87 Patients ayant présenté le critère principal de jugement Raffi F. Lancet 2014;384: Etude NEAT 001/ANRS 143 : DRV/r + RAL vs DRV/r + TDF/FTC

NEAT 001 / ANRS 143 Proportion estimée atteignant le critère principal de jugement à S96 RAL : 17,8 % vs TDF/FTC: 13, 8 % Différence ajustée : 4 % (IC 95 % : -0,8 ; 8,8) Probabilité de survenue du critère principal de jugement log rank p = 0,12 0 0,25 0,50 0,75 1, Semaines Nombre de patients DRV/r + RAL DRV/r + TDF/FTC Raffi F. Lancet 2014;384: Etude NEAT 001/ANRS 143 : DRV/r + RAL vs DRV/r + TDF/FTC

NEAT 001 / ANRS 143 Estimations Kaplan-Meier de la proportion de patients dans chaque groupe atteignant le critère principal de jugement à S96 Analyses primaires et secondaires autour du critère principal Différence ajustée des proportions d’échec à S96 (%, IC 95 %) DRV/r + RAL (%) DRV/r + TDF/FTC (%) Différence ajustée des proportions d’échec à S96 (%, IC 95 %) Critère principal 4,0 (-0,8 ; 8,8) 13,817,8 Sans les événements non sida 3,9 (-0,7 ; 8,6)12,116,0 Sans les modifications de traitement3,7 (-1,0 ; 8,5)14,017,7 Echec virologique, avec ARN > 200 c/ml au lieu de > 50 c/ml 5,5 (2,0 ; 9,0)5,010,5 Composants virologiques seulement3,6 (-0,9 ; 8,2)11,815,5 Composants cliniques seulement 1,5 (-0,6 ; 3,7) 2,43,9 En incluant les modifications de traitement pour raison virologique 4,0 (-0,8 ; 8,9)13,617,7 Analyse per-protocole3,2 (-1,3 ; 7,7)12,615,8 En incluant les modifications de traitement, quelle qu’en soit la raison 3,3 (-1,9 ; 8,5)19,723,0 Raffi F. Lancet 2014;384: Etude NEAT 001/ANRS 143 : DRV/r + RAL vs DRV/r + TDF/FTC

Estimations Kaplan-Meier de la proportion de patients dans chaque groupe atteignant le critère principal de jugement à S96 Analyses selon le niveau à l’inclusion d’ARN VIH et de CD4 NEAT 001 / ANRS 143 DRV/r + RAL (%) DRV/r + TDF/FTC (%) Différence ajustée des proportions d’échec à S96 (%, IC 95 %) ARN VIH < c/ml0,1 (-3,8 ; 4,0)7,37,4 ARN VIH > c/ml9,6 (-0,1 ; 20,1)27,336,8 CD4 < 200/mm 3 22,3 (7,4 ; 37,1)20,943,2 CD4 > 200/mm 3 1,4 (-3,5 ; 6,3)12,313,7 5 Différence ajustée des proportions d’échec à S96 (%, IC 95 %) Raffi F. Lancet 2014;384: Etude NEAT 001/ANRS 143 : DRV/r + RAL vs DRV/r + TDF/FTC

Survenue critère principal n%≠ (IC 95 %) CD4 < 200/mm 3 et ARN VIH < c/ml (n = 46) DRV/r + RAL3/239,4 % 0,4 % (-13,7 ; 14,6) DRV/r + TDF/FTC3/239,0 % CD4 ≥ 200/mm 3 et ARN VIH < c/ml (n = 484) DRV/r + RAL19/2327,1 % 0 % (-3,9 ; 3,9) DRV/r + TDF/FTC21/2527,1 % CD4 < 200/mm 3 et ARN VIH ≥ c/ml (n = 77) DRV/r + RAL23/3760,1 % 30,3 % (13,8 ; 46,8) DRV/r + TDF/FTC12/4029,9 % CD4 ≥ 200/mm 3 et ARN VIH ≥ c/ml (n = 198) DRV/r + RAL32/10926,5 % -1,9 % (-13,9 ; 10,0) DRV/r + TDF/FTC25/8928,4 % Estimations par Kaplan-Meier de la proportion de patients ayant atteint le critère principal de jugement à S96, selon le niveau combiné de CD4 et d’ARN VIH à l’inclusion NEAT 001 / ANRS 143 Raffi F. Lancet 2014;384: Etude NEAT 001/ANRS 143 : DRV/r + RAL vs DRV/r + TDF/FTC

ARN VIH < 50 c/ml  Les valeurs sont les proportions (IC 95 %) à partir des données d’ARN VIH disponibles à chaque visite NEAT 001 / ANRS 143 Raffi F. Lancet 2014;384: Etude NEAT 001/ANRS 143 : DRV/r + RAL vs DRV/r + TDF/FTC % DRV/r + RAL : 89,4 % (IC 95 % : 85,7-92,4) DRV/r + TDF/FTC :93,3 % (IC 95 % : 90,3-95,6) Semaines

NEAT 001 / ANRS 143 DRV/r + RAL n = 401 DRV/r + TDF/FTC n = 404 Echecs virologiques définis au protocole (EVDP)6652 Nombre total de patients avec critères pour test génotypique*3615 Patients avec EVDP ayant les critères pour test génotypique339 Patients sans EVDP ayant les critères pour test génotypique36 Tests génotypiques disponibles2913 Mutations majeures de résistance Transcriptase inverse Protéase Intégrase 61†05‡61†05‡ Echecs virologiques et émergence de mutations de résistance RAL = raltégravir. DRV/r = darunavir/ritonavir. TDF-FTC = tenofovir-emtricitabine EVDP = échec virologique défini au protocole * Test génotypique réalisé par laboratoire local chez les patients avec une valeur d’ARN VIH > 500 c/ml à partir de S32 † K65R ; ‡ N155H Raffi F. Lancet 2014;384: Etude NEAT 001/ANRS 143 : DRV/r + RAL vs DRV/r + TDF/FTC

Tolérance NEAT 001 / ANRS 143 DRV/r + RAL n = 401 DRV/r + TDF/FTC n = 404 Différence ajustée (IC 95 %) Arrêt, quelle qu’en soit la raison14,8 % (S96)9,1 % (S96) 5,8 % (2,0-10,0) Arrêt après survenue du critère principal de jugement 36/80 (44 %)8/51 (16 %) Arrêt pour événement indésirable lié au traitement 1,5 %2,6 % EI conduisant à une modification de traitement, tous grades 3,9 /100 p-a4,2/100 p-a EI conduisant à une modification de traitement, grades 3-4 n = 7n = 6 Evénements indésirables graves10,2/100 p-a8,3/100 p-a Décès4*1** Rash, grade 2-41,3/100 p-a1,6/100 p-a * Mélanome, lymphome de Burkitt, sepsis sévère avec défaillance organes et DRESS, suicide ** Overdose morphine p-a : patient-années Raffi F. Lancet 2014;384: Etude NEAT 001/ANRS 143 : DRV/r + RAL vs DRV/r + TDF/FTC

NEAT 001 / ANRS 143 Paramètres biologiques DRV/r + RAL n = 401 DRV/r + TDF/FTC n = 404 p Augmentation moyenne entre l’inclusion et S96 Cholestérol total (mmol/l)+ 0,9+0,5< 0,001 HDL-cholestérol (mmol/l)+0,2+0,1< 0,001 LDL-cholestérol (mmol/l)+0,5+0,40,021 Clairance créatinine estimée (ml/min)+ 0,8- 4,6< 0,001 Anomalie biologique au cours des 96 semaines Créatinine ≥ grade 200 Augmentation CK ≥ grade 3-46 %5 %- Augmentation ALAT grade 3-45 %3 %0,036 Conversion mmol/l en g/l : x 0,387 Raffi F. Lancet 2014;384: Etude NEAT 001/ANRS 143 : DRV/r + RAL vs DRV/r + TDF/FTC

 Conclusion –Globalement, le schéma d’épargne d’IN(s)TI associant DRV/r et RAL, nécessitant une prise de médicaments 2 fois/jour, était bien toléré et avait une efficacité comparable au schéma standard en 1 prise/jour avec DRV/r + TDF/FTC, après un suivi de 96 semaines DRV/r + RAL était non inférieur à DRV/r + TDF/FTC concernant le critère principal de jugement composite, basé sur l’échec clinique et virologique Les analyses de sensibilité autour du critère principal, et les analyses secondaires, dont l’analyse per-protocole, confirmaient la non infériorité –Toutefois, les analyses pré-spécifiées montraient que DRV/r + RAL était moins efficace que la trithérapie standard chez les patients avec CD4 < 200/mm 3 à l’inclusion –Malgré un faible taux d’échec virologique dans les 2groupes, l’émergence de mutations de résistance était observée uniquement dans le groupe raltégravir –Les résultats finaux de cet essai randomisé évaluant 2 stratégies en 1 ère ligne suggèrent que la bithérapie DRV/r + RAL représente une alternative à la trithérapie standard DRV/r + TDF/FTC chez les patients avec CD4 > 200/mm 3 NEAT 001 / ANRS 143 Raffi F. Lancet 2014;384: Etude NEAT 001/ANRS 143 : DRV/r + RAL vs DRV/r + TDF/FTC